Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất γ (aryl)pyridinodibenzo 27,28 diazacrownophane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY
ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2019


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY
ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8440112.02

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS Lê Tuấn Anh
PGS.TS Trần Thị Thanh Vân

Hà Nội – Năm 2019


LỜI CẢM ƠN
Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2
– Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Lê
Tuấn Anh, PGS. TS. Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô đã giao để tài, tận
tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận
lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến
thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn sinh viên phòng
Hóa học Hữu cơ 2 đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành
luận văn.
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Hà Nội trong đề tài mã số
QG.18.17.
Hà Nội, ngày

tháng năm 2019.

Học viên

Nguyễn Thị Thanh Huyền


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN .....................................................................................

1.1

Khái niệm chung ........................................................

1.1.1

Crown ether .................

1.1.2

Azacrown ether ...........

1.1.3

Crownophane ..............

1.1.4

Hợp chất pyridinoazacr

1.2

Một số các dị vòng azacrown ether khác ...................

1.3

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ..................................

CHƯƠNG 2 - THỰC NGHIỆM ...............................................................................
2.1

Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản
...............................................................................................................................

2.1.1 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2)………………………….17
2.1.2

Tổng hợp podand 2,6-b

2.1.3

Tổng hợp podand 2,6-b

2.2
2.2.1

Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiaza

Tổng hợp chất [-(4-m

(8a) ......................................................................................................................
2.2.2

Tổng hợp [-(2-methox
............................................................................................................................

2.2.3

Tổng hợp [γ-(3-nitroph

2.2.4

Tổng hợp [-(4-methylp

2.2.5

Tổng hợp [-(3-bromop


2.2.6 Tổng hợp [(γ-thienylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f)......24
2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4piperidone (10a)......................................................................................................................... 25
2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone
(10b)................................................................................................................................................ 26
2.3 Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bào ung thư................................................ 27
2.3.1 Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào................................ 27
2.3.2 Môi trường nuôi các dòng tế bào ung thư............................................................. 27
2.3.3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào....................... 28
CHƯƠNG 3 - THẢO LUẬN KẾT QUẢ.................................................................................. 31
3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)
và 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)........................................................ 32
3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8) và (10)............................................ 36
KẾT LUẬN.......................................................................................................................................... 45
CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN....47
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................................................. 48
PHỤ LỤC ......................................................................................................................


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine………………... .5
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine………………………………5

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether……………………………………..6
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridino crown ether………………..8
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether…………………………………..9
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp imidazoloazacrown ether…………………………………….10
Sơ đồ 1.7. Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin………………11
Sơ đồ 1.8. Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân............................................................ 13
Sơ đồ 1.9. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân.......................................................................................... 13
Sơ đồ 1.10. Phản ứng Mannich..................................................................................................... 14
Sơ đồ 1.11. Phản ứng Biginelli..................................................................................................... 14
Sơ đồ 1.12. Phản ứng Passerini..................................................................................................... 14
Sơ đồ 1.13. Phản ứng Hanztsch................................................................................................... 15
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine............................................. 17
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4)….....18
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…..19
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
(8a)………………………………………………………………………………...19
Sơ đồ 2.5. Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
(8b)………………………………………………………………………………....20
Sơ đồ 2.6. Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c)..21
Sơ đồ 2.7. Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
(8d).......................................................................................................................................................... 22
Sơ đồ 2.8. Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
(8e).......................................................................................................................................................... 23
Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane.......24


3 5

Sơ đồ 2.10. Tổng hợp dẫn xuất 2 ,2 -diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)4

piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-2 -one………………………………25
4

Sơ đồ 2.11. Tổng hợp dẫn xuất ethyl 2 -oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)3

piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-2 -carboxylate…………………….26
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine……...…………32
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine…………………..33
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine………...33
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6)…...36
Sơ đồ 3.5. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane..………37
Sơ đồ 3.6. Cơ chế của phản ứng Hantzsch…………………………………………38
Sơ đồ 3.7. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất 27,28-diazacrownophane…39
Sơ đồ 3.8. Đề xuất cơ chế phản ứng........................................................................................... 40


DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Ví dụ về crown ether………………………………………………….......2
Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether…………………………………………………..3
Hình 1.3. Một số ví dụ về các crownophane………………………………………...4
Hình 1.4. Một số dibenzocrownophane……………………………………………..4
Hình 1.5. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane……………………….7
Hình 1.6. Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt với kim loại………………7
Hình 1.7. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine…………………8
Hình 1.8. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co……………9
Hình 1.9. Các pyrrole azocrown ether....................................................................................... 10
Hình 1.10. Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4................................. 11
Hình 2.1. Cấu trúc lập thể của hợp chấy 10a được xác định bằng phương pháp
nhiễu xạ đơn tinh thể........................................................................................................................ 26
1

Hình 3.1. Phổ H NMR của podand 4........................................................................................ 34
Hình 3.2. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4…………………..……………………...35
Hình 3.3. Cấu trúc phân tử của hợp chất 10 a, được xác định bằng phương pháp
nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction).................................................................................. 41
Bảng 1.1. Hoạt tính gây độc tế bảo của một số dẫn xuất 30.............................................. 12
Bảng 3.1. Dự báo một số hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm (8a-f) theo
chương trình PASS…………………………………………………………………42
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất
diazacrownophane………………………………………………………………….43
Bảng 3.3. Kết quả IC50 của dẫn xuất diazacrownophane…………………………..44


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

MeCN

Acetonitrile

DHP

Dihidropyridine

DMF

Dimethylformamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

FL

Ung thư tử cung

Hep-G2 Ung thư gan
IR

Phổ hồng ngoại

MCF7

Ung thư vú

MCRs

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

MS

Phổ khối lượng

Rf

Hệ số lưu

THF

Tetrahydrofuran

TLC

Sắc kí lớp mỏng

TMS

Tetramethylsilane

Tonc

Nhiệt độ nóng chảy

TsCl

4-Toluenesulfonyl chloride

RD

Ung thư cơ vân tim

PC3

Ung thư tuyến tiền liệt

Lu1

Ung thư phổi


MỞ ĐẦU

Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt là dị vòng pyridine và pyridine
đa nhóm thế thường mang những hoạt tính hữu ích như kháng khuẩn, kháng nấm,
kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật và chống ung
thư ... Chính vì có ý nghĩa thực tiễn và giá trị khoa học mà các hợp chất thuộc nhóm
này rất được quan tâm trong nghiên cứu tổng hợp để phát triển các loại thuốc.
Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban
đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp các
dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường
tiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất
sản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế.
Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các
phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã được quan tâm và nhiều nghiên cứu phát
triển các phản ứng MCR đã góp phần xây dựng những thư viện chất hợp mới, có
cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu suất tổng hợp
cao. Các MCR có đặc điểm ưu việt của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân như đa dạng
về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp
truyền thống.
Áp dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất có
cấu trúc crown ether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà
hóa học, mở ra một lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những
dị vòng thơm (crownophane) có khả năng thể hiệt hoạt tính cao. Các lớp hợp chất
mới, đặc biệt là các dẫn xuất crownophane có chứa dị vòng pyridine, hứa hẹn có
những hoạt tính hữu ích, có tiềm năng ứng dụng cao trong y dược.
Với những nhận định trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn chủ đề “Nghiên cứu
tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane” cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm
tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa
dược trong tương lai.
1

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN
1.1 Khái niệm chung
1.1.1 Crown ether
Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ chứa trong vòng một số nhóm
oxyethylen. Hợp chất này là sản phẩm oligome hóa của ethylen glycol (-OCH 2CH2-)n
quan trọng nhất là các hợp chất crown ether với n tương ứng lần lượt là 4, 5, 6.

Danh pháp: a-crown-b ether
Trong đó :

a: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng)
b: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng.

