Đối chiếu sự bộc lộ PD-L1 và đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến phổi tại Bệnh viện Phổi Trung ương

GIẢI PHẪU BỆNH

ĐỐI CHIẾU SỰ BỘC LỘ PD-L1 VÀ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHỔI
TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG
TRẦN THỊ TUẤN ANH1, LÊ TRUNG THỌ2, TRẦN THỊ THU HƯƠNG3
TÓM TẮT
Ung thư phổi (UTP) là một ung thư có tiên lượng kém, được điều trị đa mô thức gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ
trị, liệu pháp nhắm trúng đích với các thế hệ TKIs, và cập nhật hiện nay là liệu pháp miễn dịch kháng PD-1.
Điều này mang lại lợi ích cho một lượng lớn người bệnh, đặc biệt là người bệnh ung thu biểu mô tuyến phổi
(chiếm khoảng 50% trong số UTP).
Điểm cốt lõi trong phương pháp điều trị này là trước hết phải xác định xem tế bào u có bộc lộ PD-L1 trên
nhuộm hóa mô miễn dịch hay không. Vai trò của Bác sĩ Giải phẫu bệnh không chỉ là đưa ra chẩn đoán xác
định ung thư biểu mô tuyến, xác định độ mô học, thứ típ mô bệnh học, kết hợp HMMD để định típ mà còn đánh
giá các đặc điểm khác liên quan quan đến điều trị cho người bệnh.
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên 102 người bệnh ung thư biểu mô tuyến phổi được chẩn đoán trên
mảnh sinh thiết nhỏ tại u nguyên phát, sử dụng KIT SP263 của Roche để đánh giá sự bộc lộ PD-L1 cho tỷ lệ
bộc lộ PD-L1 là 52%, dương tính mạnh là 20,6%. Trong các thứ típ mô bệnh học thì PD-L1 bộc lộ ưu thế ở thứ
típ đặc, độ mô học III (p<0,05).
Từ khóa: Sự bộc lộ PD-L1, liệu pháp miễn dịch, ung thư biểu mô tuyến phổi.
SUMMARY
Collate the features of PD-L1 expression with histopathology characteristics of lung
adenocarcinoma at National Lung Hospital
Lung cancer (LC) is a malignant tumor with poor prognogis, that is treated by multi-mode therapy with
surgical, chemotherapy, radiation therapy, target therapy with TKIs, and the most current updates is anti – PD-1
immuno therapy. This is beneficial for a larger number of patients, especially lung adenocarcinoma (accounting
for about 50% of the LC).
The essence of this approach is determine whether tumor cells express PD-L1 on immunohistochemical
staining at first. The role of the pathologist is not only to provide a definitive diagnosis of lung adenocarcinoma,
grades and subtypes, immunohistochemistry combining if necessary, but also evaluation of other features
associated with patient’s treatment.

Our study have 102 lung ADC patients, diagnosed in a small biopsy of primary tumor, using KIT SP263 to
evaluate PD-L1 expression. The rate of PD-L1 expresion is 52%, strong positive is 20.6%. PD-L1 expression
dominance in solid subtype, grade III (p <0.05).
Key words: PD-L1 expression, lung ADC, immunotherapy,...
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những ung thư có tỷ
lệ mắc cùng như tỷ lệ tử vong hàng đầu ở cả hai giới
tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Ở Việt

Nam tỷ lệ UTBMT chiếm khoảng 50% trong phân bố
chung của UTP. Bệnh thường được phát hiện muộn,
tiên lượng nặng, NB có thời gian sống thêm ngắn.
Một số phương pháp điều trị hiện nay đặc biệt trên

BS. Khoa Giải Phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương
PGS.TS. Giảng viên cao cấp Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - Trưởng Khoa Giải Phẫu bệnh
- Bệnh viện Phổi Trung Ương
3 CN. Khoa Giải Phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương
1

2

244

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


GIẢI PHẪU BỆNH
UTBMT giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho
người bệnh.

