(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 5 isothioxianatoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐÀO THỊ NHUNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT
CỦA CÁC 5-ISOTHIOXIANATOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 62 44 27 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TSKH. Lưu Văn Bôi

Hà Nội, 2013


Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số
liệu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.
Hà Nội, ngày 12 tháng 03 năm 2013
Tác giả

Đào Thị Nhung


Lời cảm ơn
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Thầy PGS.TSKH.
Lưu Văn Bôi đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt q trình
hồn thành luận án.

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cơ giáo trong khoa Hóa
học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐH Quốc Gia Hà Nội đã tận tình
giảng dạy, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cũng như truyền thụ cho em
những kinh nghiệm quý giá trong suốt những năm qua.
Em xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ kinh phí cho luận án từ phía
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐH Quốc Gia Hà Nội, từ Quỹ học bổng
của tập đoàn Toshiba, từ phía Bộ Giáo dục & Đào tạo và từ khoa Hóa Dược,
Đại học Rennes 1, Cộng Hịa Pháp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè và đồng nghiệp đã
động viên, giúp đỡ em hoàn thành luận án.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 12 tháng 03 năm 2013
Nghiên cứu sinh

Đào Thị Nhung


MỤC LỤC
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục ................................................................................................................... i
Danh mục các từ viết tắt dùng trong luận án ........................................................ ...v
Danh mục bảng biểu ................................................................................................ vi
Danh mục hình vẽ ................................................................. ……………………..viii
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU: Hóa học các hợp chất isothioxianat ....... 3
1.1. Đặc điểm chung của các hợp chất isothioxianat ............................................. 3
1.1.1. Trạng thái tồn tại và nguồn gốc tự nhiên .................................................. 3
1.1.2. Cấu trúc của Isothioxianat........................................................................ 4
1.2. Các phương pháp chủ yếu tổng hợp isothioxianat ......................................... 7

1.2.1. Điều chế Isothioxianat từ thioxianat ......................................................... 7
1.2.2. Điều chế isothioxianat từ phản ứng của amin và thiophotgen ................... 8
1.2.2.1. Từ amin bậc một và thiophotgen............................................................... 8
1.2.2.2. Từ amin bậc hai và thiophotgen ................................................................ 9
1.2.2.3. Từ tec-amin và thiophotgen .................................................................... 10
1.2.3. Điều chế từ phản ứng của axit aminobenzoic với cacbonđisunfua .......... 10
1.2.3.1. Phân hủy bằng các hợp chất chứa nguyên tử clo hoạt động ................... 11
1.2.3.2. Sử dụng tác nhân phân hủy hiđropeoxit .................................................. 12
1.2.3.3. Sử dụng tác nhân phân hủy tosyl clorua.................................................. 13
1.2.3.4. Sử dụng hợp chất iot hóa trị cao làm tác nhân phân hủy ........................ 13
1.2.3.5. Sử dụng tác nhân phân hủy Claycop ....................................................... 14
1.2.4. Điều chế isothioxianat bằng phản ứng Sandmeyơ .................................. 15
1.2.5. Điều chế isothioxianat từ xianua và xianat ............................................. 15

i


1.2.6. Điều chế isothioxianat từ isoxianua........................................................ 16
1.2.6.1. Phản ứng của isoxianua và lưu huỳnh ..................................................... 16
1.2.6.2. Phản ứng của isoxianua với đisunfua hữu cơ.......................................... 17
1.2.7. Điều chế isothioxianat từ nitril oxit ........................................................ 17
1.2.8. Điều chế isothioxianat từ alđoxim .......................................................... 18
1.2.9. Điều chế isothioxianat bằng phương pháp phân hủy thioure................... 19
1.2.9.1. Phương pháp nhiệt phân thioure.............................................................. 19
1.2.9.2. Phân hủy N,N-đimetylarylthioure bằng tác nhân axetyl hóa và axit vơ cơ20
1.2.10. Điều chế các dẫn xuất isothioxianat chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol21
1.3. Tính chất hóa học của isothioxianat ................................................................ 23
1.3.1. Phản ứng cộng nucleophin ..................................................................... 23
1.3.1.1. Phản ứng của isothioxianat với amin bậc 1 và bậc 2 .............................. 23
1.3.1.2. Phản ứng của isothioxianat với nhóm hiđroxyl....................................... 24

1.3.1.3. Phản ứng của isothioxianat với hợp chất chứa nhóm thiol ..................... 25
1.3.1.4. Phản ứng với hiđrocacbon có hidro linh động ........................................ 26
1.3.2. Phản ứng cộng-đóng vịng ..................................................................... 27
1.3.2.1. Phản ứng cộng đóng vịng 4 cạnh [2+2] ................................................ 27
1.3.2.2. Phản ứng cộng đóng vịng 5 cạnh [3+2] và [4+1] ............................ 28
1.3.2.3. Phản ứng cộng đóng vịng 6 cạnh [4+2] ................................................ 29
1.4. Ứng dụng của các hợp chất isothioxianat ..................................................... 31
1.4.1. Làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ ......................................... 31
1.4.2. Sử dụng isothioxianat như chìa khóa để nghiên cứu về protein .............. 31
1.4.2.1 Để xác định cấu trúc của protein .............................................................. 31
1.4.2.2. Dùng để đánh dấu protein ....................................................................... 32
1.4.2.3. Dùng isothioxianat để biến đổi enzim ..................................................... 32
1.4.2.4. Hoạt tính sinh học của isothioxianat và dẫn xuất .................................... 32