Hình 1.1. Ví dụ về crown ether
Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng
trong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành và
phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc
hóa học các hợp chất đại di vòng macroheterocycles ) – với hàng nghìn công trình
nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và
ứng dụng của crown ether [35].
Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại
chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr 2,…)
giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi
không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển
ion.

2


Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng

khuẩn,ức chế sự phát triển các tế bào ung thư, ... [16,26,45,46].
1.1.2. Azacrown ether
Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử
nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether:

Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether
Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong vai
trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao trong
quá trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũng được
tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này được nghiên cứu phát triển ứng dụng trong
lĩnh vực công nghệ phân tách các kim loại và các đồng vị kim loại, phân tách các
kim loại đất hiếm [40], chế tạo vật liệu polyme có khả năng lọc, giữ các ion kim loại
[15,17,21,22], hoặc đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử [12,36,38,39].
1.1.3. Crownophane
Crownophane là các cyclophane mang cấu trúc crown ether [44]. Nói một
cách khác, crownophane là các hợp chất crown ether trong cấu trúc của nó có chứa
một số nhân thơm

3


Hình 1.3. Một số ví dụ về các crownophane
Các hợp chất crownophane thể hiện khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại
nhờ sự đặc biệt trong cấu trúc của chúng [44]. Một ví dụ cho khả năng tạo phức với các
ion kim loại của hợp chất crownophane được thể hiện trên hình 1.4, các phối tử

+

1
có khả năng liên kết với ion kim loại kiềm, đặc biệt là ion Li để tạo phức

2 [27].

Hình 1.4. Một số
dibenzocrownophane 1.1.4. Hợp chất
pyridinoazacrown ether
J.

Nishimur từ đại học Tohoku đã nghiên cứu và tổng hợp nhiều hệ azacrown

ether với các dị vòng thơm chứa nitơ như piridine và các hệ đa vòng thơm khác
nhau (sơ đồ 1.1). Bằng nhiều phản ứng, tác giả đã tổng hợp thành công nhiều sản
+

phẩm crownophane chứa oxy và có ái lực cao đối với các cation kim loại kiềm (Li ,
+

+

Na , K ..). Tính chọn lọc đối với các ion kim loại cao, và phụ thuộc nhiều vào kích
thước của vòng crown [38].


4


Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine
Wim H. Kruizinga trong công bố của mình [30] đã nâng cao hiệu suất và
giảm thời gian tổng hợp các hợp chất pyridinoazacrown ether bằng cách sử dụng
cacboxylate cesium trong phản ứng trùng ngưng với ethylene glycol để tạo sản
phẩm crown ether (7) chứa nhân pyridine với hiệu suất tới 90%. Crown ether này

sau khi tiến hành các bước alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn xuất Nalkyl-1,4-dihydropyridine với sự kết nối cầu ether tại vị trí 3,5 trên vòng pyridine,
có khả năng thể hiện tính chất giống co-enzyme NAD-H.

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine
Bordunov và các cộng sự đã tổng hợp thành công dãy pyridinodiazacrown
ether (13 a-i), trong thành phần cấu tạo phân tử có chứa các nhóm thế có khả năng
hỗ trợ tạo phức với các ion kim loại và các amine [11].
Từ 3,9-dioxa-6-azaundecandiol (8) khi ngưng tụ với ditosylate (9) thu được
diazacrown ether (10) với hiệu suất 32%, sau đó tiếp tục phản ứng với các dẫn xuất
(11) sẽ thu được diazacrown ether (13 a-i) với sự đa dạng các nhóm thế tại vị trí
5


nitơ bậc 3, đó là các nhóm đẩy điện tử hoặc hút điện tử. Một phương pháp khác,
xuất phát từ hợp chất (10) thông qua sản phẩm trung gian (12), Bordunov cũng đã
tổng hợp thành công nhóm dẫn xuất (13). Hiệu suất cả quá trình tổng hợp dao động
trong khoảng 5% - 27%.

