bước đầu xây dựng mô hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng và ứng dụng với dược chất verapamil và felodipin
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.03 MB, 61 trang )
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
CHU PHƢƠNG HỒNG
BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH BÀO
CHẾ MIẾNG DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG
VÀ ỨNG DỤNG VỚI DƢỢC CHẤT
VERAPAMIL VÀ FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI - 2019
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
CHU PHƢƠNG HỒNG
Mã sinh viên: 1401255
BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG MÔ HÌNH BÀO
CHẾ MIẾNG DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG
VÀ ỨNG DỤNG VỚI DƢỢC CHẤT
VERAPAMIL VÀ FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc
HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là người cô đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kĩ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược; các thầy cô giáo, các anh chị ở Viện Công nghệ Dược phẩm
Quốc gia đã quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm nghiên cứu tại bộ
môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, tối xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người
bạn, người anh, chị, em – những người đã luôn ở bên, quan tâm, động viên, giúp đỡ tôi
trong học tập, nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 10 tháng 6 năm 2019
Sinh viên
Chu Phương Hồng
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................1
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Sơ lược về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ..................................................2
1.1.1. Khái niệm và phân loại ...................................................................................2
1.1.2. Cấu tạo niêm mạc miệng, một số vị trí kết dính niêm mạc trong miệng và cơ
chế hấp thu ................................................................................................................2
1.1.3. Ưu điểm, nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng....................3
1.1.4. Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng .............................................4
1.2. Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng ................................................5
1.2.1. Khái niệm, đặc điểm .......................................................................................5
1.2.2. Cơ chế bám dính của màng mỏng lên niêm mạc miệng .................................6
1.2.3. Phương pháp bào chế ......................................................................................7
1.2.4. Một số nghiên cứu về màng kết dính niêm mạc miệng ..................................8
1.2.5. Một số chế phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị trường.....11
1.3. Tổng quan về felodipine .....................................................................................11
1.3.1. Công thức hóa học ........................................................................................11
1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định .....................................................................12
1.3.3. Dược động học ..............................................................................................12
1.3.4. Tác dụng dược lý ..........................................................................................12
1.3.5. Chỉ định và liều dùng ....................................................................................12
1.3.6. Liều lượng .....................................................................................................13
1.4. Tổng quan về verapamil hydroclorid ..................................................................13
1.4.1. Công thức hóa học ........................................................................................13
1.4.2. Tính chất hóa lý ............................................................................................13
1.4.3. Độ ổn định ....................................................................................................13
1.4.4. Tác dụng dược lý ..........................................................................................13
1.4.5. Đặc tính dược động học ................................................................................14
1.4.6. Chỉ định.........................................................................................................14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................15
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ............................................................................................15
2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................15
2.1.2. Thiết bị ..........................................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu ...........................................................................................16
2.3. Phương pháp thực nghiệm ..................................................................................16
2.3.1. Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn
của dung dịch dược chất .........................................................................................16
2.3.2. Phương pháp bào chế màng ..........................................................................17
2.3.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng màng .........................................18
2.3.4. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất qua màng ...............20
2.3.5. Đánh giá sự giải phóng ngược của dược chất qua màng nền EC .................21
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................22
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang với nồng độ
dung dịch dược chất ...................................................................................................22
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang với nồng
độ dung dịch felodipin ............................................................................................22
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang với nồng
độ dung dịch verapamil ..........................................................................................22
3.2. Đánh giá phương pháp xử lý niêm mạc má lợn ..................................................23
3.3. Khảo sát xây dựng mô hình miếng dán kết dính niêm mạc miệng .....................24
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố kỹ thuật đến khả năng tạo màng .....24
3.3.2. Bào chế màng nền .........................................................................................27
3.3.2. Bào chế màng giả dược (placebo) - HPMC ..................................................29
3.4. Bào chế miếng dính niêm mạc miệng verapamil ................................................33
3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và lượng polyme đến khả năng giải phóng
VRM qua màng sinh học ........................................................................................33
3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của PVP K30 đến khả năng giải phóng dược chất qua
màng niêm mạc .......................................................................................................36
3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo đến khả năng giải phóng dược chất
qua màng niêm mạc ................................................................................................38
3.5. Bào chế màng kết dính niêm mạc Felodipine .....................................................40
3.5.1. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E5 đến khả năng giải phóng FLD qua màng