ii


CHƯƠNG II. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................................................... 35
2.1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 5-thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol..... 35
2.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất aminobenzohiđrazit ........................................... 35
2.1.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất este metyl aminobenzoat Ia-g............................ 35
2.1.1.2.Tổng hợp các dẫn xuất aminobenzohiđrazit IIa-g ................................... 35
2.1.2. Tổng hợp 5-(N,N-đimetylthioureiđoaryl)-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IIIa-g 37
2.2. Điều chế 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IVa-g........................ 45
2.3. Tổng hợp có định hướng trên cơ sở phản ứng của 5-isothioxianataryl-1,3,4oxađiazol-2-thiol với các tác nhân N-nucleophin ................................................ 49
2.3.1. Phản ứng của isothioxianat với hiđrazin hiđrat ....................................... 50
2.3.2. Phản ứng của IVa-g với etanolamin ....................................................... 53
2.3.3. Phản ứng đóng vịng các dẫn xuất dithioureido VIIa-d,f........................ 55
Tổng hợp thiazolin từ phản ứng IVa-g với β-cloetylamin hydroclorua ............. 59
2.3.4. Phản ứng của IVa-g với amin thơm ....................................................... 59

2.3.4.1. Phản ứng của IVa-g với p-cloroanilin..................................................... 59
2.3.4.2. Phản ứng của IVa-g với axit o-aminobenzoic ........................................ 61
2.3.5. Phản ứng của IVa-g với α-amino axit .................................................... 65
2.4. Hoạt tính sinh học của các hợp chất điều chế được ...................................... 79
2.4.1. Đánh giá hoạt tính bằng xác định đường kính vịng vơ khuẩn ................ 79
2.4.2. Đánh giá hoạt tính thơng qua việc xác định nồng độ ức chế tối thiểu ..... 81
CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM ........................................................................ 83
3.1. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 83
3.2. Hố chất và thiết bị ...................................................................................... 83
3.2.1. Hóa chất................................................................................................. 83
3.2.2. Thiết bị .................................................................................................. 83
3.3. Thực nghiệm tổng hợp hóa học.................................................................... 84

iii


3.3.1. Tổng hợp các dẫn xuất 5-thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol .............. 84
3.3.1.1. Tổng hợp các aminobenzohiđrazit IIa-g................................................. 84
3.3.1.2. Tổng hợp 5-(N,N-đimetylthioureiđoaryl)-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IIIa-g86
3.3.2. Điều chế 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol IVa-g ................... 90
3.3.3. Phản ứng của 5-isothioxianataryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol với các tác nhân
N-nucleophin ................................................................................................... 93
Phản ứng với hidrazin hidrat ................................................................................ 93
Điều chế các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazol-2-thiol VIa,g bằng phản ứng
thiocacbamoyl hóa thiosemicacbazit Va,g........................................................... 95
Phản ứng với etanolamin...................................................................................... 97
Điều chế các dẫn xuất thiazolin VIIIa-g ............................................................ 100
Tổng hợp thiazolin từ phản ứng IVa-g với β-cloetylamin hydroclorua ......... 101
Phản ứng của isothioxianat với amin thơm ........................................................ 104
Phản ứng của isothioxianat và p-cloroanilin................................................... 104

Phản ứng của isothioxianat và o-amino benzoic ............................................ 107
Phản ứng của Isothioxianat với các α-amino axit ............................................. 111
3.4. Thử hoạt tính sinh học .............................................................................. 133
3.4.1. Địa điểm tiến hành ............................................................................... 133
3.4.2. Phương pháp thử .................................................................................. 133
3.4.2.1. Phương pháp xác định đường kính vịng vơ khuẩn............................... 133
3.4.2.2. Phương pháp xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phiến vi
lượng 96 giếng.................................................................................................... 133
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 139
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN ................................................................................................. 141
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 142
PHỤ LỤC

iv


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
BITC: Benzyl isothioxianat
13

C-NMR: Phổ cộng hưởng từ cacbon 13C

DABCO: 1,4-điazabixyclo[2.2.2]octan
ĐIB: Điaxetoxiiođobenzen
DMAP: 4-Đimetylaminopyriđine
DMF: Đimetyl focmamit
DMSO: Đimetyl sunfoxit
ESI: Kỹ thuật ion hóa phun điện tử (eletrospray ionization)
EI: Kỹ thuật ion hóa bắn phá bằng dịng electron (electron impact)

Et3N: Trietyl amin
HC: Hợp chất
H: Hiệu suất
HRMS: High resolution mass spectrometry (phổ khối lượng phân giải cao)
h: Giờ
1

H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ proton)

IR: Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại)
KLPT: Khối lượng phân tử
LT: Lý thuyết
MS: Mass spectrometry (phổ khối lượng)
MĐĐT: Mật độ điện tích
MW: Lị vi sóng
N.g: Negative (mode âm)
PP: Phương pháp
PEITC: Phenetyl-isothioxianat
Ph: Phút
TMTD: Tetrametylthiuram đisunfua
THF: Tetrahydrofuran
T0nc: Nhiệt độ nóng chảy
Tg: Thời gian
TLC: Thin-layer chromatography (sắc ký lớp mỏng)

v


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 2.1. So sánh hiệu suất aminobenzohiđrazit đạt được bằng phương pháp truyền