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether (15)
Bằng phương pháp 3D-QSAR các nhà khoa học từ đại học Odessa, đã tiến
hành những nghiên cứu mô phỏng mối liên hệ tương hộ giữa cấu trúc và hoạt tính
sinh học của nhóm hợp chất pyridinophane (14). Kết quả khảo sát đã cho thấy các
đại phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (khảo sát trên các tế
bào ung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư da, ung thư vú, ung thư tử
cung …), điều này giúp định hướng cho các nghiên cứu mới, tổng hợp các hoạt chất
có tác dụng chống ung thư [7].

6

Hình 1.5. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane
Nghiên cứu và so sánh độ chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất
pyridino-18-azacrown-6(-5) ether dạng (15, 16, 17) với các ion kim loại kiềm, kiềm
thổ, bạc và amonium theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan này
với các ion kim loại đã chỉ ra rằng khi trong vòng macrocycle xuất hiện nguyên tử
nitơ – độ bền của phức chất sẽ tăng lên so với các benzocrown thông thường (16).

Hình 1.6. Một số arylcrown ether có khả năng tạo phức với ion kim loại Trong
các công trình [8,13,31], Bradshaw và các cộng sự có công bố các
1

phương pháp tổng hợp và cơ sở dữ liệu phổ Н-NMR của các phức chất (15,16) với
các dẫn xuất amin hữu cơ.

7


Hình 1.7. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine
Nhóm nghiên cứu của Steven Castle từ đại học Brigham đã quan tâm đến
việc tổng hợp các crown ether trong một thời gian dài. Tác giả đã sử dụng rất nhiều
phương pháp để tổng hợp nên các dẫn xuất crown ether, trong đó phương pháp tổng
hợp thông qua tiền chất (19) cho hiệu suất cao nhất [40].

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp Di-tert-butyl pyridino crown ether
Trong công trình của mình [33], Newkome và cộng sự đã đề xuất phương
pháp tổng hợp azacrown ether thông qua phản ứng đặc trưng giữa glycol (21) và
dẫn xuất bis-[(2-chloromethyl)pyridine] (22) thu được các azacrown ether (23) và
(24)

chứa hệ dị vòng 2,2’-dipyridine.

8


Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether
Các dẫn xuất (23, 24) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại như Cu,
Co, Pd và Zn, trong dung môi methanol.

Hình 1.8. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co
1.2 Một số các dị vòng azacrown ether khác
Các pyrrole azacrown ether 25, 26 cho thấy chúng có khả năng tạo phức tốt
với chì (II), và phức chất này được ứng dụng trong quang phổ UV và quang phổ
huỳnh quang [27].

9


Hình 1.9. Các pyrrole azocrown ether
Nhân imidazole là thành phần cấu tạo của nhiều phân tử protein, metalloprotein (protein tạo phức với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imidazole và
enzym) có vai trò đặc biết quan trọng trong cơ thể sống. Do đó, các dẫn xuất
azacrown ether chứa dị vòng imidazole có khả năng thể hiện nhiều hoạt tính sinh
học hữu ích, cũng như khả năng ứng dụng trong vật lý kỹ thuật nhờ sự tính chất đặc
biệt của muối imidazolium - tạo thành dung dịch ion lỏng (ionic liquid). Năm 2004,
các nhà khoa học Nhật bản là Y.Ishida và D.Sasaki đã công bố các tính chất đặc biệt
này của hợp chất imidazoloazacrown ether 27 [25].

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp imidazoloazacrown ether
Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, phát triển công nghệ mới, các
dẫn xuất azacrown ether, đặc biệt là các heterocycloazacrown ether cũng đã được
nghiên cứu tổng hơp và khảo sát khả năng thể hiện hoạt tính sinh học hữu ích:

10


Sơ đồ 1.7: Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin
Azacrown ether 29 được điều chế từ hợp chất phenytoine 28. Phenytoine
hiện là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy
azacrown ether 29 cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao,[23].
Nhóm dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 (30 a-h) đã được
tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào, có khả năng ức chế các dòng tế bào
ung thư gan, ung thử phổi, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú, ung thư cơ vân tim và
ung thư tử cung, [2].