................................................................................................................................40
3.5.2. Khảo sát ảnh hưởng Poloxamer 407 đến khả năng giải phóng FLD qua
màng........................................................................................................................41
3.6. Đánh giá một số chỉ tiêu màng dính niêm mạc miệng với công thức lựa chọn ..43
3.6.1. Đánh giá màng verapamil 40mg với công thức lựa chọn. ...........................43
3.6.2. Đánh giá màng felodipine 10mg với công thức lựa chọn............................44
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .........................................................................................46
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT
CA
Cellulose acetat
DC
Dược chất
DCTQ
Dược chất thấm qua
DĐVN
Dược điển Việt Nam
Đệm pH 6,5
Dung dịch đệm phosphate 6,5
Đệm pH 6,8
Dung dịch đệm phosphate 6,8
EtOH 96%
Ethanol 96%
FLD
Felodipine
NaLS
Natri lauryl sulfat
RSD
Độ lệch chuẩn tương đối
SD
Độ lệch chuẩn
TB
Trung bình
TGBD
Thời gian bám dính in-vitro
USP
Dược điển Mỹ
VRM
Verapamil hydroclorid
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Một số chế phẩm màng dính niêm mạc miệng trên thị trường ........................11
Bảng 2.1. Danh mục hóa chất và dung môi ...................................................................15
Bảng 3.1. Sự tương quan giữa nồng độ felodipine và độ hấp thụ quang ......................22
Bảng 3.2. Sự tương quan giữa nồng độ verapamil và độ hấp thụ quang ......................23
Bảng 3.3. Tỷ lệ DCTQ màng niêm mạc của 1ml dung dịch FLD (n=6).......................24
Bảng 3.4. Tỷ lệ DCTQ màng niêm mạc của 1ml dung dịch VRM (n=6) .....................24
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng áp suất sấy trên màng EC ................................25
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng áp suất sấy đến màng placebo .........................25
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ sấy đến màng .....................................26
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát loại EC đến đặc tính màng ................................................27
Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát màng EC (tương ứng với 100 cm2 màng) ..28
Bảng 3.10. Kết quả đánh giá hình thức các màng EC ...................................................28
Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát màng placebo với các loại HPMC (tương
ứng 100cm2 màng) .........................................................................................................29
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát khả năng tạo màng placebo của các loại HPMC .............29
Bảng 3.13. Thành phần các công thức màng mô hình khảo sát PVP K30 ....................31
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát ảnh hưởng PVP đến đặc tính và TGBD màng. ...............31
Bảng 3.15. Thành phần các công thức mô hình sử dụng Poloxamer. ...........................31
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng Poloxamer đến đặc tính và TGBD màng. .....32
Bảng 3.17. Thành phần các công thức màng mô hình khảo sát chất hóa dẻo. ..............32
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát ảnh hưởng PG đến đặc tính, TGBD màng. .....................32
Bảng 3.19. Các công thức khảo sát màng VRM với HPMC E5 (tương ứng 100cm2) ..33
Bảng 3.20. Kết quả khảo sát đặc tính màng verapamil khi sử dụng HPMC E5. ..........33
Bảng 3.21. Kết quả thử tính thấm của VRM qua màng niêm mạc với HPMC E5 .......34
Bảng 3.22. Các công thức khảo sát màng VRM với HPMC E15 (tương ứng 100cm2) 34
Bảng 3.23. Kết quả khảo sát đặc tính màng verapamil khi sử dụng HPMC E15 .........35
Bảng 3.24. Kết quả thử tính thấm của VRM qua màng niêm mạc với HPMC E15 .....35
Bảng 3.25. Các công thức khảo sát màng VRM với PVP K30 (tương ứng 100 cm2) ..36
Bảng 3.26. Kết quả khảo sát đặc tính màng verapamil với PVP...................................37
Bảng 3.27. Kết quả thử tính thấm của VRM qua màng niêm mạc với PVP .................37
Bảng 3.28. Các công thức khảo sát màng VRM với PG (tương ứng 100cm2màng).....38
Bảng 3.29. Kết quả thử tính thấm của VRM qua màng niêm mạc với PG ...................38
Bảng 3.30. Các công thức khảo sát màng VRM với PEG 400 (tương ứng 100cm2) ....38
Bảng 3.31. Kết quả thử tính thấm của VRM qua niêm mạc với PEG 400 ...................39
Bảng 3.32. Các công thức khảo sát màng FLD với HPMC E5 (tương ứng 100cm2) ...40
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát đặc tính màng FLD sử dụng HPMC E5 ..........................40
Bảng 3.34. Kết quả thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với HPMC E5 ...............41
Bảng 3.35. Các công thức khảo sát màng FLD với Poloxamer (tương ứng 100 cm2) ..41
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát đặc tính màng FLD với Poloxamer 407 ..........................42
Bảng 3.37. Kết quả thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với Poloxamer 407 ........42
Bảng 3.38. Thành phần công thức màng verapamil (tương ứng 100 màng 2x2 cm) ....43
Bảng 3.39. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu màng verapamil lựa chọn. ......................43
Bảng 3.40. Tỷ lệ DCTQ ngược qua màng EC của màng verapamil lựa chọn ..............44
Bảng 3.41. Thành phần công thức màng FLD (tương ứng 100 màng 2x2cm) .............44
Bảng 3.42. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu màng FLD lựa chọn ...............................44
Bảng 3.43. Tỷ lệ DCTQ thấm ngược qua màng EC của màng felodipin lựa chọn .......45
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ felodipin ....22
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ verapamil ..23
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCGP của các màng VRM với HPMC E5………….34
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ của các màng VRM với HPMC E15………..35
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ của các màng VRM với PVP K30………….37
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ của màng VRM với chất hóa dẻo PG. ...........38
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ của các màng VRM với PEG 400 ..................39
Hình 3.8. Đồ thị biết diễn tỷ lệ DCTQ của các màng FLD với HPMC E5. ..................41
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ của các màng FLD với Poloxamer 407. .........42
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong các đường dùng thuốc hiện nay, đường uống được sử dụng phổ biến nhất
do tính thuận tiện, dễ dàng. Tuy nhiên, đường uống có nhiều hạn chế về sinh khả dụng
do tác động của đường tiêu hóa trực tiếp lên thuốc, ảnh hưởng bởi thức ăn, chuyển hóa
bước đầu qua gan hay các vấn đề về độ hòa tan. Do vậy, hiện nay các dạng bào chế
mới ngày càng được đầu tư nghiên cứu hơn.
Khoang miệng là vị trí sử dụng thuốc có tiềm năng trong việc khắc phục các hạn
chế của các dạng thuốc dùng đường uống thông thường. Màng mỏng kết dính niêm
mạc miệng là dạng bào chế có nhiều ưu thế: so với đường uống, giúp tránh chuyển hóa
thuốc qua gan lần đầu, tránh được ảnh hưởng của dịch tiêu hóa, tránh ảnh hưởng của
thức ăn, nhanh chóng phát huy tác dụng có thể sử dụng cho bệnh nhân bất tỉnh; so với
các dạng bào chế khác dùng tại khoang miệng, miếng dán niêm mạc miệng có ưu điểm
về tính linh hoạt, thoải mái khi sử dụng, không bị rửa trôi.
Felodipin là thuốc chẹn kênh calci chậm có chọn lọc được sử dụng phổ biến
trong điều trị tăng huyết áp, chống đau thắt ngực. Felodipin có độ tan thấp, tính thấm
tốt, hấp thu 98% - 100% qua đường tiêu hóa sau khi uống tuy nhiên thuốc chuyển hóa
bước đầu ở gan nên sinh khả dụng thấp chỉ khoảng khoảng 10 - 25%.