thống và lò vi sóng trong etanol tuyệt đối ....................................................... 37
Bảng 2.2. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi ........................................................ 40
Bảng 2.3. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ ........................................................... 41
Bảng 2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất phản ứng .......................................... 42
Bảng 2.5. So sánh hiệu suất IIIa điều chế được bằng phương pháp lị vi sóng và
phương pháp truyền thống .............................................................................. 43
Bảng 2.6. Cường độ pic ion phân tử và pic M-45 trên phổ MS .............................. 45
Bảng 2.7. So sánh tương quan giữa mật độ điện tích của N nhóm (CH3)2N và
hiệu suất của isothioxianat.............................................................................. 47
Bảng 2.8. Dao động hóa trị của nhóm NCS trên phổ IR ........................................ 49
Bảng 2.9. Liệt kê các hợp chất thiohidantoin tổng hợp được ................................. 65
Bảng 2.10. So sánh hiệu suất các thiohidantoin điều chế bằng phương pháp truyền
thống và phương pháp lị vi sóng .................................................................... 69
Bảng 2.11. Độ chuyển dịch hóa học của các proton trong đồng phân quay cisoid
và transoid của các hợp chất XI-VIIg ............................................................ 78
Bảng 3.1. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các hợp chất IIIa-g ...... 88
Bảng 3.2. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất thioure IIIa-g ................... 89
Bảng 3.3. Phổ khối lượng của thioure điều chế được............................................. 90
Bảng 3.4. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các hợp chất IVa-g ........ 91
Bảng 3.5. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất isothioxianat IVa-g .......... 92
Bảng 3.6. Phổ khối lượng của các hợp chất IVa-g điều chế được .......................... 93
Bảng 3.7. Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của hợp chất Va,b,g........... 94
Bảng 3.8. Phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng hợp chất Va,b,g................ 95
Bảng 3.9. Hiệu suất, một số hằng số hóa lý và phổ IR của hợp chất VIa,g ............ 96
Bảng 3.10. Phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng hợp chất VIa,g ............. 96
Bảng 3.11. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các hợp chất VIIa-d,f,g . 98
Bảng 3.12. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất VIIa-d,f,g ....................... 99
Bảng 3.13. Phổ khối lượng của các hợp chất VIIa-d,f,g ...................................... 100
Bảng 3.14. Phổ IR của các hợp chất VIIIa-d,f .................................................... 102
Bảng 3.15. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất VIIIa-d,f ....................... 103

Bảng 3.16. Phổ khối lượng của các hợp chất VIIIa-d,f ....................................... 103
Bảng 3.17. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các hợp chất IXa-d,f,g. 105
Bảng 3.18. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất IXa-d,f,g...................... 106

vi


Bảng 3.19. Phổ khối lượng của các hợp chất IXa-d,f,g ....................................... 107
Bảng 3.20. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các quinazolin Xa-d,f,g109
Bảng 3.21. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất Xa-d,f,g ........................ 110
Bảng 3.22. Phổ khối lượng của các hợp chất Xa-d,f,g ......................................... 111
Bảng 3.23. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của XIa-g ..................... 112
Bảng 3.24. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các hợp chất
thiohidantoin XIIa-g .................................................................................... 113
Bảng 3.25. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các thiohidantoin XIIIa-g. 114
Bảng 3.26. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các thiohidantoin XIVa-g. 115
Bảng 3.27. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các thiohidantoin XVa-d,f,g 116
Bảng 3.28. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các thiohidantoin XVIa-e,g. 117
Bảng 3.29. Hiệu suất, một số hằng số Hóa lý và phổ IR của các thiohidantoin XVIIa-g118
Bảng 3.30. Phổ cộng hưởng từ proton của thiohidantoin XIa-g ........................... 119
Bảng 3.31. Phổ cộng hưởng từ proton của các thiohidantoin XIIa-g ................... 120
Bảng 3.32. Phổ cộng hưởng từ proton của các thiohidantoin XIIIa-g .................. 121
Bảng 3.33. Phổ cộng hưởng từ proton của các thiohidantoin XIVa-g .................. 122
Bảng 3.34. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất XVa-d,f,g ..................... 123
Bảng 3.35. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất XVIa-e,g ...................... 124
Bảng 3.36. Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất XVIIa-g........................ 125
Bảng 3.37. Phổ khối lượng của các hợp chất XIa-g............................................. 126
Bảng 3.38. Phổ khối lượng của các hợp chất XIIa-g ........................................... 127
Bảng 3.39. Phổ khối lượng của các hợp chất XIIIa-g.......................................... 128
Bảng 3.40. Phổ khối lượng của các hợp chất XIVa-g .......................................... 129

Bảng 3.41. Phổ khối lượng của các hợp chất XVa-d,f,g ...................................... 130
Bảng 3.42. Phổ khối lượng của các hợp chất XVIa-e,g ....................................... 131
Bảng 3.43. Phổ khối lượng của các hợp chất XVIIa-g ........................................ 132
Bảng 3.44. Kết quả thử hoạt tính sinh học theo phương pháp đường kính vịng vơ khuẩn 135
Bảng 3.45. Kết quả thử hoạt tính một số dẫn xuất của Brom theo phương pháp MIC . 137
Bảng 3.46. Kết quả thử hoạt tính một số dẫn xuất chứa nhóm OH theo phương pháp MIC 138

