ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN GIAI đoạn TIẾN TRIỂN BẰNG SORAFENIB tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG LONG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BẰNG
SORAFENIB TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội -2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG LONG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BẰNG
SORAFENIB TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số

: 8720108

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. PHẠM VĂN THÁI

Hà Nội -2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng việt
UT

Ung thư

UTBMTBG

Ung thư biểu mô tế bào gan

UTGNP

Ung thư gan nguyên phát

BN

Bệnh nhân

Tiếng anh
AJCC

American Joint Committee on Cancer - Ủy ban liên
hiệp ung thư Hoa Kỳ

AFP

Alpha-feto protein

AP

Asia-Pacific (Châu Á Thái Bình Dương)

ASCO

American Society of Clinical Oncology
(Hội ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ)

BCLC

Barcelona Clinic Liver Cancer
(Hội ung thư gan Tây Ban Nha)

CR

Complete Response – Đáp ứng hoàn toàn

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group
(Hiệp hội ung thư Đông Hoa Kỳ)

FDA

Food and Drug Administration
(Hiệp hội thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ)

HCC

Hepatocellular Carcinoma – UT biểu mô tế bào gan

HBV

Hepatitis B virus – Vi rút viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus – Vi rút viêm gan C

PD

Progressive disease – Bệnh Tiến Triển

PS
PR

Performance Status – Trạng thái hoạt động cơ thể

SD

Partial Respone – Đáp ứng một phần

Stable Disease – Bệnh ổn định

LCA

Lens culinaris agglutinin


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Cơ sở giải phẫu gan....................................................................................3
1.1.1. Hình thể ngoài.....................................................................................3
1.1.2. Sự phân chia của gan...........................................................................4
1.2.3. Mạch máu và đường mật.....................................................................4
1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..............................................................5
1.2.1. Dịch tễ học...........................................................................................5
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ..............................................................................6
1.3.Đặc điểm bệnh học ung thư gan nguyên phát...........................................10
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................10
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng......................................................................10
1.3.3. Giải phẫu bệnh...................................................................................12
1.4. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan....................................................14
1.4.1. Chẩn đoán xác định...........................................................................14
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn..........................................................................14
1.5. Điều trị ung thư gan giai đoạn tiến triển..................................................17
1.5.1. Hóa trị...............................................................................................17
1.5.2. Điều trị đích.......................................................................................18
1.5.3. Điều trị miễn dịch..............................................................................20

1.6. Tình hình một số nghiên cứu về sorafenib trong điều trị ung thư gan giai
đoạn tiến triển..................................................................................................20
1.7. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu........................................................22


1.7.1. Nexava...............................................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........25
2.1. Đối tượng nghiên cứu...............................................................................25
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu..................................25
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi đối tượng nghiên cứu..................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................26
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu có
theo dõi dọc.................................................................................................26
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu............................................................................26
2.2.3. Cách bước tiến hành.........................................................................26
2.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu...................................................33
2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tài....................................................................33
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................35
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế
bào gan...........................................................................................................35
3.1.1. Đặc điểm chung.................................................................................35
3.1.2. Lâm sàng............................................................................................35
3.1.3.Một số đặc điểm cận lâm sàng............................................................38
3.1.4. Giai đoạn bệnh...................................................................................41
3.2. Kết quả điều trị.......................................................................................42
3.2.1. Điều trị...............................................................................................42
3.2.2. Kết quả điều trị gần...........................................................................42
3.2.3. Kết quả điều trị xa.............................................................................43
CHƯƠNG 4....................................................................................................45
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................45

DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ......................................................46


TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Chẩn đoán giai đoạn theo BCLC và Okuda....................................15
Bảng 1.2. Chẩn đoán giai đoạn theo TNM (AJCC 2017 )..............................17
Bảng 3.1. Phân bố theo lý do vào viện............................................................36
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo thời gian diễn biến...................................36
Bảng 3.3. Phân bố theo yếu tố nguy cơ...........................................................36
Bảng 3.4. Phân bố theo bệnh phối hợp............................................................37
Bảng 3.5. Phân bố theo tình trạng hoạt động cơ thể.......................................37
Bảng 3.6. Phân bố theo men gan và bilirubin.................................................38
Bảng 3.7. Phân bố theo chức năng tổng hợp protein và yếu tố đông máu......39
Bảng 3.8. Phân bố theo vị trí, kích thước và số lượng U trên CT...................40
Bảng 3.9. Phân bố theo tình trạng xâm lấn mạch và vị trí di căn....................40
Bảng 3.10. Phân bố theo thể giải phẫu bệnh...................................................41
Bảng 3.11. Phân giai đoạn theo TNM.............................................................41
Bảng 3.12. Phân giai đoạn theo Child-Pugh...................................................41
Bảng 3.13. Liều điều trị...................................................................................42
Bảng 3.14. Thời gian điều trị...........................................................................42
Bảng 3.15. Kết quả đáp ứng............................................................................42
Bảng 3.16. Tác dụng phụ và độc tính..............................................................43
Bảng 3.17. Thời gian sống thêm 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng.........................43
Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ, min, max............................................43
Bảng 3.18. Thời gian sống thêm theo AFP.....................................................43
Bảng 3.19. Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh.....................................44