Verapamil là thuốc chẹn kênh calci, sử dụng phổ biến trong điều trị cao huyết áp,
chống loạn nhịp nhanh. Verapamil có độ tan tốt, tính thấm tốt; hấp thu trên 90% khi
uống tuy nhiên sinh khả dụng thấp (20 - 35%) do chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh.
Trong những năm gần đây, trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu bào chế
miếng dán niêm mạc felodipin và verapamil đã được thực hiện. Thấy được sự phù hợp
của felodipin và verapamil với dạng bào chế màng mỏng kết dính niêm mạc, chúng tôi
tiến hành đề tài: “Bƣớc đầu xây dựng mô hình bào chế miếng dính niêm mạc
miệng và ứng dụng với dƣợc chất verapamil và felodipin”, với các mục tiêu sau:
1.
Xây dựng mô hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng
2.
Ứng dụng mô hình bào chế màng verapamil và màng felodipin dính niêm
mạc miệng giải phóng 6 giờ bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lƣợc về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng
1.1.1. Khái niệm và phân loại
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng là hệ điều trị có khả năng bám dính sinh học
vào niêm mạc miệng, có thể giải phóng thuốc vào khoang miệng hoặc đưa thuốc thấm
qua niêm mạc miệng vào hệ tuần hoàn. Những năm gần đây, các hệ kết dính đưa thuốc
thấm qua đường niêm mạc miệng ngày càng được áp dụng phổ biến với các thuốc
phân tử lượng nhỏ hay với cả thuốc sinh học, phân tử lượng lớn [11], [17].
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại theo các cách sau:
- Theo hướng tác dụng của thuốc có hai loại tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân.
- Theo dạng bào chế, hệ kết dính niêm mạc miệng có các loại viên nén, thuốc mỡ, gel,
màng mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, dạng phun mù [14].
- Dựa vào hướng giải phóng của thuốc, hệ kết dính niêm mạc miệng được chia thành 3
loại [27]:
+ Loại đơn lớp: thuốc được giải phóng mọi hướng trong khoang miệng, một lượng
thuốc đáng kể có thể bị nuốt.
+ Loại hai lớp: ngoài lớp chứa dược chất có thêm một lớp nền chồng lên, lớp này
không thấm nước, ngăn cản dược chất giải phóng theo chiều ngược lại vào khoang
miệng.
+ Loại thứ 3: tất cả các bề mặt và cạnh của dạng bào chế được phủ kín lớp nền
không thấm trừ bề mặt tiếp xúc với niêm mạc miệng, nhờ đó ngăn cản sự giải phóng
thuốc vào khoang miệng theo mọi hướng, dược chất chỉ giải phóng một chiều duy nhất
từ hệ kết dính tới niêm mạc miệng.
1.1.2. Cấu tạo niêm mạc miệng, một số vị trí kết dính niêm mạc trong miệng và cơ
chế hấp thu
1.1.2.1. Cấu tạo niêm mạc miệng
Niêm mạc miệng bao gồm niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, nướu, vòm miệng
và vùng niêm mạc giữa nướu với môi trên, môi dưới [29].
Về cấu trúc, niêm mạc miệng có cấu trúc đa lớp bao gồm lớp biểu mô bên ngoài,
lớp màng nền và lớp mô liên kết chứa các dây thần kinh và mạch máu (phụ lục PL1).
2
Lớp biểu mô bao gồm 40-50 lớp tế bào, có thể chứa các tế bào keratin hóa hoặc không
keratin hóa [29], [28], [26]:
- Lớp biểu mô của niêm mạc má và niêm mạc dưới lưỡi không keratin hóa, niêm mạc
vòm miệng cứng và nướu có lớp biểu mô keratin hóa [29].
- Tùy vị trí mà độ dày lớp biểu mô khác nhau: áp má dày khoảng 200 μm, dưới lưỡi
khoảng 100-200 μm, nướu khoảng 250 μm, vòm miệng khoảng 500-600 μm.
Ngoài ra, còn có một lớp chất nhầy liên kết với bề mặt các tế bào biểu mô. Lớp chất
nhầy này cũng có thể ảnh hưởng đến sự khuếch tán thuốc qua niêm mạc miệng [28].
1.1.2.2. Một số vị trí kết dính niêm mạc miệng
Niêm mạc khoang miệng được phân ra làm 3 vị trí dùng thuốc [26], (phụ lục PL2):
- Vị trí dưới lưỡi: là đường dùng của thuốc qua niêm mạc dưới lưỡi (bề mặt lưỡi và sàn
miệng đến hệ tuần hoàn).
- Vị trí áp má: là vị trí sử dùng thuốc qua niêm mạc má, thuốc sẽ được hấp thu vào
tuần hoàn.
- Vị trí đặc biệt: để điều trị các bệnh của bệnh tại miệng, chủ yếu là viêm loét, nấm,
bệnh viêm lợi.
1.2.1.3. Cơ chế hấp thu dược chất tại niêm mạc miệng
Hấp thu là sự xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Để có
thể xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung, thuốc phải vượt qua các màng sinh học của
các tổ chức khác nhau theo các phương thức vận chuyển khác nhau: khuếch tán thụ
động, khuếch tán thuận lợi, vận chuyển tích cực, lọc [3].
Cơ chế chính cho sự hấp thu thuốc ở niêm mạc miệng là cơ chế khuếch tán thụ
động, theo chiều gradient nồng độ. Hai con đường chính mà dược chất hấp thu qua
niêm mạc miệng đó là: xuyên bào và qua kẽ giữa các tế bào (phụ lục PL3). Các phân
tử thân nước sẽ ưu tiên thấm qua kẽ giữa các tế bào, các phân tử thân dầu sẽ ưu tiên
hấp thu theo con đường xuyên bào [10], [28].
1.1.3. Ưu điểm, nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng
1.1.3.1. Ưu điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số ưu điểm sau [29], [25]:
- Phát huy tác dụng nhanh, có thể kéo dài tác dụng.
- Thuốc không bị chuyển hóa bước một qua gan nên tăng sinh khả dụng.
- Sử dụng được cho các thuốc không ổn định với môi trường dịch dạ dày.
3
- Sử dụng được cho các bệnh nhân hôn mê hay không thể dùng đường uống.