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Mơ tả về sự liên hợp trong phân tử C6H5NCS .......................................... 6
Hình 2.1. Phổ 13C-NMR (DMSO-d6) của hợp chất IIIa ........................................ 44
Hình 2.2. Dao động nhóm NCS trên phổ IR của các hợp chất IVa, IVc, IVe và IVf . 48
Hình 2.3. Dao động nhóm NCS trên phổ IR của các hợp chất IVb, IVd và IVg ........ 48
Hình 2.4. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất Vb .......................................... 51
Hình 2.5. Độ chuyển dịch của các proton nhân thơm Vb trên phổ 1H-NMR.......... 52
Hình 2.6. Phổ APT- 13C (DMSO-d6, 300MHz) của Vb ......................................... 52
Hình 2.7. Phổ 13C -NMR (DMSO-d6) của hợp chất VIIIa đề nghị ........................ 55
Hình 2.8. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất VIIIb đề nghị .......................... 56
Hình 2.9. Phổ giãn 2 nhóm CH2 của hợp chất VIIIb ............................................. 56
Hình 2.10. Phổ HMBC của hợp chất VIIIa đề nghị .............................................. 57
Hình 2.11. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất VIIIa-1 đề nghị .................... 58
Hình 2.12. Phổ 13C-NMR (DMSO-d6) của hợp chất Xa ....................................... 62
Hình 2.13. Phổ HMBC của hợp chất Xa ............................................................... 62
Hình 2.14. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất Xa-1 ..................................... 63
Hình 2.15. Phổ giãn 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất Xa-1 .............................. 64
Hình 2.16. Phổ 13C-NMR (DMSO-d6) của hợp chất Xa-1 .................................... 64
Hình 2.17. Phổ IR của dẫn xuất XIVa................................................................... 71
Hình 2.18. Cấu trúc của các hợp chất XIg-XVIIg ................................................. 71

Hình 2.19. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của hợp chất XIe ........................................ 72
Hình 2.20. Phổ 1H-NMR của thiohidantoin XIg.................................................... 72
Hình 2.21. Cân bằng hai đồng phân quay của các hợp chất XIg-XVIIg ................ 73
Hình 2.22. Tương tác spin của proton H2C5 trong hợp chất XIg ............................ 74
Hình 2.23. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XIIg............................ 74
Hình 2.24. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XIIIg .......................... 75
Hình 2.25. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XIVg ......................... 75
Hình 2.26. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XVg ............................ 76
Hình 2.27. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XVIg .......................... 76
Hình 2.28. Tương tác spin của proton HC5 trong hợp chất XVIIg ......................... 77
Hình 2.29. Sơ đồ phân mảnh đề nghị của các dẫn xuất thiohidantoin điều chế được .. 78
Hình 2.30. Sự hình thành pic ion phân tử thiohidantoin ở mode âm ...................... 79
Hình 2.31. Mẫu thử với chủng .............................................................................. 81
Hình 2.32. Mẫu thử với vi khuẩn Gram (+) E.pidermiđis ..................................... 81
Hình 2.33. Mẫu thử với vi khuẩn Gram (-) E.coli ................................................. 81

viii


MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất isothioxianat là một trong các lĩnh vực rất phát triển
của Hóa hữu cơ. Nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, trong y học, nhiều hợp chất
chứa nhóm NCS có khả năng diệt khuẩn, kháng nấm cao, như metyl isothioxianat
được dùng làm chất tẩy uế. Một số hợp chất isothioxianat có nguồn gốc thiên nhiên
có khả năng kìm hãm sự phát triển các khối u như sunforaphan, được dùng trong
liệu pháp kết hợp điều trị bệnh ung thư, allyl isothioxianat có mùi vị đặc trưng,
khơng những được dùng như một vị thuốc, mà cịn sử dụng làm gia vị với tên gọi
quen thuộc là “mù tạt”. Nhờ có khả năng phản ứng cao, trong cơng nghiệp, các hợp
chất isothioxianat là ngun liệu đầu thích hợp để sản xuất thuốc trừ sâu, tác nhân

lưu hóa polime, chất chống ăn mòn kim loại, sản xuất cảm biến phát hiện nồng độ
hơi cay... Đặc biệt, trong khoa học, các hợp chất isothioxianat được sử dụng hết sức
phổ biến để nghiên cứu thứ tự sắp xếp các axit amin trong phân tử peptit.
Do được ứng dụng rộng rãi như vậy, nên các hợp chất isothioxianat đã thu
hút được sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học thế giới. Số lượng các cơng
trình cơng bố về lĩnh vực này rất đồ sộ và đang tiếp tục tăng lên.
Điều dễ nhận thấy là cho đến nay, việc nghiên cứu trong lĩnh vực này chủ
yếu tập trung vào các isothioxianat đơn chức. Các cơng trình liên quan đến các hợp
chất dị vòng 1,3,4-oxađiazol mà trong phân tử chứa đồng thời 2 nhóm chức hoạt
động: NCS và SH được cơng bố khơng nhiều. Việc đưa vào phân tử 2 nhóm chức
hoạt động, một mặt, sẽ làm tăng đáng kể khả năng chuyển hóa của hợp chất, thích
hợp dùng làm ngun liệu trong tổng hợp hữu cơ. Mặt khác, các nhóm chức có thể
cộng hưởng tính chất, tạo ra phổ hoạt động sinh học phong phú. Có 3 nguyên nhân
chủ yếu cản trở sự phát triển Hóa học các hợp chất dị vịng 1,3,4-oxađiazol chứa
đồng thời 2 nhóm NCS và SH. Một là, phản ứng trải qua nhiều giai đoạn, thời gian
dài, hiệu suất thấp. Hai là, phải sử dụng CS2 và CSCl2, là những tác nhân dễ cháy
nổ, độc hại với môi trường, nên nhiều quốc gia đã cấm sử dụng. Ba là, sự có mặt
của nhóm thiol trong phân tử dị vòng 1,3,4-oxadiazol đã làm cho việc tạo lập nhóm
NCS trở nên đặc biệt khó khăn vì nhóm SH tạo kết tủa với các tác nhân phổ biến,
như Pb(NO3)2.