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới.......................................................35
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo triệu chứng lâm sàng.............................................38
Biểu đồ 3.3. Phân bố theo nồng độ AFP.........................................................39


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu gan....................................................................................3
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của sorafenib ......................................................19


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê năm 2018 của tổ chức nghiên cứu ung thư thế giới
(IARC) ung thư gan nguyên phát (UTGNP) được chẩn đoán phổ biến đứng hàng
thứ 6 và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư do ung thư trên thế giới.
Với khoảng 841.000 trường hợp mới mắc và 782.000 ca tử vong hàng năm. Tỷ
lệ mắc và tử vong cao gấp 2 – 3 lần ở nam giới ở hầu hết các khu vực trên thế
giới. Trong đó ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) - Hepatocellular
Carcinoma (HCC) chiếm 75-85%, các trường hợp còn lại là ung thư đường mật
trong gan, sarcoma...chiếm 15-25% [1]
Theo ghi nhận của tổ chức ung thư toàn cầu Globocan 2018 tại Việt
Nam tổng số ca ung thư gan mới mắc là 25.335 đứng hàng thứ nhất trong các
loại ung thư. Trong đó số ca mới mắc ở nam giới là 19.568 và ở nữ giới là
5.767 tương ứng với 39,0 và 9.5/ 100.000 dân [2]
Nguyên nhân chủ yếu gây HCC là do bị nhiễm virus viêm gan.Ở Việt
Nam tỷ lệ viêm gan virus B chiếm trên 80%, virus C chiếm 5-10% [3], [4].
Phẫu thuật là phương pháp chủ đạo trong việc điều trị HCC giai đoạn

khu trú. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam phần lớn HCC được chẩn đoán và
phát hiện ở giai đoạn muộn không còn chỉ định phẫu thuật. Biện pháp điều
trị chính cho ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển là điều trị toàn
thân. Theo nhiều nghiên cứu cho thấy, hóa chất ít có hiệu quả trong điều trị
các trường hợp này.
Hiện nay, với sự phát triển của sinh học phân tử càng làm rõ hơn về cơ
chế sinh bệnh học của ung thư, đặc biệt sự biểu hiện quá mức của các thụ thể
bề mặt của tế bào ung thư, trong đó các yếu tố phát triển biểu mô đóng vai trò
quan trọng trong sự phát triển của mô ung thư, giúp chúng ta có thể áp dụng
liệu pháp điều trị đích, làm tăng hiệu quả điều trị và giảm các tác dụng không


2

mong muốn so với hóa trị thông thường ở một số bệnh ung thư, trong đó có
ung thư gan [7], [8] , [9].
Sorafenib là một thuốc ức chế men tyrosin kinase, đã được Hiệp hội
thuốc, thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận trong điều trị ung thư biểu
mô tế bào gan giai đoạn tiến triển [7], [10]. Theo các thử nghiệm lâm sàng
SHARP và AP, sử dụng sorafenib trong HCC giai đoạn tiến triển làm tăng
tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm so với nhóm chăm sóc triệu
chứng [7], [11], [12]. Ở Việt Nam, sorafenib đã được sử dụng trong những
năm gần đây. Tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện Bạch
Mai, thuốc này đã được sử dụng từ năm 2012. Tuy nhiên, cho tới nay
chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu này với mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh ung thư
biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển có điều trị sorafeninib
2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến
triển bằng Sorafenib.

3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Cơ sở giải phẫu gan
1.1.1. Hình thể ngoài

Hình 1.1. Giải phẫu gan [13]
Gan có màu nâu đá, mật độ chắc, trọng lượng khoảng 1500gram. Kích
thước chỗ to nhất thùy phải dài 25-28cm, rộng 16-20cm và dày 6-8cm. Gan
có hình giống quả dưa hấu cắt lệch từ trái sang phải theo hướng nhìn lên trên,
ra trước và sang phải. Nhìn bề ngoài của gan như bị chia bởi dây chằng liềm ở
mặt trên và rãnh dọc trái ở mặt dưới làm 2 thùy: thùy phải lớn và thùy trái
nhỏ. Gan có 3 mặt: trên, dưới và mặt sau [13].