Liệu pháp miễn dịch giúp tăng cường miễn dịch
tự nhiên để chống ung thư. PD-L1 là một protein do
tế bào u sản sinh ra, kết nối với protein PD-1 của tế
bào T làm bất hoạt hóa chúng và nhờ đó, mô u phát
triển tự do vì đã làm bất hoạt hệ thống miễn dịch của
cơ thể. Liệu pháp kháng PD-1 thông qua điểm kiểm
soát PD-L1, kích hoạt miễn dịch nhận biết TB u,
chọn lọc và tiêu diệt chúng và được xác định có hiệu
quả cả trên những người bệnh bộc lộ PD-L1 kể cả
mức độ yếu.
NC của chúng tôi với 02 mục tiêu: 1. Mô tả đặc
điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến phổi
(thứ típ mô bệnh học và độ mô học). 2. Xác định tỷ
lệ bộc lộ PD-L1 và đối chiếu với đặc điểm giải phẫu
bệnh của ung thư biểu mô tuyến phổi.

phát hiện VENTANA OptiView DAB IHC Detection
KIT, để tăng tính khuếch đại bộc lộ PD-L1. Mẫu mô
được xử lý thường quy, cố định trong focmol trung
tính 10%.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Tất cả các trường hợp trong nghiên cứu đều
được nhận định trên tiêu bản HE. 23 trường hợp thứ
típ đặc được nhuộm HMMD xác chẩn với CK7, TTF1, P40. Tỷ lệ dương tính với TT-F1 là 87%; 100%
dương tính với CK7 và âm tính với P40. 20 trường
hợp cần xác định nguồn gốc từ phổi nhuộm theo chỉ
định theo bác sĩ lâm sàng.
Bảng thể hiện các phương pháp phân loại đã sử
dụng trong nghiên cứu
Phương pháp chẩn đoán

Số lượng (n)

HE

79

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

HMMD định nguồn gốc *

20

Nghiên cứu mô tả cắt ngang thực hiện trên 102
người bệnh UTBMT phổi được chẩn đoán xác định
trên mảnh sinh thiết nhỏ tại khoa Ung Bướu, Bệnh
viện Phổi trung ương, từ tháng 10/2017 đến tháng 3/
2018, các trường hợp này được nhuộm PD- L1 với
kháng thể SP263 của Ventana, nhuộm tự động trên
hệ thống BenchMark được sử dụng cùng với bộ KIT

HE và HMMD định thứ típ

23

Tỷ lệ (%)

(*): Chỉ định bổ sung của bác sĩ lâm sàng

Đặc điểm phân loại chẩn đoán mô bệnh học UTBMT phổi trên mảnh sinh thiết nhỏ

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

245


GIẢI PHẪU BỆNH
Như vậy, thứ típ chùm nang chiếm tỷ lệ cao nhất (39,2%) trong đó có 3 trường hợp thuộc típ chùm nang
có cấu trúc mắt sàng (2,9 %). Thứ típ Lepidic ít gặp nhất, chiếm 2,9%. Các biến thể chiếm 11,8% trong đó chủ
yếu là biến thể tuyến nhầy xâm nhập. Không chẩn đoán biến thể hỗn hợp chế nhầy và không chế nhầy trên
mảnh sinh thiết nhỏ. Các biến thể tuyến thai, típ ruột hay dạng keo là những biến thể hiếm gặp (tỷ lệ 1 - 2%
trong NC).
Sự phân bố độ mô học