- Mang lại sự thuận tiện cho người già và trẻ em do không phải nuốt như viên nang,
viên nén.
- Có thể loại bỏ nhanh chóng thuốc khỏi miệng khị gặp phản ứng bất lợi.
1.1.3.2. Nhược điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số nhược điểm sau [29]:
- Không áp dụng được với các dược chất kém ổn định ở pH trong miệng.
- Hạn chế dùng với các dược chất có mùi vị khó chịu hoặc gây kích ứng niêm mạc
miệng.
- Hạn chế ăn và uống khi đang dùng thuốc.
- Chỉ sử dụng với các dược chất có liều dùng nhỏ.
1.1.4. Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng
Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng như viên kết dính, miếng dán,
màng mỏng, hệ bán rắn (thuốc mỡ và gel) và bột [26].
1.1.4.1. Viên kết dính niêm mạc miệng
Viên dính niêm mạc miệng là dạng bào chế khô cần được làm ẩm trước khi đặt
tiếp xúc với niêm mạc miệng. Sự bám dính của viên chủ yếu do polyme bám dính
quyết định. Vị trí sử dụng trong khoang miệng với viên bám dính thường là niêm mạc
má, vòm miệng, vùng giữa nướu và môi.
Phương pháp bào chế thường được dùng là dập thẳng, tạo hạt ướt. Bề mặt của
viên, ngoại trừ mặt tiếp xúc với niêm mạc có thể được phủ một lớp không thấm nước,
chẳng hạn như ethylcellulose (EC), bằng cách phun hoặc nén.
Các viên kết dính niêm mạc miệng thường phẳng, kích thước nhỏ, đường kính
khoảng 5 – 8 mm, cho phép bệnh nhân nói hay uống mà không có sự khó chịu như
viên nén thông thường. Nhưng sự thiếu linh hoạt về thể chất cũng là nhược điểm lớn
nhất của viên kết dính niêm mạc miệng [14].
1.1.4.2. Miếng dán và màng mỏng
Miếng dán, màng mỏng có thể gồm một hay nhiều lớp mỏng, trong đó có một
lớp polyme kết dính chứa dược chất, được cắt thành các hình theo yêu cầu. Miếng dán
bao gồm nhiều lớp: một lớp không thấm nước, một lớp chứa thuốc có thể có kiểm soát
giải phóng, và một lớp có khả năng dính với niêm mạc.
4
Miếng dán và màng mỏng có ưu thế so với viên kết dính về tính linh hoạt, chỉ
gây ra sự khó chịu nhỏ cho bệnh nhân, vì vậy sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân sẽ cao
hơn; chúng cũng có lợi thế hơn so với dạng gel và thuốc mỡ về kiểm soát liều dùng .
1.1.4.3. Hệ bán rắn (gel và thuốc mỡ)
Gel và thuốc mỡ có ưu điểm là dễ dàng phân tán trong miệng. Tuy nhiên, liều
dùng của thuốc ở dạng này không chính xác như dạng viên, miếng dán hay màng
mỏng .
Để tăng cường khả năng bám dính sinh học của dạng thuốc bán rắn trong khoang
miệng, một số polyme kết dính sinh học được sử dụng, ví dụ: Carbopol, natri carboxy
methylcellulose, gôm xanthan [14]. Các dạng chế phẩm này có ít sự chấp nhận hơn ở
bệnh nhân so với các dạng kết dính niêm mạc rắn, chủ yếu chúng được dúng trong
điều trị các bệnh tại chỗ trong khoang miệng [26].
1.1.4.4. Bột
Trong thành phần của bột có các polyme kết dính sinh học (ví dụ: HPC). Bột
được phun lên niêm mạc, giúp lượng dược chất bám dính lên niêm mạc được cải thiện
đáng kể.
1.2. Sơ lƣợc về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng
1.2.1. Khái niệm, đặc điểm
Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng là dạng chế phẩm có thành phần cấu tạo
cơ bản là các polyme kết dính sinh học, được giữ lại trong khoang miệng nhờ lực kết
dính. Tùy thuộc vào công thức bào chế, mục đích dùng mà thuốc sẽ giải phóng tại chỗ,
vận chuyển vào đường tiêu hóa hay hấp thu qua niêm mạc miệng vào tuần hoàn [17].
Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng có ưu thế hơn viên kết dính niêm mạc
miệng về tính linh hoạt và thoải mái cho bệnh nhân. Chúng cũng khắc phục được hạn
chế của dạng gel và thuốc mỡ là thời gian lưu trong khoang miệng tương đối ngắn, do
dễ dàng bị rửa trôi bởi nước bọt và khả năng kiểm soát liều dùng. Với trường hợp sử
dụng cho các bệnh trong khoang miệng, màng mỏng cũng giúp bảo vệ bề mặt vết
thương, giúp giảm đau và tăng hiệu quả điều trị. Một màng mỏng cần phải có độ mềm
dẻo, linh động và đàn hồi tốt, chịu được các lực tác dụng từ các chuyển động trong
khoang miệng. Nó cũng phải có khả năng bám dính sinh học tốt để đảm bảo thời gian
tác dụng mong muốn của thuốc.
5
1.2.2. Cơ chế bám dính của màng mỏng lên niêm mạc miệng
Có khá nhiều mô hình lý thuyết để giải thích cơ chế bám dính sinh học. Tuy
nhiên, mỗi mô hình chỉ làm sáng tỏ được một số mặt của sự đa dạng các tương tác tạo
liên kết bám dính sinh học [14].
1.2.2.1. Thuyết làm ướt
Đây là một trong những thuyết lâu đời nhất liên quan đến độ bám dính. Theo đó,
tính bám dính được mô tả như một quá trình xâm nhập vật lý. Trong cơ chế này, bề
mặt chất nền không phẳng, gồ ghề, tạo ra các neo bám dính; các chất bám dính sau khi
được làm ướt, xâm nhập vật lý vào các neo bám dính đó và tạo khả năng kết dính giữa
hai bề mặt [14].