4

1.1.2. Sự phân chia của gan
- Thùy: theo cách cổ điển để phân chia gan theo hình thể ngoài làm 2
thùy trái và phải ngăn cách nhau bởi dây chằng liềm.
- Phân thùy: tĩnh mạch trên gan phải chia gan phải thành hai phân thùy
trước và sau, tĩnh mạch trên gan trái chia gan trái thành 2 phân thùy giữa và
bên. Riêng thùy đuôi được gọi là thùy lưng.
- Phân thùy: các phân thùy lại được chia nhỏ thành hạ phân thùy từ I
đến VIII.
1.2.3. Mạch máu và đường mật
- Động mạch gan: nguồn máu nuôi dưỡng cho gan là động mạch gan

riêng tách ra từ động mạch gan chung. Đến cửa gan thì chia làm 2 ngành phải
(to) và trái (nhỏ) đi vào thùy phải và trái, sau đó lại tiếp tục chia nhánh vào
các phân thùy, hạ phân thùy.
- Tĩnh mạch cửa: là tĩnh mạch có chức năng đưa các chất dinh dưỡng
cũng như chất độc từ hệ tiêu hóa về gan để gan chọn lọc, dự trữ, đào thải hay
điều hòa. Tĩnh mạch cửa được hợp bởi tĩnh mạch mạc treo tràng trên, tĩnh
mạch lách, tĩnh mạch túi mật, vị trái, vị phải, cạnh rốn. Tĩnh mạch cửa cùng
với động mạch gan riêng, ống mật tạo thành cuống gan. Ở rốn gan tĩnh mạch
cửa chia làm 2 nhánh trái và phải để đi vào gan trái và phải, sau đó tiếp tục
chia nhánh vào các phân thùy và hạ phân thùy.
- Đường mật: đường dẫn mật từ các hạ phân thùy tập hợp lại thành
đường dẫn mật của các phân thùy sau đó lại đổ về ống gan phải và ống gan
trái. Ở cửa gan ống gan phải và trái hợp với nhau tạo thành ống gan chung sau
đó hợp với ống túi mật tạo thành ống mật chủ [13].


5

1.2. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.2.1. Dịch tễ học
Tỷ lệ mắc HCC phân bố không đồng đều ở các nơi trên thế giới, là ung thư phổ
biến nhất ở 13 vùng địa lý bao gồm một số ở miền Bắc , phương tây Châu Phi (
Ai Cập, Gambia, Guinea) và vùng Đông Á, Đông Nam Á (Mông Cổ,
Campuchia và Việt Nam) . Tỷ lệ mắc ung thư gan ở Mông Cổ vượt xa so với
các quốc gia khác với tỷ lệ ước tính năm 2018 cao gấp 4 lần so với ước tính
mắc phải của nam giới ở Trung Quốc và Hàn Quốc. Các yếu tố nguy cơ chính
của HCC là nhiễm trùng mạn tính với virus viêm gan B (HBV) hoặc viêm gan
Virus C (HCV), thực phẩm bị nhiễm aflatoxin, uống rượu, béo phì, hút thuốc
và tiểu đường. [1]
Ở nam giới, các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao như Đông Á

(26,8/100.000 dân) và Đông Nam Á (21,0/100.000 dân). Khu vực Nam Âu và
Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình (tương ứng là 10,9 và 10,1/100.000 dân). Tỷ
lệ mắc thấp nhất là Tây Á và Nam Trung Á (5,4 và 3,4/100.000 dân).
Ở nữ giới tỷ lệ mắc lại thấp hơn rất nhiều, khu vực mắc cao nhất là ở
Đông Á và Melanesia (8,7 và 8,9/100.000 dân), thấp nhất là Bắc Âu và Nam
Trung Á (2,5 và 1,7/100.000 dân) [14].
1.2.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam
Việt Nam cũng là nước nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTGNP cao,
hiện chưa có số liệu thống kê cụ thể về tình hình UT gan trên phạm vi toàn
quốc, nhưng một số báo cáo tại các cơ sở điều trị lớn trong nước thì đây là
một loại UT đáng báo động ở Việt Nam.
Ở Việt Nam theo ghi nhận ung thư tại các vùng năm 2018, tổng số ca
ung thư gan mới mắc là 25.335 đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư.
Trong đó số ca mới mắc ở nam giới là 19.568 và ở nữ giới là 5.767 tương ứng
với 39,0 và 9.5/ 100.000 dân [2]