Số lượng người bệnh

Độ mô học II chiếm tỷ lệ cao nhất (50,0%) bao gồm thứ típ chùm nang và nhú. Cấu trúc dạng mắt sàng
được xếp vào độ mô học III. Độ I chiếm 2,9%; độ III chiếm 47,1%. Sự khác biệt của độ II và độ III, không có ý
nghĩa thống kê (p> 0,05).
Nghiên cứu cho tỷ lệ bộc lộ PD-L1 là 52%, tỷ lệ dương tính mạnh là 20,6%. Trung bình tuổi của nhóm có
PD-L1 dương tính (61,6 ± 8,7) cao hơn nhóm âm tính (59,6 ± 11,5), (p>0,05). PD-L1 bộc lộ cao nhất ở nhóm
tuổi 60 – 69. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 cao hơn ở nhóm nam giới, hút thuốc lá và giai đoạn muộn.
Đối chiếu với đặc điểm mô bệnh học
PD-L1 Dương tính (53)

Phân loại mô bệnh học

PD-L1 Âm tính (49)

(n)

(%)

(n)

(%)

1

1,9

2

4,1

16

24,6

24

48,9

Nhú

6

11,3

7

14,3

Vi nhú(11)

6

11,3

5

10,2

Đặc

19

35,9

4

8,2

5

9,4

7

14,3

Lepidic

(3)
(40)

Chùm nang
(13)

(23)

Biến thể

(12)

P

<0,05 (*)

79,2% trường hợp có thứ típ đặc dương tính với PD-L1; 54,5% thứ típ chùm nang có PD-L1 dương tính,
các thứ típ khác ít gặp hơn với tỷ lệ bộc lộ dưới 50%. Sự khác biệt giữa tỷ lệ bộc lộ PD-L1 và không ở thứ típ
đặc là có ý nghĩa thống kê (p<0,05 (*)). Trong nhóm có PD-L1 dương tính thì tỷ lệ NB thứ típ đặc (35,9%) và
độ mô học III (56,6%) là cao nhất. Ở độ III; có 62,5% NB bộc lộ PD-L1 cao hơn nhóm âm tính, sự khác biệt này
có ý nghĩa thống kê (p<0,05).

246

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

GIẢI PHẪU BỆNH

Bên cạnh đó, trong nghiên cứu của chúng tôi có
44 NB được xét nghiệm EGFR thì tỷ lệ bộc lộ PD-L1
cao hơn ở nhóm không có đột biến gen EGFR
(55,2%) và 46,7%) (p> 0,05). Trong nhóm PD-L1
dương tính tỷ lệ NB có đột biến mất đoạn tại exon 19
là 85,7%. 83,3% NB có đột biến L858R ở exon 21
âm tính với PD-L1. Không thấy bộc lộ PD-L1 ở NB
có đột biến tại exon 20 và các đột biến kháng thuốc
khác. (p> 0,05).
BÀN LUẬN
Đặc điểm mô bệnh học UTBMT phổi điển hình
với sự biệt hóa tuyến, và/hoặc chế nhầy, và/hoặc
bộc lộ các đặc điểm HMMD của phế bào[1], hiện nay
UTBMT chiếm gần một nửa số trường hợp UTP với
nhiều thứ típ, biến thể nhất, cấu trúc u cũng không
đồng nhất. Năm 2011, với phân loại của
IASLC/ATS/ERS đã phân típ UTBMT phổi theo cấu
trúc nổi trội và chỉ ra mối liên quan đến tiên lượng,
đây là tiền đề cho phân loại 2014 của WHO[1].
Các thứ típ và
biến thể

Những nét mới trong phân loại đã đáp ứng được cơ
bản về các hướng dẫn chẩn đoán cho NB ở sinh
thiết nhỏ và tế bào học, đồng thời nhấn mạnh vai trò
của chẩn đoán sinh học phân tử trong điều trị nhắm
trúng đích. Có thể nói, một trong những mục tiêu
quan trọng của y học hiện đại là đưa ra được những

chẩn đoán tối đa, toàn diện từ sự xâm lấn tối thiểu
và phát triển liệu pháp điều trị y học cá thể.
Với sinh thiết nhỏ, trước khi ra đời phân loại
mới, tỷ lệ chẩn đoán UTBMKTBN không xác định
khác (NOS) khá cao từ 30 – 50% và có biểu hiện
càng ngày càng tăng. Với sự phát triển của các liệu
pháp điều trị, chẩn đoán mô bệnh học chính xác, xét
nghiệm sinh học phân tử. Do vậy sẽ giảm bớt thuật
ngữ UTBMKTBN NOS và phân loại UTP với các típ,
thứ típ cụ thể[2]. Kết quả NC của chúng tôi về phân loại
MBH so sánh với các NC khác trong nước và ngoài
nước; thể hiện ở bảng dưới đây:
Tỷ lệ (%)