1.2.2.2. Thuyết khuếch tán
Điểm chính của thuyết khuếch tán là sự thâm nhập của các chuỗi polyme của
màng và các chuỗi mucin glycoprotein của biểu mô niêm mạc vào nhau. Khi thâm
nhập đủ sâu vào nhau, giữa chúng hình thành liên kết, tạo độ bám dính sinh học. Quá
trình khuếch tán bắt đầu từ bề mặt tiếp xúc, gradient nồng độ là cơ sở cho cân bằng độ
sâu khuếch tán của các chuỗi polyme vào màng nhầy và của các chuỗi mucin
glycoprotein vào ma trận polyme. Độ sâu khuếch tán phụ thuộc vào hệ số khuếch tán
của hai pha. Hệ số khuếch tán của polyme phụ thuộc vào trọng lượng phân tử và tỉ lệ
nghịch của mật độ liên kết chéo [24].
1.2.2.3. Thuyết tĩnh điện
Trong thuyết tĩnh điện, có sự trao đổi electron giữa hai bề mặt tiếp xúc. Nhờ đó
lực liên kết tĩnh điện được thiết lập giữa hai bề mặt. Ngoài ra, còn có lực hấp dẫn hỗ
trợ sự bám dính giữa hai bề mặt. Lớp chất nhầy trên bề mặt biểu mô niêm mạc mang
điện âm ở pH sinh lý, nên các polymer chứa các cation có khả năng bám dính sinh học
rất cao [27].
1.2.2.4. Thuyết hấp phụ
Theo lý thuyết hấp phụ, sự kết dính giữa hai bề mặt xảy ra do hình thành các lực
liên kết giữa các cấu trúc hóa học tại hai bề mặt sau khi có tiếp xúc. Các liên kết này
có thể là liên kết van der Waals, liên kết hydro, liên kết kỵ nước. Park và Robinson chỉ
ra rằng để có khả năng bám dính sinh học, các polyme phải có khả năng tạo các liên
kết hydro [27].
6
1.2.3. Phương pháp bào chế
Các phương pháp bào chế màng mỏng kết dính niêm mạc miệng thường được sử
dụng hiện nay là bay hơi dung môi và đùn nóng chảy. Gần đây hơn, in phun nhiệt đã
được tiếp cận để sản xuất màng mỏng [17], [25].
1.2.3.1. Phương pháp bốc hơi dung môi
Quá trình của phương pháp bay hơi dung môi được thực hiện qua các bước [17]:
- Hòa tan hoặc phân tán polyme tạo màng cùng dược chất và các tá dược khác như
chất hóa dẻo, chất tăng thấm, chất bảo quản trong một dung môi dễ bay hơi, ví dụ như
nước, ethanol hoặc aceton để tạo dung dịch (dd) đồng nhất hoặc hỗn dịch.
- Dung dịch hay hỗn dịch thu được đem đuổi bọt khí và sau đó được đổ lên khuôn có
thể bằng thủy tinh, polytetrafluoroethylen (PTFE), hoặc polycarbonat (PC).
- Bay hơi dung môi ở nhiệt độ, áp suất thích hợp.
Các dược chất kém bền với nhiệt phù hợp với phương pháp này hơn so với
phương pháp đùn nóng chảy. Hạn chế của phương pháp này đó là các dung môi dễ bay
hơi thường dễ gây cháy nổ, lượng dung môi tồn dư trong sản phẩm, ảnh hưởng của
dung môi lên môi trường và con người [17].
1.2.3.2. Phương pháp đùn nóng chảy
Phương pháp này biến đổi các nguyên liệu ban đầu thành hỗn hợp đồng nhất
bằng cách nấu nóng chảy và khuấy trộn, tạo hỗn hợp đùn. Hỗn hợp đùn được ép đùn
qua khuôn phẳng. Độ dày cuối cùng và tính chất cơ học của màng được kiểm soát
bằng tốc độ xoáy vít của khuôn phẳng, khoảng cách cuối cùng giữa hai bề mặt khuôn
phẳng và bộ phận làm lạnh [23].
Do tính đồng nhất cao đạt được trong hỗn hợp nấu chảy, phương pháp này đảm
bảo độ đồng đều và lặp lại của liều lượng. Phương pháp đùn nóng chảy không sử dụng
dung môi hữu cơ nên ít ảnh hưởng đến môi trường và con người. Năng lượng nhiệt sử
dụng rất cao nên không phù hợp với các dược chất kém bền với nhiệt, đặc biệt là các
thuốc sinh học. Dược chất cũng có thể không ổn định do tái kết tinh trong quá trình
bảo quản [16].
1.2.3.3. Phương pháp in phun nhiệt
Phương pháp này trong những năm gần đây đã thu hút được nhiều sự chú ý. DC
được hòa tan hoặc phân tán trong dung môi thu được “mực in”. Sử dụng công nghệ in
phun để đưa chính xác một lượng nhỏ “mực in” lên một bề mặt có sẵn [22], [17].
7
1.2.4. Một số nghiên cứu về màng kết dính niêm mạc miệng
1.2.4.1. Các nghiên cứu trong nước
DS. Nguyễn Hữu Hùng (2012) [5] đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng
piroxicam rã nhanh trong miệng. Màng được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung
môi. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15, Crosscarmellose, PEG 400,
Tween 80, Avicel PH 101, manitol đến hình thức, độ bền và thời gian rã của màng. Từ
đó, tác giả sử dụng phần mềm tối ưu hóa công thức để xây dựng công thức tối ưu bào
chế màng piroxicam 10 mg rã nhanh trong miệng. Bào chế màng với công thức tối ưu
thu được màng có hình thức đẹp, thời gian rã nhanh (36 giây), mức độ giải phóng cao
và đạt tiêu chuẩn của WHO đối với dạng thuốc giải phóng rất nhanh.