6

1.2.2. Các yếu tố nguy cơ
Những quan sát dịch tễ học đã khẳng định rằng UTGNP có liên quan rõ
ràng với các yếu tố nguy cơ như xơ gan, vi-rút, hooc-môn và hoá chất...
1.2.2.1. Viêm gan vi-rút B
Nhiễm HBV mãn tính là một yếu tố nguy cơ rất cao để trở thành UT gan.
Đây là yếu tố đã được công nhận là yếu tố có nguy cơ hàng đầu của UTGNP,
sự liên quan nhân quả qua các công trình nghiên cứu trên thế giới ngày càng
được chứng minh rõ rệt.
Sự liên quan giữa tỷ lệ nhiễm HBV mãn tính và tỷ lệ phát bệnh UT gan
là khá chặt chẽ. Các nước có tỷ lệ nhiễm HBV rất cao (6 - 15%) đồng thời
cũng có tỷ lệ phát bệnh UT gan cao nhất, trong khi ở các nước phương Tây có

tỷ lệ nhiễm HBV mãn tính thấp (<1%), UTGNP cũng hiếm gặp. Một số ít
ngoại lệ có thể cắt nghĩa bằng những yếu tố nguy cơ khác như nhiễm vi-rút
viêm gan C, nghiện rượu v.v...
Nghiên cứu quần thể có sức thuyết phục cao là nghiên cứu của Beasley
R.P và cộng sự tiến hành tại Đài Loan năm 1981, theo dõi 22.707 người trong
thời gian 8 - 9 năm, đã tìm thấy 90% của UT gan có HBsAg (+) mạn, gấp 100
lần so với người không có HBsAg [15], [16].
Theo Craig J.R. trong vài thập niên gần đây, HBV giữ vai trò quan trọng
trong nguyên nhân của UTGNP, đặc biệt ở vùng Châu Á và Châu Phi có tới
60% - 80% HBV [17]. Theo Shiu W và Tang Z.Y, ở những vùng có nguy cơ
mắc UTGNP cao, có tới 60% - 90% trường hợp UTGNP có HBsAg (+) [18].
Trong một nghiên cứu tương lai của hơn 20.000 người ở Đài Loan, nguy cơ
mắc UT gan lớn hơn 100 lần ở những người có HBsAg (+). Tuổi mắc HBV là
yếu tố quan trọng với sự phát triển của UT gan. Nhũ nhi và trẻ nhỏ bị nhiễm
HBV thì có nhiều nguy cơ bị trở thành mãn tính hơn người lớn [19].


7

Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự có khoảng 72,5% trường hợp
UTGNP có HBsAg (+) [20]. Theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn HBsAg (+)
khoảng 74% [21].
1.2.2.2. Viêm gan vi rút C
Nhiễm Hepatitis C Virus (HCV) mãn tính là yếu tố nguy cơ thứ hai của
UT gan sau vi-rút viêm gan B mạn tính. Nhiễm vi-rút viêm gan C mạn tính là
nguyên nhân chính của UT gan ở các nước phương Tây và Nhật Bản. Trên thế
giới, khoảng 170 triệu người (3% dân số thế giới) bị nhiễm HCV mạn tính,
thường lây lan bằng đường tình dục và đường tiêm truyền. Mỗi năm lại tăng
thêm 3 - 4 triệu người bị nhiễm HCV mới.
Ở Nhật Bản, HCV là một nguyên nhân thường thấy của bệnh viêm gan

mãn. Trước đây, HCV được biết như là một viêm gan vi-rút không A, không
B. Kháng thể kháng HCV đã được tìm thấy ở 76% bệnh nhân UT gan ở Nhật
Bản, Ý, Tây Ban Nha và 36% ở Mỹ. Tỷ lệ mắc HCV trong người Nhật Bản
cho máu là 1,2%, cao hơn so với các nước phương Tây. Quá trình phát triển
của HCV ở giai đoạn đầu biểu hiện như là một bệnh giả u lành nhưng cuối
cùng dẫn tới xơ gan và UT gan [22]. HCV có thể kết hợp với HBV hoặc có
thể là nguyên nhân đơn độc gây xơ gan. Hiện chưa có bằng chứng khẳng
định HCV là một Oncogen, nhưng nó đóng một vai trò quan trọng như là
một nguyên nhân của bệnh viêm gan mãn tính, xơ gan và UT gan như HBV
ở một số nước.
Sự lây nhiễm dai dẳng HCV cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng để trở
thành UT gan. Những người nhiễm HCV mãn tính có nguy cơ bị UT gan tăng
gấp 100 lần so với người không bị nhiễm. Nhiễm HCV mãn tính là nguyên
nhân của 70% trường hợp UTGNP ở Nhật Bản [22] và khoảng 30% - 50%
các trường hợp UT gan ở Mỹ [23].