NC
(2017)

Đ.ĐThịnh
(2016)

B.N.Đức
(2015)

Tianxiang Chen
(2017)

Jung-Jyh Hung
(2014)

Mäkinen JM

(2017)

Lepidic

2,9

7,9

8,7

9,6

6,1

0,9

Chùm nang *

39,3

35,9

55,4

48,4

33,7

50

Nhú

12,7

4,4

18,5

37,5

21,1

7,1

Vi nhú

10,8

2,6

2,2

0,5

19,5

6,3

Đặc

22,5

45,6

4,3

4,0

13,6

22,3

Biến thể

11,8

3,6

10,8

0

6,0

13,4

((*): Tỷ lệ thứ típ chùm nang bao gồm cả biến thể dạng mắt sàng.)
NC của chúng tôi cho thấy típ chùm nang chiếm
tỷ lệ cao nhất và theo các bảng so sánh với các NC
khác, thì tỷ lệ thành phần phân loại thứ típ và biến

thể cũng có phù hợp tương đối. Riêng dạng mắt
sàng có 2,9%; thấp hơn một số NC khác, cấu trúc
này thường hiếm gặp và được xếp trong thứ típ
chùm nang[3]. Một số NC cho rằng nên để dạng mắt
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

sàng là một thứ típ độc lập[1] và cấu trúc chùm nang
nổi trội để phân típ cũng là một hạn chế của phân
loại, khiến cho người thực hiện khó ứng dụng, cần
được cải tiến hơn nữa trong tương lai. NB được
chẩn đoán thứ típ đặc có chỉ định nhuộm HMMD để
xác chẩn. Thứ típ đặc và vi nhú xuất hiện tỷ lệ vừa,
là nhóm có tiên lượng kém.
247


GIẢI PHẪU BỆNH
Về độ mô học, nghiên cứu Mäkinen JM (2017)
cho thấy 18,4% ở độ I; độ II chiếm 41,8%; độ III là
39,8%[3], như vậy cũng khá tương quan với phân độ
chúng tôi áp dụng. Trên bệnh phẩm phẫu thuật,
phân độ mô học một phần theo cấu trúc MBH chiếm
ưu thế, ngoài ra còn các yếu tố khác về hoại tử,
nhân chia,... Về MBH, hầu hết các NC cho thấy thứ
típ lepidic là độ thấp, nang và nhú là độ trung bình, vi
nhú, đặc và biến thể là độ cao. Tuy nhiên trên tế bào
học và sinh thiết nhỏ thì khó đánh giá, các nhà NC
còn đưa cả chỉ số nhân chia, hạt nhân ,... để định độ
mô học nhưng vẫn chưa thống nhất. Về điều trị,
nhiều NC cũng gợi ý thứ típ đặc và vi nhú đáp ứng