DS. Trần Văn Thắng (2016) [7] đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng
propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài. Màng bào chế bằng phương
pháp bay hơi dung môi. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC, tỷ lệ giữa
hai loại HPMC E5 và K4M, tỷ lệ của HPMC với dược chất, PVP K-30 đến hình thức,
thời gian bám dính in-vitro, khả năng giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat
(CA). Kết quả nghiên cứu, tác giã đã đưa ra được công thức và bào chế được màng
propranolol 20mg dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài trong 6 giờ, gồm một lớp
màng HPMC chứa dược chất: sử dụng 2 polyme HPMC E5 và K4M với tỉ lệ
polyme/dược chất: 2,0 trong đó tỉ lệ HPMC E5/K4M: 3,0; tỉ lệ PVP K30/propranolol
là 0,5 và tỉ lệ chất hóa dẻo PG/HPMC là 20% và một lớp màng nền EC có 45% DBP.
DS. Phan Trọng Thanh (2017) [6] đã nghiên cứu bào chế màng propranolol
dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài. Màng được bào chế bằng phương pháp bay
hơi dung môi. Tác giả đã khảo sát sự ảnh hưởng của loại và lượng của các lọai polyme
HPMC (E6, E15, K4M, K15M), một số chất hóa dẻo (PG, Glycerin) đến hình thức,
thời gian bám dính in-vitro, khả năng giải phóng dược chất qua màng niêm mạc má
lợn. Kết quả nghiên cứu, tác giả đã đưa ra được công thức và bào chế màng
propranolol 5mg kết dính niêm mạc miệng giải phóng 6 giờ có 2 lớp, lớp dược chất
với polymer sử dụng là HPMC E15, tỉ lệ HPMC/propranolol là 3,0; tỉ lệ chất hóa dẻo
PG/HPMC là 30% và lớp EC với tỉ lệ DEP/EC là 40%.
1.2.4.2. Các nghiên cứu ngoài nước
Chinna Reddy Palem và cộng sự (2010) [19] đã nghiên cứu bào chế và đánh
giá màng felodipin kết dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài 6 giờ, bằng phương
8
pháp bay hơi dung môi. Màng gồm 2 lớp: lớp màng nền Eudragit RLPO và lớp màng
dược chất gồm: HPMC E15, chất hóa dẻo PG với tỷ lệ 15% so với HPMC. Tác giả đã
khảo sát ảnh hưởng của lượng HPMC E15 đến một số chỉ tiêu chất lượng màng: giải
phóng dược chất qua màng niêm mạc, độ dày màng, độ trương nở, pH bề mặt. Kết quả
cho thấy việc tăng lượng HPMC E15 sử dụng làm giảm khả năng thấm dược chất qua
niêm mạc má lợn, tác giả đưa ra công thức gồm felodipin: HPMC E15 (16:125), tỉ lệ
PG/HPMC: 15%, và một lớp màng nền: Eudragit/PG: 5:1, tạo màng có khả năng giải
phóng dược chất cao nhất sau 6 giờ.
Subhash Chandra Bose Penjuri và cộng sự (2013) [32] đã nghiên cứu bào chế
và đánh giá màng dính niêm mạc miệng verapamil hydroclorid, bằng phương pháp bay
hơi dung môi; với HPMC K15M làm polyme cơ bản, thay đổi lượng HPMC K15M và
kết hợp với từng loại polyme: NaCMC, Eudragit, carbopol; PG và dimethylsulphoxide
(DMSO) được sử dụng làm chất hóa dẻo. Màng được đánh giá các chỉ tiêu: độ dày, độ
bền, sức căng, pH bề mặt, thời gian bám dính, mức độ trương nở và khả năng giải
phóng dược chất. Kết quả cho thấy khả năng giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng của
sư có mặt của polyme, và giảm dần như sau: NaCMC > Eudragit RL100 > HPMC
K15M > Carbopol 934P, và đưa ra công thức màng với HPMC K15M/NaCMC (2:1)
tạo ra màng cho khả năng giải phóng dược chất cao nhất qua màng niêm mạc má lợn
sau 6 giờ.
Singh Tej Pratap và cộng sự (2014) [31] đã nghiên cứu bào chế và đánh giá
màng dính niêm mạc miệng verapamil hydroclorid 40mg. Màng được bào chế bằng
phương pháp bay hơi dung môi, sử dụng EC và cellulose acetat butyrat bào chế màng
nền và dùng HPMC K15M, HPMC K100M, PVA, PEO 303 trong nghiên cứu bào chế
màng dược chất. Đánh giá màng theo các chỉ tiêu: độ dày, độ bền kéo, pH bề mặt, độ
trương nở, khả năng bám dính và khả năng thấm dược chất qua màng niêm mạc miệng
dê. Nghiên cứu cho thấy khả năng giải phóng dược chất khi dùng PVA cao hơn PEO
303, khi dùng HPMC K15M cao hơn HPMC K100M; khi tăng lượng HPMC K15M sử
dụng gây giảm khả năng giải phóng dược chất. Kết quả bào chế được màng verapamil
dính niêm mạc miệng: lớp màng dược chất: tỉ lệ HPMC K15M: PEO 303 là 2:1và lớp
màng nền EC có 30% DBP.
Palem C. R và cộng sự (2011) [19] đã nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nén
kết dính niêm mạc miệng felodipin và pioglitazone, sử dụng đơn độc hay phối hợp các
9
polyme dính tự nhiên: HPMC K4M, NaCMC, Carbopol; viên tạo thành được đánh giá
các chỉ tiêu: độ trương nở, khả năng bám dính, khả năng giải phóng thuốc in-vitro qua
niêm mạc má lợn.Kết quả cho thấy, HPMC K4M và Carbopol có khả năng kiểm soát
giải phóng dược chất từ màng; nghiên cứu ex vivo cho thấy màng HPMC – Carbopol
cho tính thấm thuốc tốt qua niêm mạc miệng. Nghiên cứu in-vivo và ex-vivo trên lợn
cho thấy Cmax và giá trị AUC của dược chất tăng lên khi dùng viên nén kết dính niêm
mạc miệng so với đường uống.