8

Ở Việt Nam hiện nay, tỷ lệ nhiễm HCV mãn tính cao, khoảng 1- 1,8%.
Nhưng các nghiên cứu về sau cho thấy tỷ lệ cao hơn: 4,31% ở người bình
thường tại TP Hồ Chí Minh (1995) và ở những nhóm người đặc biệt thì cao
hơn nhiều, nhóm chích ma túy là 90%, người truyền máu nhiều lần và chạy
thận nhân tạo là 55%, ở bệnh nhân bị bệnh ưa chảy máu là 50%. Về sự liên
quan giữa UT gan với HCV, một số nghiên cứu bước đầu thấy tỷ lệ kháng
HCV (+) là 13,2% và 34,3% [5].
1.2.2.3. Xơ gan
Đa số UT gan đều phát triển trên một gan đã xơ, nhất là xơ gan kiểu
hậu viêm gan, nốt tái tạo to. Xơ gan thường là giai đoạn phát triển nặng của
một bệnh viêm gan mạn tính với những nguyên nhân khác nhau. Người ta

nghĩ rằng sự tái tạo tế bào ở các nốt xơ gan là cơ sở dễ dẫn đến sự biến đổi ác
tính, thành UT gan. Tỷ lệ mắc bệnh UT gan hàng năm tăng theo mức độ nặng
của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan. Nguyên nhân hay
gặp nhất của xơ gan và viêm gan mạn tính là HBV, HCV và rượu [5].
Xơ gan là yếu tố nguy cơ cao gây UT gan, nhiều tác giả cho rằng xơ gan
là tình trạng tiền UT, 30% - 40% bệnh nhân chết vì xơ gan đã tìm thấy có UT
gan và 90% bệnh nhân UT gan có liên quan với xơ gan. Ở Đài Loan nguy cơ
bị UT gan ở nam giới bị xơ gan có HBsAg (+) gấp 1000 lần nam giới không
bị xơ gan và HBsAg (-) [15].
Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự, tỷ lệ UTGNP có kèm tổn thương
xơ gan là 71,4% [20].
1.2.2.4. Nhiễm độc tố Aflatoxin
Aflatoxin là một dạng hóa chất gây UT gan mạnh nhất được biết đến. Nó
là sản phẩm của một loại nấm mốc được gọi là Aspergillus flavus, loại nấm này
được tìm thấy ở lương thực được bảo quản trong môi trường nóng, ẩm. Loại
nấm mốc này được tìm thấy trong lạc, gạo, đậu nành, ngô và lúa mì. Aflatoxin


9

có liên quan đến sự phát triển UT gan ở miền Nam Trung Quốc và ở Châu Phi
vùng cận sa mạc Sa-ha-ra. Người ta cho rằng nó gây ra UT bằng cách tạo ra
những biến đổi ở gen p53. Sự biến đổi này can thiệp vào làm mất chức năng
quan trọng của gen này đó là chức năng kìm hãm sự phát triển khối u [24].
1.2.2.5. Các nguyên nhân khác
- Rượu: rượu cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng của UT gan. Tuy
rượu không có tác dụng gây UT trực tiếp nhưng uống rượu kéo dài nhiều năm
đã được chứng minh có liên quan đến nhiều bệnh UT. Sự liên quan của rượu
đối với UT gan cũng đã được nghiên cứu trên hàng ngàn trường hợp. Uống
nhiều rượu và kéo dài nhiều năm sẽ gây ra xơ gan, và đó chắc chắn sẽ là cơ sở

để gây ra UT gan (60 – 90% trường hợp). Ở những nước như Mỹ tỷ lệ lưu
hành HBV thấp, nguy cơ bị UT gan tăng cao đến 40% ở những người uống
rượu nhiều.Rượu có thể tương tác với HBV và HCV để tăng nguy cơ UT gan.
Các dữ kiện cũng nêu lên khả năng rượu gây ra UT gan khi không có cả HBV
và HCV, nhưng có lẽ lượng rượu uống phải nhiều hơn khi không có virút
viêm gan kèm theo. Theo Nguyễn Thị Kim Hoa người nghiện rượu có nguy
cơ UTGNP cao gấp 7 lần người bình thường [25].
- Dioxin (chất độc màu da cam): một loại hóa chất rất độc hại, có tính gây
UT mạnh. Dioxin cũng là một chất có trong chất diệt cỏ màu da cam mà Mỹ đã
ném với một số lượng lớn ở miền Nam Việt Nam trong những năm chiến tranh.
Trong các bệnh mà Dioxin gây ra có bệnh xơ gan và UT gan, các công trình
nghiên cứu của H.Đ.Cầu, L.C.Đài và cộng sự đã cho thấy điều này [26]. Đo
sữa ở người mẹ bị UT gan thấy nồng độ Dioxin trong sữa cao gấp 25 lần nồng
độ cho phép của Nhật Bản.
Tóm lại, UTGNP có nhiều yếu tố nguy cơ, trong đó các nguy cơ: viêm
gan, xơ gan, rượu, Aflatoxin...là quan trọng nhất, gây ra đại đa số trường hợp