Hình 1.10. Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4

11


Bảng 1.1: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất 30
Hợp

Nồng độ

chất

của mẫu
(μg/ml)

DMS

5

O
Col.

5

(+)
30a

5

30b

5

30c

5

30d

5

30e

10

30f

10

30g

10

Qua nghiên cứu tài liệu tổng quan, nhận thấy thấy rằng các hợp chất
azacrown ether có chứa dị vòng γ-arylpyridine có khả năng thể hiện hoạt tính sinh
học hữu ích, đặc biệt là khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư, có ý nghĩa khoa
học đối với việc nghiên cứu và phát triển thuốc hóa dược. Đồng thời, các phản ứng
truyền thống nhằm tổng hợp hệ azacrown ether có chứa đồng thời dị vòng pyridine
và vòng crown ether thường gặp khó khăn do phản ứng xảy ra qua nhiều giai đoạn,
và quá trình tinh chế sản phẩm cũng như mất khá nhiều thời gian. Chính vì vậy, luận
văn đã đề tiếp tục phát triển phương pháp tổng hợp mới ứng dụng phản ứng ngưng
tụ đa tác nhân nhằm thu được các hợp chất γ-arylpyridoazacrown ether với hiệu quả
tối ưu.


12


1.3. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân lần đầu tiên được đề cập bởi Strecker vào
năm 1850, phản ứng Strecker (S-3CR) tổng hợp α-aminoxyanit từ amoniac, hợp
chất cacbonyl và hidro xianua.

Sơ đồ 1.8. Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
Năm 1882, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được mở rộng bởi Arthur R.
Hanztsch khi ông tiến hành ngưng tụ giữa amine, aldehyde và β-ketoester để tạo
1,4-dihydropyridine.
Vào năm 1917, đánh dấu bước ngoặt lớn trong ứng dụng của các phản ứng

ngưng tụ đa tác nhân khi lần đầu tiên Robert Robinson tổng hợp thành công một
alkaloid là tropinon bằng phản ứng Mannich (M-3CR).
Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được định nghĩa là những phản ứng trùng
ngưng, trong đó chất sản phẩm được tạo thành chỉ bằng một quá trình phản ứng từ ít
nhất ba chất ban đầu và trong cấu trúc sản phẩm có chứa tất cả các cấu phần chính
của các chất ban đầu này, ít có sản phẩm phụ. Vì vậy, phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân được coi là phản ứng lý tưởng và thân thiện với môi trường. Sau đây là một số
ví dụ về các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được sử dụng phổ biến trong tổng hợp
hữu cơ.
Phản ứng Ugi - quá trình ngưng tụ 4 tác nhân (U-4CR) tạo thành các dẫn
xuất α-axylamidoamit xảy ra theo dạng thứ 2:

Sơ đồ 1.9. Phản ứng Ugi - 4 tác nhân
13


Phản ứng Mannich [10,33] - phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa aldehyde,
amine và dẫn xuất ketone theo sơ đồ tổng quát sau:

Sơ đồ 1.10. Phản ứng Mannich
Phản ứng Bigineli [33] - phản ứng ngưng tụ đa tác nhân trong môi trường
axit giữa aldehyde, urê và β-ketone este tạo sản phẩm (DHPM)

Sơ đồ 1.11. Phản ứng Biginelli
Phản ứng Passerini - quá trình ngưng tụ giữa aldehyde (hoặc ketone) với
izoxyanide và α-hydroxycacboxamide

Sơ đồ 1.12. Phản ứng Passerini
Phản ứng Hantzsch tổng hợp pyridine [1,5,10,33] - phản ứng ngưng tụ giữa
aldehyde, β-keton este và ammonium acetate (amoniac)

14