CƠ CHẾ BỆNH SINH & QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA BỆNH UNG THƯ

1

Chương III
CƠ CHẾ BỆNH SINH
& QUÁ TRÌNH TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN
CỦA BỆNH UNG THƯ



Mục tiêu học tập
1. Nắm được bản chất bệnh ung thư và tính chất của tế bào ung thư.
2. Hiểu được vai trò của Gen sinh ung và Gen đè nén bướu trong cơ chế sinh ung.
3. Nắm được các tiến trình sinh học phân tử và các yếu tố liên quan đến cơ chế sinh ung.
4. Biết quá trình tiến triển tự nhiên của bệnh ung thư, ứng dụng trong việc áp dụng các phương
pháp chẩn đoán & điều trị bệnh ung thư
I. ĐẠI CƯƠNG
- Ung thư xảy ra do sự đột biến trong DNA, dẫn đến tế bào tăng sinh vô hạn độ, vô tổ
chức, không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể.
- Tính chất đặc trưng của tế bào ung thư:
+ Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)
+ Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
+ Tự cung cấp các yếu tố phát triển
+ Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống t
ăng sinh
+ Tốc độ phân bào gia tăng
+ Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào
+ Không có khả năng ức chế tiếp xúc
2

+ Khả năng xâm lấn mô xung quanh
+ Khả năng di căn đến nơi xa

+ Khả năng tăng sinh mạch máu
-Với những hiểu biết về vai trò của Gen sinh ung và Gen đè nén bướu cùng các khám phá
mới về sự sinh mạch ( angiogenesis ), chết tế bào theo lập trình (apoptosis), sự sửa chữa vốn liếng
di truyền có thể giúp chúng ta có được những hiểu biết về cơ chế sinh ung từ đó làm cơ sở cho
một liệu pháp mới: liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy).
II. GEN UNG BƯỚU
1. Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Cùng với sự phát triển của công nghệ sinh học, vai trò của tiền gen sinh ung (proto-
oncogen) với chức năng sinh lý điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích
cho sự phân bào và chết theo lập trình được hiểu biết hoàn toàn.
Dựa vào vị trí trên đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, người ta chia tiền gen sinh ung làm 4 phần:
- Các yếu tố tăng trưởng (growth factors)
- Các thụ thể c
ủa yếu tố tăng trưởng
- Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) (Các Protein G tế bào chất)
- Các yếu tố sao chép nhân tế bào (transcription factors)




Hình 1: Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng.
3

Các giai đoạn của sự dẫn truyền tín hiệu tế bào
Các yếu tố tăng trưởng đến gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Sự gắn kết
này làm thay đổi dạng của thụ thể và gây tác động vào phần thụ thể trong bào tương, do đó tín
hiệu được hoạt hóa xuyên qua màng tế bào. Tín hiệu này lan truyền qua tế bào chất đến nhân và
gắn vào điểm sao chép đặc biệt của DNA nhờ các phân tử trung gian gọi là Protein G. Tín hiệu
này làm tế bào thay đổi tình trạng tăng sinh của nó, có thể chuyển từ tình trạng phân chia sang
nghỉ ngơi hay chết qua cơ chế gây chết tế bào theo lập trình.

1.1. Yếu tố tăng trưởng
Các yếu tố tăng trưởng là các phân tử hóa học có trong máu hay trên bề mặt tế bào khác.
Ví dụ:
+ Yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu ( Platelet Derived Growth Factor:
PDGF ).
+ Yếu tố kích thích cụm (Colony Stimulating Factor: M-CSF )
1.2. Thụ thể yếu tố tăng trưởng
- Các thụ thể bao gồm 3 phần:
+ Phần ngoài màng tế bào: tạo một vị trí khuyếch đại hóa học chỉ để gắn với các
yếu tố tăng trưởng đặc hiệu.
+ Phần trong màng tế bào
+ Phần bên trong bào tương: là một phân tử có chức năng hoạt động thay đổi khi
phần ngoài màng tế bào được gắn với yếu tố tăng trưởng, thong thường là một Tyrosin kinase.
4

- Sự đột biến thường làm tăng chức năng của Tyrosin kinase, làm nó gửi tín hiệu vào bào
tương liên tục ngay cả khi không có yếu tố tăng trưởng gắn vào phần ngoài màng tế bào của thụ
thể, dẫn đến việc tế bào tăng sinh độc lập với yếu tố tăng trưởng của nó.
1.3. Các Protein G tế bào chất (Các tín hiệu dẫn truyền)
- Các Protein G là một loại oncoprotein chuyển từ dạng không hoạt động thành hoạt động
khi nhận tín hiệu từ phần trong bào tương của thụ thể yếu tố tăng trưởng.
1.4. Các yếu tố sao chép nhân tế bào
Khi các tín hiệu tế bào đến gắn vào vị trí sao chép nhân tế bào đặc hiệu sẽ làm thay đổi
trạng thái kích thích phân chia tế bào.
Ví dụ:
+ Đột biến của tiền gen sinh ung myc sẽ gia tăng kích thích phân chia tế bào,
thường gặp trong ung thư trẻ em ( U nguyên bào thần kinh…).
Liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về sinh học ung
thư, ngày càng hiểu nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu điều hòa tế bào. Từ việc sử dụng kháng thể
đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần ngoài tế bào thụ thể erbB2 có giá trị trong điều

trị ung thư vú di căn.
2. Chết tế bào theo lập trinh
Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là m
ột biến cố phụ thuộc vào năng
lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hòa
tự nhiên trong cơ thể bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về
mặt ung thư thì đây là cơ hội để sửa chữa thương tổn DNA của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột
biế
n có tiềm năng sinh ung.
5

Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn
cản và thúc đẩy tiến trình này: P53, Bcl2.
Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong
các điểm mấu chốt của quá trình sinh ung. Điều này có thể là do gia tăng sự tăng sinh hay giảm tế
bào chết.
3. Yếu tố tăng sinh mạch
Người ta đã chứng minh rằng: các bướu đặc có kích thước 2 – 3mm vẫn ở trạng thái ngủ
yên nếu không có mạch máu nuôi, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và
các ổ di căn xa lệ thuộc vào sự sinh mạch.
Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu. Các nhà nghiên cứu
khuyên nên có sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước nhằm đem lại tác dụng
làm chậm phát triển bướu và ngăn ngừa di căn xa.
4. Cơ chế tăng sinh dòng tế bào
Khi một đột biến xảy ra ở gen tiền sinh ung sẽ tạo một dòng tế bào có ưu thế tăng sinh và
sinh sản thành một clon tế bào bướu, khởi đầu cho một ung thư.
Có 3 kiểu đột biến làm tăng sinh một dòng tế bào:
+ Tế bào đột biến làm mất thụ thể yếu tố tăng trưởng: gây mất cơ chế kiểm soát
ngược dẫn đến sản xuất nhiều yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh này tự giới hạn bởi sự chênh lệch
của số lượng yếu tố tăng trưởng và số lượng tế bào.

+ Tế bào đột biến sinh ra quá nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng và tăng nhạy cảm
với kích thích tăng trưởng. T
ế bào này và tế bào thế hệ sau của nó tăng sinh như là một bướu đơn
clon, nếu lấy đi yếu tố tăng trưởng sẽ làm ngừng sự phát triển của bướu.