1


Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol chứa đồng
thời 2 nhóm chức hoạt động NCS và SH, và chuyển hóa chúng để tìm kiếm các hợp
chất có hoạt tính sinh học là một đề tài có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cấp thiết.
Mục tiêu của luận án là nghiên cứu xây dựng phương pháp mới, hiệu quả
cao, thân thiện hơn với môi trường để điều chế các dẫn xuất 5-isothioxianataryl1,3,4-oxađiazol-2-thiol và trên cơ sở phản ứng của chúng với các tác nhân
N-nucleophin sẽ tiến hành tổng hợp định hướng các hợp chất hữu cơ, trong đó có

các dị vịng chứa oxi, nitơ, lưu huỳnh có khả năng có hoạt tính sinh học.
Nội dung nghiên cứu:
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất thioureiđoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol
bằng phản ứng thiocacbamoyl hóa các hợp chất aroyl hiđrazin với tác nhân
tetrametylthiuram đisunfua (TMTD).
2. Nghiên cứu phương pháp phân hủy thioure bởi các axit vô cơ để điều chế các
dẫn xuất 5-isothioxianatoaryl-1,3,4-oxađiazol-2-thiol tương ứng.
3. Nghiên cứu phản ứng ngưng tụ của các hợp chất isothioxianat điều chế được
với các tác nhân N-nucleophin (amin, α-aminoaxit…) để tổng hợp có định hướng
các các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đa ứng dụng, trong đó có các dị vịng thơm
có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.
4. Xác định cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phương pháp hóa
lý hiện đại (IR, NMR và MS).
5. Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.
Luận án gồm 150 trang chia làm 3 chương. Chương 1: Tổng quan tài liệu.
Chương 2: Kết quả và bàn luận. Chương 3: Thực nghiệm. Ngồi ra, cịn có phần kết
luận, tài liệu tham khảo và cuối cùng là phần phụ lục.
Luận án được hồn thành ở Phịng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ 3, Bộ mơn
Hóa hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia
Hà Nội và ở Khoa Hoá Dược, Đại học Rennes 1, Cộng hòa Pháp.

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT ISOTHIOXIANAT
Như đã đề cập trong phần mở đầu, do có ứng dụng rộng rãi nên các hợp chất
isothioxianat được các nhà khoa học trên thế giới rất chú ý nghiên cứu. Số cơng
trình đăng tải về lĩnh vực này rất đồ sộ và đang ngày càng tăng. Vì vậy trong tổng
quan này chỉ tập trung phân tích các phương pháp điều chế chủ yếu, các tính chất

vật lý - hóa học quan trọng và các ứng dụng phổ biến.
1.1. Đặc điểm chung của các hợp chất isothioxianat
1.1.1. Trạng thái tồn tại và nguồn gốc tự nhiên
Isothioxianat là este của axit isothioxianic (H-NCS), một loại axit mạnh tồn
tại dưới dạng khí khơng màu ở nhiệt độ phịng và ln có xu hướng bị polime hóa
do q trình tự trùng hợp. Isothioxianat được xem như sản phẩm thế lưu huỳnh của
isoxianat (R-NCO), là chất đồng phân với thioxianat và là chất đẳng electron như
thioketen (R2C=C=S).
Thông thường isothioxianat thơm và mạch thẳng là chất lỏng khơng màu, có
mùi hăng kích thích, vị gắt đặc trưng [94]. Ở nồng độ cao, isothioxianat có tính độc
với người và có thể phá huỷ nghiêm trọng thị giác. Các ankyl- và arylisothixianat
đơn giản tương đối bền, còn axyl- và sunfonylisothioxianat (R-CO-NCS; R-SO2NCS) lại kém bền hơn do khả năng hoạt động hóa học cao ở điều kiện thường [28].
Thioaxylisothioxianat (R -CS-NCS) thường tồn tại ở trạng thái rắn hoặc lỏng nhưng
rất kém bền còn photphorylisothioxianat (R2PO-NCS) là chất lỏng bền nhưng lại dễ
bị phân huỷ bởi nhiệt tạo thành ankylthioxianat và meta photphoric este [21,93].
Đa phần isothioxianat tự nhiên được tách từ rễ và hạt của nhiều loại thực vật
khác nhau, điển hình từ các lồi cây họ cải: súp lơ, cải tím, cải xoong, củ cải…Các
thực vật khác nhau có thể chứa các dẫn xuất isothioxianat khác nhau, nhưng đơi khi
một loại cây có thể chứa nhiều loại dẫn xuất isothioxianat. Allyl isothioxianat là
thành phần chính của dầu mù tạt tinh luyện nhận được bằng cách cất lôi cuốn hơi
nước hạt cây mù tạt đen (black mustard-Brassica) hay từ rễ của cây cải ngựa (Horse
Radish-Cochlearia armoracea), được sử dụng nhiều làm gia vị thực phẩm, còn ở
nồng độ cao hơn được dùng làm chất bảo vệ nông sản (crop protection). Các dẫn
xuất isothioxianat quan trọng khác như sunforaphan được tìm thấy trong cây súp lơ,
cải bắp hay mầm của cây cải bruxen. Phenetylisothioxianat (PEITX) được tìm thấy

3


trong cây cải xoong. Benzylisothioxianat (BITX) cũng được tìm thấy trong cây cải

bắp, cải xoong Ấn độ và cải xoong cạn (garden cress). Sunforaphan, PEITX và
BITX đều là những hợp chất có hoạt tính chống ung thư [52, 54, 62]. Các nghiên
cứu mới đây của các nhà khoa học Mỹ đã chỉ ra rằng sunforaphan có trong cây súp
lơ có thể giúp loại bỏ vi khuẩn có hại trong phổi.
Isothioxianat độc với chính thực vật sản sinh ra nó. Vì vậy, trong tự nhiên,
isothioxianat tồn tại không phải ở dạng tự do mà dưới dạng nhóm chức trong các
phân tử lớn, như glucosinolat. Ở dạng này, isothioxianat khơng cịn độc tính nữa.
Glucosinolat hay cịn gọi là β-thioglucozit-N-hiđroxisunfat có mặt trong 16 họ cây
hạt kín hai lá mầm, trong đó phần lớn là các lồi cây có thể dùng làm thực phẩm.
Glucosinolat chuyển hoá thành isothioxianat khi thực vật bị phân huỷ. Sự phá huỷ
tế bào sẽ làm sinh ra enzim myrosinase, một loại glycoprotein tồn tại song song với
glucosinolat nhưng có thể phân lập dễ dàng. Enzim này tấn cơng vào phân tử
glucosinolat để tạo thành các sản phẩm thứ cấp khác nhau. Tuỳ thuộc vào cấu tạo
của glucosinolat và điều kiện tiến hành phản ứng mà sản phẩm có thể là
isothioxianat, nitril hoặc thioxianat (sơ đồ 1.1) [21].
Sơ đồ 1.1

