Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày tỏ
lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, là người đã luôn hết lòng dạy bảo và tạo điều
kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi rất nhiều trong
quá trình thực hiện khóa luận này.
Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học hạt
nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai,
phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn Ung
thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội
được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn.

Sinh viên

Lê Thu Phương


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu

Diễn giải
American Association for the Study of Liver Diseases
AASLD

- Hiệp hội nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ
AFP
Alpha Fetoprotein
ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa
BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
CHT
Cộng hưởng từ
CLVT
Cắt lớp vi tính
Common Terminology Criteria for Adverse Events
CT CAE
– Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá các yếu tố bất lợi
ECOG
Thang điểm đánh giá thể trạng
HBV
Hepatitis B virus – Virus viêm gan B
HCV
Hepatitis C virus – Virus viêm gan C
HFRS
Hand foot reaction syndrome – Phản ứng da bàn tay chân
Positron Emission Tomography/Computed Tomography
PET/CT
- Chụp xạ hình cắt lớp positron/cắt lớp vi tính
PIVKA-II Prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonistII
RFA
Radio-frequency ablation – Đốt sóng cao tần
SIRT
Selected internal radiation therapy – Xạ trị trong chọn lọc
TACE

Transarteral Arterial Chemo Embolization – Nút mạch hóa chất
UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan
WHO
Word Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi ....................................................................... 21
Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo ................................................................................. 22
Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib ......................................................................... 24
Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 26
Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng .......................... 26
Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị ............ 27


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan ................................................................... 2
Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT ................................. 6
Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT ................................. 7
Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018
.............................................................................................................................. 14
Hình 4.1. Phân bố giới tính .................................................................................. 21
Hình 4.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC ..................................................... 23
Hình 4.3. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 24
Hình 4.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn ............................... 25

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
Chương 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan .......................................... 2
1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan .......................................................... 2
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng ............................................................................ 4
1.1.3. Cận lâm sàng .......................................................................................... 4
1.1.4. Chẩn đoán xác định................................................................................ 8
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn .............................................................................. 9
1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan .......................... 9
1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib ........... 11
1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích .......................................................... 11
1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ........................... 13
Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....................... 17
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 17
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa ............................................................................. 17
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................... 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................. 18
2.2.2. Cỡ mẫu ................................................................................................. 18
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu ......................... 18
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu.............................................................................. 18


2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân ...................................................................... 18
2.3.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib ..... 19
2.4. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................... 19
2.5. Sơ đồ nghiên cứu ....................................................................................... 20
Chương 3: KẾT QUẢ .......................................................................................... 21

3.1. Đặc điểm bệnh nhân................................................................................... 21
3.1.1. Phân bố tuổi, giới ................................................................................. 21
3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 22
3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị ............................ 23
3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib................ 24
3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân ................................................ 24
3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib ................ 25
3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 25
3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng ........................... 26
3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27
3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib ... 27
Chương 4: BÀN LUẬN ....................................................................................... 29
4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 29
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới .......................................................................... 29
4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 30
4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị ................................................ 30
4.1.4. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 31
4.1.5. Liều điều trị .......................................................................................... 31
4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib ................................ 31


4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 31
4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 32
4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị ................... 32
Chương 5: KẾT LUẬN ........................................................................................ 34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến
nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân

ung thư trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng. Tại Việt Nam, năm
2018, UTBMTBG đứng đầu về cả tỷ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong.
Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng và
cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là bằng chứng mô bệnh học. Có nhiều phương
pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng của từng bệnh nhân. Các
phương pháp điều trị vẫn đang ngày càng được phát triển và cải thiện. Trong đó
điều trị trúng đích là phương pháp được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai
đoạn muộn và thuốc đầu tay được lựa chọn là sorafenib(Nexavar).
Như chúng ta đã biết, bất kỳ phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội
khoa nào cũng có những ưu điểm và nhược điểm nhất định. Bên cạnh việc đem
lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp
điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra các tác dụng không
mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng ít hay nhiều đến chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù là phương pháp đã được
áp dụng nhiều năm ở Việt Nam nhưng đến nay, mới có rất ít nghiên cứu đi sâu
về tác dụng không mong muốn của sorafenib. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài
nghiên cứu “Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị
ung thư biểu mô tế bào gan” tại Trung tâm YHHN và Ung bướu Bệnh viện Bạch
Mai với các mục tiêu sau:
- Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng
sorafenib.
- Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân UTBMTBG điều
trị bằng sorafenib.

1


Chương 1: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
a. Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư xuất phát từ tế bào
gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ
các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải UTBMTBG [19].