10

UTGNP trên thế giới. Ở Việt Nam cần chú ý thêm tác hại của thuốc diệt cỏ
màu da cam và thuốc trừ sâu.
1.3.Đặc điểm bệnh học ung thư gan nguyên phát
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
Phần lớn các bệnh nhân UTBMTBG thường không có triệu chứng lâm
sàng rõ rệt cho đến khi khối u đã lớn nhiều thậm chí đã di căn.
Có 3 triệu chứng nổi bật, khá trung thành và hay đi kèm theo nhau là:
đau tức hạ sườn phải, gan to và chán ăn. Ngoài ra còn bắt gặp các triệu chứng
khác như vàng da, gầy sút, mệt mỏi, cổ chướng, lách to, phù chân [5].
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng

1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
* Siêu âm: là một phương pháp kinh tế, dễ áp dụng trong chẩn đoán, theo dõi
điều trị hoặc hướng dẫn cho các phương pháp điều trị khác. Với các hình ảnh
đặc hiệu sau.
+ Thể một ổ: là một khối đặc bờ đều hoặc không đều, có thể tăng âm
hay giảm âm. Xung quanh là một viền giảm âm được gọi là dấu hiệu vành
bánh xe tạo thành hình quầng hay hình bia. Trong trường hợp u hoại tử sẽ
thấy hình một khối đặc ở giữa rỗng, bờ hốc rỗng dày và không đều.
+ Thể nhiều ổ: Thấy nhiều khối đặc kích thước không lớn lắm,nằm ở
một thùy hoặc rải rác cả hai.
+ Thể lan tỏa: không thấy hình khối mà chỉ thấy một vùng tăng âm lẫn
giảm âm xen kẽ [5].
+ Ngoài ra siêu âm còn cho thấy tình trạng xơ gan nếu bệnh nhân bị xơ
gan kèm theo hoặc các tổn thương di căn thứ phát nếu có.
* Chụp cắt lớp vi tính (Computered Tomography: CT): đóng vai trò quan
trọng trong phát hiện, chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị đối với HCC, có
độ nhạy và giá trị dự báo dương tính cao.
+ Thể khối: có ranh giới rõ, hay gặp ở dạng nốt đơn độc hay đa ổ. Có
bao xơ quanh khối u và có cấu trúc khảm trong u.


11

+ Thể thâm nhiễm: ranh giới không rõ và khó phân biệt. Các tổn
thương có kích thước khác nhau hòa lẫn thành khối lớn trong chia thành nhiều
khoang và phối hợp với các huyết khối ung thư ở các nhánh tĩnh mạch cửa.
+ Thể lan tỏa: gồm nhiều nốt kích thước nhỏ 0,5 - 1 cm rải rác khắp
gan mà không tụ lại thành khối lớn. Thể này rất hiếm gặp trên lâm sàng.
+ Ngoài ra CT còn có thể phát hiện tình trạng huyết khối trong tĩnh
mạnh gan và tĩnh mạch cửa. Những tổn thương di căn ngoài gan như hạch,

phổi, não...) [5].
*Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging: MRI) cũng là
một phương pháp đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, điều trị và
theo dõi HCC. Với các hình ảnh điển hình:
+ Sự hỗn tạp trong u: đặc biệt là trên ảnh T2 thường thấy tín hiệu dạng
khảm do các u đồng tín hiệu và tăng tín hiệu xen kẽ nhau.
+Vách ngăn, sẹo trong u: trong u có những dải mỏng giảm tín hiệu trên
mọi chuỗi xung của u.
+ Hình bao: trên T1 như một dải mỏng có tín hiệu thấp bao quanh u,
còn trên T2 biểu hiện là một hình viền giảm tín hiệu.
+ Nốt con: ngay cạnh u chính và có các tín hiệu như u chính.
+ Ngoài ra còn bắt gặp hình ảnh phù, xâm lấn mạch máu [5].
* Chụp động mạch gan: tăng sinh mạch trong khối u, mạch xoắn vặn và tăng
sinh mạng lưới mạch máu nối với nhau, bao quanh khối u hay lan tỏa vào
trong khối u. Đôi khi có thể thấy hình ảnh vô mạch do u hoại tử ở giữa [5].
1.3.2.2.Alpha- fetoprotein huyết thanh (AFP)
- AFP huyết thanh là một dấu ấn quan trọng trong chẩn đoán, và theo
dõi điều trị đối với HCC. AFP bình thường <20ng/ml, trong HCC thì AFP
tăng >20ng/ml chiếm trên 70% [27]. Khi AFP >200ng/ml thì chẩn đoán HCC
đạt độ nhạy là 77,6% [5].
- Ở Việt Nam theo hướng dẫn của bộ y tế thì các mốc AFP được đưa ra
để chẩn đoán HCC là 400ng/ml.