1.1.2. Cấu trúc của Isothioxianat
Cấu trúc của các hợp chất isothioxianat đã nhận được sự quan tâm của nhiều
nhà khoa học. Trong quá trình nghiên cứu, đã tồn tại nhiều quan điểm khác nhau về
cấu trúc của hợp chất này.
Năm 1931, Dadieu và các cộng sự dựa trên các kết quả phổ Raman đã đề xuất
cấu trúc của nhóm NCS ở dạng vịng có liên kết ba như sau [18]:

4


Cấu trúc này được suy ra dựa trên sự xuất hiện dải hấp thụ 2000-2200cm -1.
Nhưng cấu trúc này lại trái với những khái niệm hiện đại về hoá trị của cacbon
trong hợp chất hữu cơ. Trước đó vào năm 1929, Pershke và Hibben đã khẳng định

nhóm isothioxianat có cấu trúc thẳng, nhưng ông lại không thể xác định được cấu
trúc đó chứa hệ thống liên kết đơi kiểu allen (A) hay dạng lưỡng cực chứa liên kết ba
(B) [43, 87].

Trên cơ sở nghiên cứu mômen lưỡng cực và phổ Raman của một số
isothioxianat thơm, Bergmann đã kết luận isothioxianat tồn tại dưới dạng cấu trúc
thẳng (B) chứ không phải dưới dạng vòng như Dadieu đề xuất [12]. Tuy nhiên,
Goubeau và Gott thì lại cho rằng cấu trúc nhóm isothioxianat với hệ thống liên kết
đơi kiểu alen là thích hợp hơn cả [37] . Năm 1937, Linnet và Thompson bằng việc
tính tốn hằng số tương tác của các liên kết riêng rẽ đã kết luận rằng cấu trúc thật
của isothioxianat là tồn tại dưới 2 dạng cộng hưởng (A) và (C) [63] (sơ đồ 1.2).
Sơ đồ 1.2

William phân tích phổ hồng ngoại của C6H5NCS trong vùng 650-3000cm-1 và
kết luận cấu trúc (B) là thích hợp nhất [112]. Bằng việc so sánh phổ IR của
thioxianat và isothioxianat, Lieber cũng cho rằng cấu trúc hợp lý nhất của
isothioxianat là cấu trúc (B) [61]. Khi các aryl có nhóm hút electron mạnh (NO2),
họ đã đưa ra cấu trúc lưỡng cực của isothioxianat với sự kéo dài hệ thống liên hợp
tồn tại dưới dạng cộng hưởng (sơ đồ 1.3).
Sơ đồ 1.3

Khi nghiên cứu phối hợp phổ tử ngoại và phổ hồng ngoại của isothioxianat béo
và thơm, Svatek cùng các cộng sự cho rằng sự phân bố electron trong phân tử tạo
thành lưỡng cực, phản ánh bằng cơng thức (B), cịn việc xuất hiện dải hấp thụ trong
vùng tử ngoại chứng tỏ NCS có liên kết bội ứng với cấu trúc (A) [103]. Họ giải

5


thích sự dịch chuyển dao động hóa trị của nhóm NCS từ 2100cm-1 tới 2054cm-1

trong phân tử C6H5NCS là do hiệu ứng liên hợp và vì vậy cấu trúc phù hợp là cấu
trúc (C).
Kết quả tính tốn lý thuyết và phân tích cấu trúc bằng phương pháp X-ray chỉ
ra rằng, trong phân tử isothioxianat tồn tại hệ thống liên hợp giữa các liên kết bội
với các cặp e độc thân [21]. Và như vậy, phân tử isothioxianat gồm hai hệ thống
electron π liên hợp trực giao nhau. Một hệ thống πx bao gồm sự xen phủ obitan
2px của nitơ, obitan 2px của cacbon và cặp e tự do trên lưu huỳnh. Hệ thống πy bao
gồm sự xen phủ obitan 2py của cacbon, obitan 3py của lưu huỳnh và cặp e tự do trên
nguyên tử nitơ. Với các arylisothioxianat, cả hai hệ thống electron π của nhóm NCS
đều có khả năng liên hợp với hệ thống electron π của vòng thơm. Các tính tốn cho
thấy góc liên kết C-N-C nhỏ hơn 1800 nên hệ thống electron πx của nhóm NCS có
khả năng liên hợp cao hơn [21] (hình 1.1).