Ahmed E và cộng sự (2013) [9] đã nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nén kết
dính niêm mạc miệng verapamil kéo dài giải phóng, nghiên cứu sử dụng các polyme:
HPMC K15M, NaCMC, Carbopol 934P, Na alginate; viên được đánh giá theo các chỉ
tiêu: độ trương nở, thời gian bám dinh in-vitro, giải phóng dược chất in-vitro. Kết quả
cho thấy: thời gian bám dính của viên giảm theo thứ tự sử dụng các polyme: Carbopol
> NaCMC > Na alginat > HPMC K15M; khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ
viên giảm theo thứ tự sử dụng các polyme: Na alginat > NaCMC > HPMC K15 >
Carbopol 934P. Dược động học các công thức tuân thoe mô hình bậc 0, kết quả nghiên
cứu in-vivo trên thỏ cho thấy viên nén kết dính niêm mạc cho thấy Cmax và giá trị AUC
của dược chất tăng lên 2 lần so với đường uống.
Singh A., Chauhan S. và cộng sự (2015) [30] đã nghiên cứu bào chế và đánh
giá miếng dán da felodipin giải phóng kéo dài 24 giờ, bằng phương pháp bay hơi dung
môi. Nghiên cứu ảnh hưởng của loại và lượng của của các polyme: HPMC K100M,
PVP, EC (với chất hóa dẻo PEG 400 tỉ lệ 30% so với polyme), đến đặc tính màng và
khả năng giải phóng thuốc qua da chuột. Kết quả cho thấy khả năng giải phóng dược
chất tốt hơn khi dùng polyme thân nước so với polyme sơ nước; acid oleic và dầu
eucalyptus giúp tăng tính thấm thuốc qua màng thử. Tác giả đưa ra công thức cuối với
HPMC K100M : PVP K30 (1:1) và hỗn hợp acid oleic : eucalyptus oil (1:1), với tỷ lệ
acid oleic/polyme là 5% cho kết quả giải phóng thuốc sau 24 giờ cao nhất.
Kusum Devi V., Saisivam S và cộng sự (2003) [13] đã nghiên cứu bào chế và
đánh giá miếng dán da verapamil hydroclorid bằng phương pháp bay hơi dung môi.
Tác giả khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme: Eudragit RS100, HPMC E5, EC (với
Eudragit RL100 làm polyme nền) đến đặc tính màng, đánh giá màng theo các chỉ tiêu:
độ dày, tốc độ bay hơi dung môi, độ bền gấp, tính thấm dược chất qua một da thỏ. Kết
quả cho thấy: tăng lượng sử dụng HPMC E5 và Eudragit RS 100 làm giảm khả năng
10
thấm thuốc qua màng, công thức lựa chọn có tỉ lệ Eudragit RL100/HPMC E5 là 8/2
cho khả năng giải phóng dược chất sau 24 giờ cao nhất. Dược động học giải phóng
thuốc các công thức theo mô hình bậc 0.
1.2.5. Một số chế phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị trường
Hiện nay, đã có một số sản phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị
trường (Bảng 1) [17], [20].
Bảng 1. Một số chế phẩm màng dính niêm mạc miệng trên thị trường
Tên biệt dƣợc
Dƣợc chất
Nhà sản xuất
Breakyl
Fentanyl
Lohmann
Buprenorphin
BioDelivery Science
Belbuca
Intermational, Inc.
BioDelivery Science
BEMA
Buprenorphin
Intermational, Inc.
BioDelivery Science
Bunavail
Buprenorphin, naloxone
Intermational, Inc.
Onsolis
Fentanyl
Therapie - Systeme
Niquitin
Nicotin
AG, Germany
Setofilm
Ondansetron
Norgine Limited
Chloraseptic
Benzocain
Prestige Brands Inc.
Donepezil Hexal SF
Donepezil
Hexal AG, Germany
Gas-X
Simethicon
GlaxoSmithKline, USA
Risperidone Hexal SF
Risperidon
Hexal AG, Germany
Triaminic or Theraflu
Diphenhydramin,
Novartis
night time
phenylephrin
Triaminic or Theraflu
Diphenhydramin
Novartis
Reckitt Benckiser
Suboxone
Buprenorphin, naloxon
Pharmaceutical Inc.
1.3. Tổng quan về felodipine
1.3.1. Công thức hóa học
- Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4
- Khối lượng phân tử: 384,3.
- pKa: 5,07.
- Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS) -4- (2,3-diclorophenyl) -2,6-dimethyl-1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylate [1].
- Phân loại: thuốc chẹn kênh calci thuộc dẫn chất 1,4-dihydropyridine (DHP) [2].
11
1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định
- Tính chất lý hóa: dạng bột kết tinh màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy: 145°C. Độ
tan: tan kém trong nước, tan tự do trong aceton, ethanol khan, methanol và methylen
clorid.
- Độ ổn định: felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở điều kiện khô ráo,
nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng.
1.3.3. Dược động học
- Hấp thu: felodipin hấp thu 98% - 100% qua đường tiêu hóa sau khi uống, thuốc
chuyển hóa bước đầu ở gan chủ yếu nhờ enzym CYP3A4 và có sinh khả dụng khoảng
10 - 25% [2].
- Phân bố: FLD liên kết với protein huyết tương khoảng 99%, chủ yếu là albumin [2].
- Chuyển hóa và thải trừ: Thời gian bán thải của felodipin khoảng 11 - 16 giờ. Thuốc
chuyển hoá mạnh qua gan và được bài xuất chủ yếu (khoảng 70%) dưới dạng các chất
chuyển hóa không có hoạt tính qua nước tiểu, phần còn lại chưa chuyển hóa được đào
thải qua phân [2].
1.3.4. Tác dụng dược lý
- Tác dụng hạ áp động mạch: FLD là thuốc chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn
lọc, làm giảm trương lực động mạch, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp. Do
tính chất chọn lọc cao đối với cơ trơn thành tiểu động mạch nên felodipin ở liều điều
trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến khả năng co bóp cơ tim hay tính
dẫn truyền của tim [2].
- Tác dụng chống đau thắt ngực: felodipin cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu
oxy cho cơ tim, sức cản động mạch vành giảm và chống lại co thắt động mạch vành.