12

1.3.2.3. Alpha – fetoprotein L3 huyết thanh ( AFP – L3 )
- AFP – L3 là phần có ái lực cao với LCA(Lens culinaris agglutinin ) của
AFP. Các nghiên cứu cho thấy, các tế bào gan ác tính sản xuất AFP – L3 ngay
cả khi HCC ở giai đoạn đầu và khối u được cung cấp bởi động mạch gan.

Nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng AFP – L3 đặc hiệu cao đối với
HCC . AFP – L3 có thể được phát hiện ở 35% trường hợp bệnh nhân bị HCC
nhỏ ( < 2 cm ). HCC dương tính với AFP – L3 có khả năng tăng trưởng nhanh
và di căn sớm.
- Độ nhạy kết hợp AFP – L3 với HCC là 56%, độ đặc hiệu > 95% [29]
1.3.2.4. Các đặc điểm về sinh hóa
- Nồng độ Albumin và phức hệ Prothrombin có thể giảm trong các bệnh
nhân xơ gan tiến triển .
- Nồng độ Bilirubin máu có thể bình thường ở HCC giai đoạn sớm
nhưng tăng nhẹ ở các giai đoạn tiến triển.
- Trong HCC giai đoạn tiến triển có thể có sự tăng cao vừa phải của nồng
độ transaminase và AST thường tăng cao hơn ALT [5].
1.3.2.5. Công thức máu
Có thể gặp thiếu máu các mức độ trong bệnh nhân HCC do chức năng
gan bị suy giảm.
1.3.3. Giải phẫu bệnh
1.3.3.1. Hình ảnh đại thể
Có thể phân chia thành 3 loại sau:
Ung thư gan thể lan tỏa (trước đây được xếp vào thể khối) có đặc điểm:
- UT là một khối liên tục thường khá lớn, có thể chiếm gần hết gan.
- Bờ nham nhở như răng cưa gài vào tổ chức gan lành.
- Gan tuy lớn nhưng ít bị biến dạng do không có những nhân UT lồi trên
mặt gan. Tổ chức u hầu như chỉ phát triển lan rộng tới vỏ bao Glisson.
Ung thư thể khối


13

Làm cho gan biến dạng nhiều hơn cả, thậm chí gan có thể trở thành khối
méo mó, không còn phân biệt được gan trái, gan phải. U thường phát sinh ra

những nhân tròn và lớn, đội vỏ Glisson lồi trên mặt gan. Ngoài khối UT lớn
còn có thể thấy những nhân UT nhỏ, đứng riêng lẻ ở gần hoặc xa khối lớn.
Khi khối UT chỉ là một nhân nhỏ, hình tròn hoặc bầu dục, bờ không nham
nhở thường nằm gọn giữa lòng gan phải thì được gọi là UT thể hạnh nhân.
Ung thư thể cục
Hay gặp nhất và thường phát sinh trên nền gan xơ. Tổ chức u bao gồm
nhiều nhân to nhỏ không đều, lồi trên mặt gan có đường kính lớn nhất là 5cm,
nhỏ nhất là 2mm, thậm chí chỉ là những chấm trắng trên hạt đầu đanh của xơ
gan, có trường hợp chúng đứng riêng lẻ, có những trường hợp chúng đứng
chen lấn, chèn ép lẫn nhau.
1.3.3.2. Mô bệnh học
HCC có đặc điểm các tế bào có hình dáng gần giống tế bào gan lành, có
hình đa giác và nhân nằm giữa tế bào, chúng vẫn dính với nhau và xếp thành
hình bè là chủ yếu. Tuy nhiên về mặt cấu trúc u có những biến dạng nhiều
hình thái khác nhau.
- Hình thái bè:
Có thể coi đây là loại hình thái điển hình nhất, chúng xếp thành bè bao
gồm nhiều hàng tế bào. Giữa các bè cũng có các xoang huyết quản, nhưng do
mất cực tính nên các bè xếp đặt hỗn độn theo nhiều hướng khác nhau.
- Hình thái túi tuyến:
Các tế bào có hình trụ hoặc vuông xếp quây với nhau tạo thành những
hình ống hoặc hình túi méo mó, lòng rỗng hoặc hẹp, vách có chỗ dày với vài
hàng tế bào, có chỗ mỏng chỉ một hàng tế bào. Hình ảnh trên dễ nhầm với UT
biểu mô tế bào ống mật nếu không quan sát kỹ.
- Hình thái đảo:
Các tế bào u họp thành những đám to nhỏ không đều nhau đứng riêng
biệt, mỗi đám có tế bào nội mô bao quanh chứng tỏ chúng cách biệt nhau bởi