Hình 1.1. Mơ tả về sự liên hợp trong phân tử C6H5NCS
Như vậy trên cơ sở các kết quả nghiên cứu cấu trúc của nhóm NCS, có thể
kết luận rằng nhóm NCS tồn tại dưới 3 dạng công thức cộng hưởng sau:
Sơ đồ 1.4

Cấu trúc thực của nhóm NCS sẽ phụ thuộc vào cấu trúc của tồn bộ phân tử
cũng như dung mơi, điều kiện phản ứng mà hợp chất isothioxianat tham gia. Cấu
trúc 3 được ưu tiên khi trong phân tử chứa nhóm đẩy electron cịn cấu trúc 1 chiếm
ưu thế khi trong phân tử chứa nhóm hút electron. Sự phân bố mật độ electron π
trong nhóm NCS được đặc trưng bởi điện tích âm của nguyên tử S và nguyên tử N,
cịn điện tích dương ở ngun tử Cacbon. Vì vậy hai loại phản ứng điển hình của
nhóm NCS là phản ứng cộng nucleophin vào nguyên tử cacbon và phản ứng cộng
đóng vịng ở liên kết đơi C=N hoặc C=S.

6

1.2. Các phương pháp chủ yếu tổng hợp isothioxianat
1.2.1. Điều chế Isothioxianat từ thioxianat
Đây là một trong những phương pháp kinh điển để điều chế hợp chất
isothioxianat. Các dẫn xuất halogen hữu cơ (R-X) tham gia phản ứng thế
nucleophin với muối của axit thiocyanic tạo thành thioxianat, sau đó đồng phân hóa
thành isothioxianat [25, 94] (sơ đồ 1.5).
Sơ đồ 1.5
R X

R

SCN

R NCS

(1)

SCN

(2)

Phụ thuộc vào bản chất và độ hoạt động hóa học cũng như điều kiện tiến
hành phản ứng, các ankyl và arankyl halogen khi tác dụng với muối amoni, chì hoặc
muối thioxianat của kim loại kiềm thường tạo thành hỗn hợp thioxianat và
isothioxianat. Tuy nhiên, vì độ bền nhiệt cao hơn nên việc điều chế isothioxianat (2)
tương đối đơn giản bằng cách đun nóng thioxianat (1) ở nhiệt độ cao, đặc biệt trong
sự có mặt của cadmium iotdua, kẽm clorua hoặc axit mạnh [21]. Hợp chất 9cloacriđin phản ứng với muối bạc hoặc chì thioxianat trong dung mơi phân cực tạo
thành acridinthioxianat, nhưng khi phản ứng với muối kali thioxianat trong dung
môi DMF lại tạo thành dẫn xuất acridyl isothioxianat với hiệu suất cao (sơ đồ 1.6).
Sơ đồ 1.6

Cl

NCS
KSCN

R

R

DMF

N

N

Khi đun hồi lưu benzyl halogenua thế với kali thioxianat trong dung mơi 1,2điclobenzen với sự có mặt của crown ete vòng (18-Crown-6) sẽ thu được sản phẩm
benzyl isothioxinat [77]. Hợp chất này cũng có thể được điều chế từ phản ứng đồng
phân hóa dẫn xuất benzyl thioxinat tương ứng trong dung mơi DMSO hoặc DMF,
có mặt NaI [105] (sơ đồ 1.7).
Sơ đồ 1.7
R

CH2SCN

NaI
DMF

7

R

CH2NCS


Bằng cách đun với muối thioxianat kim loại axyl và aroyl halogenua sẽ
chuyển hóa thành isothioxianat tương ứng. Ví dụ, 3-thionyl-, 2-furanoyl- và
nicotinoyl isothioxianat được điều chế với hiệu suất trung bình khi cho các dẫn xuất
halogenua tương ứng tác dụng với muối chì thioxianat [98]. Tương tự, 2-Oxo-3imidazolin-1-cacbonyl clorua, phản ứng với ammoni thioxianat lại tạo thành (2-oxoimidazolinyl)cacbonyl isothioxianat [21] (sơ đồ 1.8).
Sơ đồ 1.8
NH

NH
axeton

O

O

N
O

SCN
NH4

Cl

N
O

NCS

Q trình đồng phân hố giữa hợp chất thioxianat và isothioxianat có thể được
thực hiện theo nhiều cơ chế khác nhau [30, 88]. Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu
động học, tác giả [29] đã chỉ ra rằng trong dung môi phân cực và cấu trúc khơng
gian ngun tử cacbon thích hợp, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế SN2. Theo tác giả
[29], nguyên tử cacbon α của 1 phân tử thioxianat sẽ tạo liên kết với nguyên tử Nitơ
của phân tử thioxianat khác, sau đó là q trình thế nucleophin của ion thioxianat để
tạo thành isothioxianat (sơ đồ 1.9).
Sơ đồ 1.9
R-CH2

S

C N

CH2

S

R-CH 2

C N

..
S C N CH2R + SCN

R
NCS
NCS

CH2

S

C N CH2R

R

CH2R
+

S C N CH2R

1.2.2. Điều chế isothioxianat từ phản ứng của amin và thiophotgen
1.2.2.1. Từ amin bậc một và thiophotgen
Đầu tiên amin bậc 1 phản ứng với thiophotgen tạo thành thiocacbamoyl kém
bền, sau đó chuyển hóa ngay thành isothioxianat [25, 94] (sơ đồ 1.10).
Sơ đồ 1.10

Bằng phương pháp này tác giả [21] đã điều chế thành công 350 dẫn xuất
isothioxianat khác nhau. Với các arylamin, sự có mặt của các nhóm thế trong vòng

8


benzen có ảnh hưởng tới q trình tạo thành isothioxianat. Nhóm CN, Br, I và NO2
làm chậm q trình phản ứng. Sự có mặt của nhóm Cl ở vị trí meta- hay parakhông gây ảnh hưởng lớn tới sự tạo thành isothioxianat, nhưng nếu ở vị trí octonhóm Cl gây ảnh hưởng rõ rệt do hiệu ứng không gian. Phản ứng của thiophotgen
với các amin, ngồi isothioxianat cịn tạo ra sản phẩm phụ do quá trình ngưng tụ
tiếp theo. Trong trường hợp các amin thơm, sản phẩm phụ là các điphenylthioure
(sơ đồ 1.11).