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên
thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở những bệnh nhân ung
thư. Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ 6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp
thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2].

2


Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam giới và
đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở
cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan
mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21].
b. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ
chính là:
- Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính
gây UTBMTBG. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV
mạn tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao
hơn người bình thường tới hàng trăm lần [21]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã
ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6].
- Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người
mang HCV mạn tính. Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30%

[21].
- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung
thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[3]. Tiến triển tự
nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái
hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương gan
thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [23].
- Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng
thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21].
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân
UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8].
- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm
này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn,
đậu,…khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung
thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[21].
3


- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan
nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen,… cũng là các yếu tố nguy
cơ gây UTBMTBG [23].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng
a. Triệu chứng cơ năng:
Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung thư
gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối u gan. Giai
đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặc hiệu như mệt
mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ…
Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệu
giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém,
chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây
khó thở.

b. Triệu chứng thực thể:
Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh
nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật độ
chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch. Triệu chứng
khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch máu, có thể
tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng. Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết
tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa. Vàng da khi suy gan hay
u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở
giai đoạn muộn, di căn [8].
1.1.3. Cận lâm sàng
1.1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu
a. Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một protein bào thai. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và
suy gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán

4


UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán
hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng thường được sử
dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc
theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27]. AFP có thể được
chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự khác nhau
về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán
ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải.
b. PIVKA-II
PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin bất
thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid
nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm khả năng gắn
kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông máu bình thường.

PIVKA-II hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG. Chỉ số bình thường từ
0-7,5ng/ml. Sự tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy cơ ở bệnh nhân bị viêm
gan mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG. [10, 22]
1.1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
a. Siêu âm
Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm,
phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương có
kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm. Bên cạnh đó siêu
âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa như:
lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng
hệ, cổ chướng. Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler
cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính [1].
b. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán
UTBMTBG. Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn
ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy giảm dần
5


khi kích thước khối u giảm dần. Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6].
Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u
và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không
đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản quang khối
UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm)
và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm).

Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT
Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các
biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn,
các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các

tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…
c. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độ
nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6].
* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT
- Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không
đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.
6


- Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng tín
hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.
- Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm
hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín
hiệu không đồng nhất trên T1W.
- Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.
d. Chụp PET/CT
PET (Positron Emission Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp phóng
xạ dựa vào quá trình chuyển hóa của tế bào để tập trung chất phóng xạ từ đó thu
được hình ảnh cắt lớp mô tả mức độ chuyển hóa của các cơ quan. CT (Computed
Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp vi tính sử dụng tia X cho phép thu
được hình ảnh về cấu trúc, giải phẫu. Từ đó, PET/CT là sự kết hợp giữa PET và
CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển
hóa của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của
tổn thương trên hình ảnh CT. Phương pháp này đặc biệt có ý nghĩa trong phát
hiện sớm khối u chưa nhìn thấy được trên CLVT, hiện nay đang được sử dụng
ngày càng phổ biến và có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư
gan nói riêng.

Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT

7


1.1.3.3. Tế bào học và mô bệnh học
a. Tế bào học:
Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào
kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào
gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có
thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện
các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.
b. Mô bệnh học:
Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ
thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải
phẫu bệnh. Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [9].
Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào
học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống
tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình.
1.1.4. Chẩn đoán xác định
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định
UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [8]:
- Có bằng chứng mô bệnh học là UTBMTBG.
- Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản
quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml.
- Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản
quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng < 400 ng/ml) + có
nhiễm virus viêm gan B hoặc C.
*Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT ổ bụng có
cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ: khối u ngấm thuốc tăng quang
mạnh trên thì động mạch gan và thoát thuốc nhanh trên thì tĩnh mạch cửa hoặc

8


khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản quang sau
khi tiêm thuốc.
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại
theo Okuda, phân loại theo Barcelona … trong đó phân loại giai đoạn theo
Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất. [8]
1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo
giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành
cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm. Điều trị giảm nhẹ đoạn trung
gian và tiến triển. Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối.
1.1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn
a. Phẫu thuật cắt gan
Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang
lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4]. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20%
bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài gan
hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử
vong, nhiễm trùng, …
b. Phẫu thuật ghép gan
Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh
lí nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai
đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép
gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18].
Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn
Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân
UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị

loại khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn

9


[15]. Vì vậy số lượng bệnh nhân được ghép gan rất ít. Tai biến do phẫu thuật
ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép, …
c. Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA)
Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay chiều
có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng nhiệt
độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục. Đốt
sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kích thước nhỏ trên nền gan
xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số các trường hợp u gan giai đoạn
sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong nhiều
nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân tương đương với phẫu
thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ tai biến[7].
Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ dành cho BN
ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích thước to hoặc có xâm lấn
mạch máu thì không còn hiệu quả.
1.1.6.2. Điều trị giảm nhẹ
a. Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE)
Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào khối u, và
bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc nhánh động mạch này.
Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn trung gian BCLC B chưa có
huyết khối tĩnh mạch cửa.
b. Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi
cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy-SIRT)
Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y trong điều
trị UTBMTBG là phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa
các hạt vi cầu phóng xạ 90Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi

khối u. Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90Y được gắn vào một hạt
vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng
30mm. Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u
10


gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức xạ β
năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi
cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối
u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh.
Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y được chỉ
định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến trung gian tùy tình trạng
khối u và thể trạng của bệnh nhân. [26]
c. Liệu pháp miễn dịch
Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư nói
chung. Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ thể để
chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem như một “bước
đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư. Phương pháp này gồm nhiều khía
cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và kháng thể đặc hiệu, với
hiệu quả điều trị được công nhận bằng những nghiên cứu từ các trung tâm y tế
uy tín trên thế giới. Mặc dù có ưu điểm vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào
ung thư, ít gây tổn thương các mô bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn
nhiều hạn chế và nhiều thử thách trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu
hoá và an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư.
[25]
Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế
bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab.
1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib
1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích
a. Định nghĩa

Liệu pháp điều trị trúng đích (còn gọi là điều trị đích) trong ung thư là nền
tảng mở đầu của nền Y học chính xác, là một trong những phương pháp điều trị
đa mô thức ung thư bằng cách nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của
các tế bào ung thư.
11


Bản chất của liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư là tấn công và
ngăn chặn các gen hay protein chuyên biệt – những phân tử đặc hiệu (hay còn
gọi là các phân tử đích) được tìm thấy ở tế bào ung thư hoặc có liên quan đến sự
phát triển của khối ung thư.
b. Một số cơ chế tác động của liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị
ung thư
- Ngăn chặn, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư: Thông thường các
tế bào khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta chỉ phân chia thành các tế bào mới khi
nhận được tín hiệu mạnh của cơ thể cần. Nhưng có một số gen và protein trên bề
mặt tế bào bị thay đổi (đột biến) khiến tế bào phân chia ngay cả khi không nhận
tín hiệu từ cơ thể tạo thành các tế bào ung thư. Liệu pháp điều trị trúng đích tác
động can thiệp và ngăn chặn những gen và protein đột biến này, làm giảm sự
tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư.
- Tiêu diệt tế bào ung thư: Theo quy luật tự nhiên các tế bào khỏe mạnh sẽ
yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc khi cơ thể không còn cần đến chúng (hay
còn gọi là chết theo chương trình). Nhưng các tế bào ung thư lại “nằm ngoài”
quy luật này. Do vậy liệu pháp điều trị trúng đích được sử dụng để đưa các tế
bào ung thư chết theo chương trình cùng với quy luật tự nhiên.
- Giúp hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư: Khác với các loại vi khuẩn
gây bệnh bình thường, các tế bào ung có khả năng ẩn nấp và tránh né trước hệ
miễn dịch cơ thể. Do đó một số liệu pháp điều trị trúng đích được tạo ra nhằm
nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch tìm ra và tiêu diệt các tế
bào này. Số khác tăng cường hỗ trợ thúc đẩy hệ miễn dịch giúp kìm hãm ung thư

hiệu quả hơn.
- Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của
chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong
cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác
động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư

12


thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế
bào ung thư.
- Ức chế tăng sinh mạch khối u ác tính: các khối ung thư thường có rất
nhiều mạch máu nuôi. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức chế sự tăng sinh
mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng nuôi các khối u đồng
thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần.
- Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư: Một số
thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các chất gây độc tế
bào là thuốc hóa trị. Một khi kháng thể đơn dòng bám được vào bề mặt tế bào
ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư. Các tế bào không phải
mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng.
- Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các tế
bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu
lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét nghiệm kiểm
tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp.
c. Phân loại thuốc điều trị đích
Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:
- Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những thuốc có kích
thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ dàng. Đa phần là thuốc sử
dụng đường uống.
- Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản

xuất trong phòng thí nghiệm, được cấu tạo có thể gắn vào một đích đặc hiệu
trong tế bào ung thư. Một số kháng thể đơn dòng có thể đánh dấu các tế bào ung
thư, giúp cho hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và phá hủy tế bào ung thư.
1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Sorafenib thuộc nhóm thuốc điều trị đích phân tử nhỏ. Đây là thuốc ức chế
tyrosin kinase với cơ chế hoạt động là ức chế sự tăng sinh mạch của khối u bằng
cách gắn vào các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (Vascular
13


endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu (platelet-derived growth
factor receptor - PDGFR)
a. Chỉ định
Sorafenib thường được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn
muộn, khi khối u đã có dấu hiệu di căn và không đáp ứng với các phương pháp
điều trị tại chỗ.

Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018
[11]
b. Liều dùng
Liều dùng sorafenib được khuyến cáo cho bệnh nhân UTMTBG là
800mg/ngày tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia 2 lần. Tuy nhiên ở Việt
Nam, để giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường
14


được chỉ định liều bắt đầu là 400mg/ngày (2 viên/ngày) sử dụng trong một tuần,
sau đó tăng liều lên 600mg/ngày trong tuần tiếp theo và sau đó mới dùng liều tối
đa là 800mg/ngày.
c. Các tác dụng không mong muốn thường gặp

Trong quá trình điều trị với sorafenib bệnh nhân có thể gặp phải một số tác
dụng không mong muốn như: Phản ứng da bàn tay chân, nổi ban và các phản
ứng da khác; mệt mỏi, chán ăn; tăng huyết áp; tiêu chảy; loét miệng; nôn, buồn
nôn; gầy sút cân, giảm tiểu cầu, sốt,… những tác dụng này thường xuất hiện vào
giai đoạn đầu khi điều trị với thuốc và giảm dần theo thời gian.
Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn được đánh giá theo Tiêu
chuẩn thông dụng đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) của Hoa Kỳ dựa vào
mức độ ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của người bệnh. (phụ lục 4).
d. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước
Nghiên cứu của Josep M. Llovet trên 602 bệnh nhân ung thư biểu mô tế
bào gan ở giai đoạn tiến triển được điều trị bằng sorafenib và giả dược cho kết
quả thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Sorafenib là 10,7
tháng trong khi của nhóm bệnh nhân dùng giả dược là 7,9 tháng. Không có sự
khác biệt về thời gian tiến triển trên lâm sàng của 2 nhóm nhưng có sự chênh
lệch thời gian tiến triển về mặt hình ảnh khối u, với nhóm bệnh nhân sử dụng
Sorafenib là 5,5 tháng trong khi nhóm dùng giả dược là 2,8 tháng.[14]
Một nghiên cứu khác của Brunocilla, Paola Rita và cộng sự, nghiên cứu
tiến cứu trong 2 năm 2009-2011 nhằm đánh giá chất lượng cuộc sống và tác
dụng không mong muốn của 36 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị
bằng sorafenib cho kết quả 33% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ
của thuốc.[5]
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường trên bệnh nhân ung thư gan
nguyên phát cho kết quả 78,2% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn
khi sử dụng sorafenib, phần lớn các triệu chứng gặp phải ở mức độ 1 và độ 2,
15


trong đó tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân
chiếm tỉ lệ 36,4%. [20]
Nghiên cứu của Maria Reig và cộng sự đánh giá tác dụng không mong

muốn về da liễu của sorafenib trên 147 bệnh nhân UTBMTBG cho thấy rằng hầu
hết bệnh nhân đều gặp phải tác dụng không mong muốn với các mức độ từ nhẹ
đến nặng và các triệu chứng phần lớn xuất hiện trong 60 ngày đầu sử dụng thuốc
[24].
Nghiên cứu của Brose năm 2014 về các tác dụng phụ thường gặp trên
bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư thận điều trị bằng sorafenib
cho thấy các tác dụng phụ hay gặp nhất gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống
của bệnh nhân là HFRS và một số phản ứng trên da khác. [3]

16


Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương
pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt
nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019. Dữ
liệu bệnh nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa
- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn
của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012.
- Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib.
- Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ.
- Thời gian điều trị trên 6 tháng.
- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên
cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan nguyên phát
- Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng sorafenib
- Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám định kỳ
- Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng) không đủ thời
gian đánh giá.
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

17


2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu.
2.2.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn
trong thời gian tiến hành nghiên cứu.
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu
- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan
thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo
mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất.
- Dựa trên số liệu thu thập được nhằm đánh giá tác dụng không mong
muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.

2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân
- Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60
- Giới tính: Nam, nữ
- Các bệnh lý kèm theo: Viêm gan B, C; Xơ gan; Các bệnh khác.
- Thể trạng: Cân nặng, chiều cao
- Giai đoạn bênh theo BCLC
- Các phương pháp điều trị trước đó

- Liều điều trị Sorafenib

18