với hóa trị tốt hơn so với thứ típ nang và nhú thể
hiện qua thời gian sống không bệnh sau phẫu thuật
và thời gian bệnh không tiến triển. Tuy nhiên áp
dụng cho sinh thiết nhỏ có nhược điểm là có thể sẽ
bỏ qua những trường hợp độ mô học cao hơn trong
típ hỗn hợp. Trên sinh thiết nhỏ, cũng khó xác định
những trường hợp xâm nhập bạch mạch hay mạch
máu[3].
Về sự bộc lộ PD-L1, nghiên cứu KEYNOTE 001
trên 824 người bệnh UTPKTBN có tỷ lệ dương tính
> 1% là 61%, với 23% dương tính mạnh[4]; nghiên
cứu KEYNOTE 010 ở 2222 người bệnh UTPKTBN,
bộc lộ PD-L1 chiếm 66%, 28% dương tính mạnh[5][6].
Trong một NC phân tích tổng hợp 47 NC với
11.444 đối tượng để đánh giá bộc lộ PD-L1 ở UTP,
có 13 nghiên cứu ở UTBMT phổi cho tỷ lệ bộc lộ là
13,5% - 53,6%[7]. Như vậy kết quả của chúng tôi
cũng phù hợp với nhiều NC, tuy nhiên cũng có sự
khác biệt không đáng kể liên quan đến cách lựa
chọn NB.
NC của Driver BR (2017), cho thấy 65% NB ở
độ mô học III và 69% NB có thứ típ đặc dương tính
với PD-L1[6]. Trong NC phân tích gộp gồm 47 NC ở
trên cho thấy tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở giai đoạn I chỉ ở
mức từ 16 – 39,9%[4],[9],[10]. Về liên quan giữa biểu
hiện PD-L1 và tiên lượng UTP chỉ ra rằng biểu
hiện PD-L1 tăng có liên quan đến tiên lượng xấu ở
UTP[9]. Cụ thể là biểu hiện PD-L1 tăng ở nam,
người hút thuốc, UTBMV, độ mô học cao, kích
thước u lớn, di căn hạch và giai đoạn TNM (Phân

tích dựa trên mô hình ngẫu nhiên và đều có ý
nghĩa thống kê với p < 0,05) [7].

tương tự nhau bất kể liều, thời gian, và phân typ mô
học[4].
Một số NC đã chỉ ra rằng sự bộc lộ PD-L1
thường xảy ra ở NB không có đột biến EGFR[12],[13],
còn một số NC khác thì không xác định mối liên
quan nào [14],[15]. NC phân tích tổng hợp trên cũng
cho thấy sự bộc lộ PD-L1 được liên kết với đột
biến EGFR hoang dại, phù hợp với nhận xét trong.
Một số sự khác biệt giữa các NC có thể do đối
tượng NC và cách xác định PD-L1 dương tính.
Hình ảnh minh họa

A

Hình 1. UTBMT biến thể nhầy xâm nhập, bộc lộ PDL1 95%, 3+, Số BP: 9975 – 17,
(A: HE x400, B: HMMD x400).

B

Hình 2. UTBMT típ đặc, dương tính yếu với PD-L1
(5%), Số BP: 8025. (Hình A: HE x 400, Hình B:
HMMD x 400)

A

B

Biểu hiện đột biến EGFR là tiên lượng tốt của
NB còn PD-L1 thì ngược lại. Trong một NC trên 71
NB có đột biến EGFR xác nhận 42,3% BN dương
tính với PD-L1 (TPS > 1%) trong đó 9,9% biểu hiện
> 50% đồng thời cũng chỉ ra rằng thời gian sống
thêm không bệnh sau điều trị TKIs của nhóm
dương tính với PD-L1 thấp hơn so với nhóm âm
tính (p= 0,016) [9]. NC KEYNOTE 001 cho thấy tỉ lệ
đáp ứng khách quan với liệu pháp miễn dịch PD-L1
248

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


GIẢI PHẪU BỆNH

A

B

5. N.A. Rizvi, et al. (2015). Activity and safety of
nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint
inhibitor, for patients with advanced, refractory
squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate
063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 16,
pp. 257-265
6. Herbst RS, Baas P, et al. (2016). Pembrolizumab
versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive, advanced non-small-cell lung cancer
(KEYNOTE-010): a randomised controlled trial.
Lancet, 2016 Apr 9;387(10027):1540-50