14

những xoang huyết quản giãn rộng khiến người ta có cảm giác như những hòn
đảo khi quan sát dưới vật kính nhỏ của kính hiển vi quang học. Có lẽ đây là
những bè UT bị cắt ngang.
- Hình thái nhú:
Các tế bào u bám quanh trục liên kết, trong có nhiều huyết quản, các
nhú này thường có hình tháp, phần đáy có vài hàng tế bào vây quanh, nhưng
lên tới ngọn chỉ có một hàng tế bào. Ở hình thái nhú người ta có thể thấy cả
hợp bào gồm nhiều nhân không đều nhau.
- Hình thái kém biệt hóa:
Các tế bào u ít dính vào nhau, thường là đứng tách rời và trở nên tròn, tỷ
lệ của nhân/nguyên sinh chất lớn. Tuy có sự biến dạng như vậy nhưng quan
sát kỹ có thể thấy những hạt sắc tố mật, những hốc chứa Glycogen (khi
nhuộm PAS) chứng tỏ chúng vẫn có nguồn gốc từ tế bào gan.
1.4. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định HCC dựa vào triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán
hình ảnh, nồng độ AFP huyết thanh và mô bệnh học.
Theo hướng dẫn của bộ y tế 12/2012 [31]chỉ chẩn đoán xác định HCC
trong 3 trường hợp sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là HCC.
- Hình ảnh điển hình trên CT hoặc MRI ổ bụng có cản quang + nồng độ
AFP > 400ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CT hoặc MRI ổ bụng có cản quang + nồng độ AFP
tăng trên bình thường (nhưng <400ng/ml) + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C.
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay, có nhiều cách phân loại giai đoạn bệnh của UTGNP, các cách
phân loại thường được sử dụng trước đây là Okuda, Child-Pugh và hệ thống
phân loại TNM. Thang điểm Child-Pugh được xây dựng cho xơ gan, nó chỉ
thể hiện các yếu tố chức năng gan, không có các yếu tố của UT gan. Ngược

15

lại, TNM chỉ bao gồm các yếu tố UT, không có các yếu tố chức năng gan.
Phương pháp phân loại của Okuda bao gồm cả hai yếu tố trên nhưng lại thiếu
những thông tin quan trọng của tổ chức UT: một u, nhiều u hay lan tỏa, có hay
không tình trạng xâm lấn mạch máu của tổ chức UT [5].
Phân loại giai đoạn theo Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) dựa trên
khối u, tình trạng cơ thể (ECOG PS 0-4), tăng áp lực tĩnh mạch cửa
(TATMC), bilirubin và phân độ Child-pugh.
Bảng 1.1. Chẩn đoán giai đoạn theo BCLC và Okuda
Giai đoạn
theo BCLC
A1
A2
A
(sớm) A3
A4
B
(trung gian)
C
(tiến triển)
D
(cuối)

PS

Đặc điểm u

0
0

U đơn độc
U đơn độc

0

U đơn độc

0

3 u < 3 cm
Nhiều u
0
> 3cm
Xâm lấn tĩnh
mạch chủ
1-2
hoặc di căn
ngoài gan
3-4 Di căn xa

Giai đoạn
theo Okuda
TATMC (-), bilirubin BT I
TATMC(+), bilirubin BT I
TATMC(+), bilirubin
I
tăng

Child-Pugh A-B
I-II
Chức năng gan

Child-Pugh A-B

I-II

Child-Pugh A-B

I-II

Child-Pugh C

III

Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo TNM cổ điển vẫn được sử dụng, song
nó còn những hạn chế cần phải bổ sung và không giúp ích gì nhiều cho tiên
lượng nhờ hệ thống giai đoạn lâm sàng của Okuda.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn cách phân chia giai đoạn theo hệ
thống TNM và Barcelona
- Hệ thống TNM là hệ thống kinh điển dùng để phân chia giai đoạn cho
hầu hết các bệnh UT nó bao gồm được các yếu tố UT.