Lưu lượng động mạch vành cũng như lượng cung cấp oxygen cho cơ tim tăng lên nhờ
mạch vành giãn ra. FLD giảm huyết áp toàn thân nên làm giảm hậu gánh thất trái, do
đó làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim. FLD làm tăng khả năng gắng sức và làm giảm số
lượng cơn đau thắt ngực ở người bệnh đau thắt ngực ổn định [2].
1.3.5. Chỉ định và liều dùng
- Bệnh tăng huyết áp.
- Dự phòng đau thắt ngực ổn định [2].
12
1.3.6. Liều lượng
- Tăng huyết áp: liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, uống một lần. Liều duy trì
là 2,5 - 20 mg/ngày, uống một lần vào buổi sáng [2].
- Dự phòng đau thắt ngực: liều khởi đầu: 5 mg/ngày uống 1 lần vào buổi sáng, tăng
liều lên 10 mg/ngày nếu cần [2].
1.4. Tổng quan về verapamil hydroclorid
1.4.1. Công thức hóa học
+ Tên khoa học: 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl) methylamino]-2-(3,4
dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile [4].
+ Công thức phân tử: C27H38N2O4. HCl
+ Khối lượng phân tử: 491,06.
+ Phân loại: thuốc chẹn kênh calci, nhóm non-dihydropyridin [2].
1.4.2. Tính chất hóa lý
- Verapamil hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi [4].
- Nhiệt độ nóng chảy 138,5 - 140°C.
- pKa = 8,6.
- Có 2 bước sóng hấp thụ cực đại tại 232 và 278 nm.
- Độ tan: verapamil hydroclorid có độ tan phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan. Ở
môi trường pH 2,3 - 6,4 độ tan là 80-90 mg/ml; sau đó giảm nhanh khi ở pH ≥ 7,32
(0,44 mg/ml). Độ tan trong dung dịch NaOH 0,1N là 0,025 mg/ml.
1.4.3. Độ ổn định
Verapamil hydroclorid ít hút ẩm, khi để ở độ ẩm tương đối 79% ở nhiệt độ phòng
qua đêm thấy độ ẩm chỉ tăng khoảng 0,47%. VRM cũng ổn định trong cả ba môi
trường: trung tính, acid và kiềm.
1.4.4. Tác dụng dược lý
Verapamil là một chất chẹn kênh calci, ngăn cản dòng Ca++ đi qua kênh, chậm
vào tế bào thần kinh dẫn truyền và tế bào cơ tim (tác dụng chống loạn nhịp) và vào tế
bào cơ trơn thành mạch (tác dụng giãn mạch) giúp hạ huyết áp [2].
13
Trong suy mạch vành, verapamil làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim trực tiếp bằng
cách can thiệp vào quá trình chuyển hoá tiêu thụ oxy của cơ tim và gián tiếp bằng
giảm hậu gánh, verapamil làm tăng lưu lượng máu động mạch vành và ngăn cản co
thắt động mạch vành [2].
Verapamil có tác dụng chống loạn nhịp tim mạnh, đặc biệt đối với loạn nhịp tim
trên thất. Thuốc kéo dài dẫn truyền xung động trong nút nhĩ thất do đó tuỳ theo loại
loạn nhịp nhanh, phục hồi nhịp xoang và hoặc làm chậm tần số thất [2].
1.4.5. Đặc tính dược động học
- Hấp thu: trên 90% liều uống được hấp thu, sinh khả dụng (SKD) khoảng 20 – 35% vì
chuyển hóa bước đầu qua gan nhanh; nếu dùng kéo dài hay tăng liều, SKD có thể tăng.
- Phân bố: thuốc gắn với protein xấp xỉ 90%.
- Chuyển hóa và thải trừ: nếu uống 1 liều, thời gian bán thải: 2,8 - 7,4 giờ; nếu cho liều
lặp lại, thời gian bán thải: 4,5 - 18 giờ. Thải trừ qua thận dưới dạng chất chuyển hóa
liên hợp: 70%; dạng không chuyển hóa: 3%; qua mật/phân: 9 - 16% [2].
1.4.6. Chỉ định
- Ðau thắt ngực các dạng: Cơn đau do gắng sức, cơn đau không ổn định, cơn đau
Prinzmetal.
- Chữa cơn tim nhanh kịch phát trên thất và phòng tái diễn.
- Nhịp thất nhanh trong cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ.
- Tăng huyết áp vô căn [2].
14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
STT
Bảng 2.1. Danh mục hóa chất và dung môi
Nguyên liệu sử dụng
Nguồn gốc
1
Felodipin
Trung Quốc
USP 41
2
Verapamil hydroclorid
Trung Quốc
USP 38
3
Hydroxypropyl methyl cellulose E5
Trung Quốc
USP 38
4
Hydroxypropyl methyl cellulose E15
Trung Quốc
USP 38
5
Hydroxypropyl methyl cellulose K4M
Trung Quốc
USP 38
6
Hydroxypropyl methyl cellulose K15M
Trung Quốc
USP 38
7
Ethyl cellulose (EC) N7 và N20
Mỹ
USP 41
8
Polyethylen glycol (PEG) 400
Trung Quốc
TCCS
9
Poloxamer 407
Singapore
USP 38
10
Propylene glycol (PG)
Singapore
USP 38
11
Polyvinyl pyrrolidone (PVP) K30
Trung Quốc
USP 38
12
Diethyl phthalate (DEP)
Trung Quốc
TCCS
13
Dinatri hydrophosphat
Trung Quốc
TCCS
14
Natri dihydrophosphat
Trung Quốc
TCCS
15
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TCCS
16
Lactose
Đài Loan
USP 38
17
Natri laurylsulfat
Trung Quốc
TCCS
18
Nước RO
Việt Nam
TCCS
19
Ethanol 96%
Trung Quốc
DĐVN V
2.1.2. Thiết bị
Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu gồm:
- Cân phân tích, cân kỹ thuật Sartorius (Đức)
- Máy khuấy từ IKA C-MAG HS 4 (Đức)
- Tủ sấy áp suất giảm Vacuum Drying Oven
- Máy thử độ rã Erweka ZT41 (Đức)
- Máy thử giải phóng thuốc qua màng: tế bào khuếch tán Franz (Đức)
15
Tiêu chuẩn