Hình 3. UTBMT típ đặc chế nhầy có TB nhẫn, PD-L1
(+) 85%, Số BP: 9976 - B1. Hình A: HE x 400, Hình
B (HMMD x400): 2+ (Mũi tên đỏ), 1+ (Mũi tên xanh),
Âm tính (Mũi tên đen).)
KẾT LUẬN
Về đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô
tuyến phổi thì thứ típ chùm nang chiếm cao nhất,
tiếp đến là thứ típ đặc. Lepidic là thứ típ ít gặp nhất,
ngoài ra cũng hiếm gặp các biến thể.
Tỷ lệ bộc PD-L1 là 52%, dương tính mạnh là
20,6%. Khi đối chiếu với đặc điểm Giải phẫu bệnh,
PD-L1 bộc lộ ưu thế ở thứ típ đặc, độ mô học III
(p<0,05).
Nhìn chung, vấn đề về sự bộc lộ PD-L1 còn
khá mới, đặc biệt ở Việt Nam, do vậy cần có nhiều
nghiên cứu để chỉ ra mối liên quan giữa PD-L1 và
các đặc điểm của UTP đặc biệt là đánh giá trên
sinh thiết nhỏ để hoàn thiện mô hình tiếp cận chẩn
đoán xác định và điều trị toàn diện cho người
bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHÁO
1. Travis WD, WHO Panel, et al. (2015). The 2015
World Health Organization Classification of Lung
Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic
Advances Since the 2004 Classification. J Thorac
Oncol. 10(9): 1243-1260.
2. Travis WD, Brambilla E, et al. (2011). The new
IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung
adenocarcinoma classification. J Thoracic Oncol,

6:244-285.
3. Mäkinen JM, Laitakari K, et al. (2017). Histological
features of malignancy correlate with growth
patterns
and
patient
outcome
in
lung
adenocarcinoma. Histopathology. In press. doi:
10.1111/his.13236.
4. Garon EB et al. (2015). Pembrolizumad for the
treatment of non small cell lung cancer. N Engl J
Med. 372(21):2018-2028 .

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

7. Minghui Zhang et al. (2017). PD-L1 expression in
lung cancer and its correlation with driver mutations:
a meta-analysis. Scientific Reports, volume 7,
Article number: 10255
8. Yoneshima Y, et al. (2018). PD-L1 expression in
lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations or
ALK rearrangements. Lung Cancer, 118:36-40
9. Song, Z., Yu, X., Cheng, G. & Zhang, Y, et al.
(2016). Programmed death-ligand 1 expression
associated with molecular characteristics in
surgically resected lung adenocarcinoma. J Transl
Med, 14, 188.
10. Hirai, A. et al. (2017). Prognostic impact of

programmed death-ligand 1 expression in
correlation with human leukocyte antigen class I
expression status in stage I adenocarcinoma of the
lung. J Torac Cardiovasc Surg.
11. Driver BR, el at. (2017). Programmed Death Ligand1 (PD-L1) Expression in either tumor cells or TumorInfiltrating Immune cells correlates with solid and
high-grade lung adenocarcinomas. Arch Pathol Lab
Med, 141(11):1529-1532.
12. Y. Zhang, L. Wang, et al. (2014). Protein expression
of programmed death 1 ligand 1 and ligand 2
independently predict poor prognosis in surgically
resected lung adenocarcinoma. Onco Targets
Ther, 7, pp. 567-573.
13. Inamura, K. et al. (2016). Relationship of tumor PDL1 expression with EGFR wild-type status and poor
prognosis in lung adenocarcinoma. Jpn J Clin
Oncol, 46, 935-41.
14. Cooper, W. A. et al. (2015). PD-L1 expression is a
favorable prognostic factor in early stage non-small
cell carcinoma. Lung Cancer, 89,181-188.
Schmidt, L. H, et al. (2015). PD-1 and PD-L1
expression in NSCLC indicate a favorable prognosis
in defned subgroups. PLoS One, 10, e0136025.

249