Sơ đồ 1.11
Ar

NCS +

NH2

Ar

Ar

NHCSNH Ar

Phản ứng giữa amin bậc 1 và thiophotgen thường được tiến hành trong dung
môi aproton như clorofom, toluen…Trong quá trình phản ứng HCl sinh ra sẽ kết
hợp với amin làm giảm hiệu suất sản phẩm. Vì lý do này mà người ta thường cho
thêm một chất bazơ khác như canxi cacbonat, natri cacbonat, natri bicacbonat hoặc
trietylamin vào hỗn hợp phản ứng với mục đích trung hồ phân tử HCl sinh ra.
Người ta khơng dùng các bazơ mạnh vì hợp chất isothioxianat tạo thành có thể bị
thuỷ phân.
1.2.2.2. Từ amin bậc hai và thiophotgen
Nhìn chung phản ứng của amin bậc 2 và thiophotgen không phải là lựa chọn
tốt cho việc điều chế isothioxianat. Tuy nhiên, một vài ketimin có nguyên tử H-α
linh động phản ứng với thiophotgen tạo thành α-cloankyl isothioxianat trung
gian, sau đó sẽ tách loại HCl tạo thành α-ankenyl isothioxianat tương ứng (sơ
đồ 1.12) [21].
Sơ đồ 1.12
Cl
R CH C NH
..

R1 R2

Cl
+

C

Cl

R CH C N C S

-HCl

R1

S

-HCl

R2
R C C N C S
R1

R2

Ketimin khơng có nguyên tử H-α linh động sẽ phản ứng với thiophotgen ở
100-1300C để tạo thành α-cloankyl isothioxianat (sơ đồ 1.13).
Sơ đồ 1.13
Cl
..

R CH NH
R1

Cl
+

C

Cl

-HCl

R

C N C
R1

S

9

S


1.2.2.3. Từ tec-amin và thiophotgen
Tec-N-silylat và photphonylat có thể phản ứng với thiophotgen tạo thành
isothioxianat tương ứng [45] (sơ đồ 1.14).
Sơ đồ 1.14
.. Si(CH3)3
N

Si(CH3)3

R

R N

Cl
+

Cl

C

R N C

S + 2Si(CH3)3Cl

S

PPh3 + CSCl2

R N C

S + Ph3PCl

Phản ứng của N-trimetylsilyl-N-phenylbenzamiđin với thiophotgen xảy ra
theo 2 giai đoạn: đầu tiên là sự tấn công của thiophotgen vào liên kết N-Si để tạo
thành thiocacbamoyl clorua trung gian, sau đó chất này đồng phân hố nội phân tử
và phân huỷ thành phenyl isothioxianat, benzonitril và hiđroclorua (sơ đồ 1.15).
Sơ đồ 1.15

NH
Ph C

.. Si(CH3)3
N

Cl
+

C

N H

Cl
Ph C

N C

S

Ph

Ph

S

Ph-C N
+
Ph N C S

-HCl

Cl

1.2.3. Điều chế từ phản ứng của axit aminobenzoic với cacbonđisunfua
Đây là phương pháp điều chế các isothioxianat kinh điển và phổ biến (sơ đồ 1.16).
Sơ đồ 1.16

NH2 + CS2

R

NR3'

NH
R

S NHR3'ph©n hđy
S

NCS

R
(II)

(I)

Giai đoạn 1 của phản ứng tạo thành đithiocacbamat (I) thường xảy ra chậm
với hiệu suất thấp, đặc biệt nếu trong vịng benzen có nhóm hút điện tử. Vì vậy
lượng CS2 cần phải dùng dư so với amin và thời gian phản ứng cũng cần được kéo

dài. Để tạo muối đithiocacbamat có thể dùng bazơ là KOH. Giai đoạn 2 là phân huỷ
muối đithiocacbamat (I) thành isothioxianat. Tác giả [21] chỉ ra rằng, quá trình hình
thành isothioxianat trải qua trạng thái chuyển tiếp như trên sơ đồ 1.17, trong đó liên
kết σ(S-C) của đithiocacbamat khi có mặt nhóm hút e thường yếu hơn khi có mặt
nhóm đẩy e.

10


Sơ đồ 1.17

Tác nhân phân huỷ muối thiocacbamat rất đa dạng, sau đây sẽ trình bày một
số tác nhân phổ biến đã được sử dụng để điều chế isothioxianat.
1.2.3.1. Phân hủy bằng các hợp chất chứa nguyên tử clo hoạt động
Muối đithiocacbamat (I) có thể phân huỷ thuận lợi khi có mặt các tác nhân
chứa nhóm clo hoạt động (ClCOOCH3, ClCOOC2H5…) để tạo thành isothioxianat
tương ứng với hiệu suất cao. Khi sử dụng metyl clocacbonat và etyl clocacbonat
làm tác nhân phân huỷ, phản ứng thường được biết đến với tên là “phản ứng Kaluza”
[50] (sơ đồ 1.18).
Sơ đồ 1.18
H
R

N

Cl
S

H

C OC2H5

O
R

N

S (I)

S
S

C2H5OCOS

C

+
OC2H5 -H

R

N
S

O (II)

+ R-NCS

S

R

N

OC2H5

O

S
S

C

C

OC2H5

O

Đầu tiên, đithiocacbamat (I) được tạo thành từ phản ứng của amin với một
lượng dư CS2 có mặt KOH. Phản ứng thường kéo dài từ 2-5h trong điều kiện khơng
dung mơi, có dung mơi là nước, benzen hoặc 2,2,4-trimetylpentan. Q trình
cacboetoxy hóa được thực hiện ở nhiệt độ dưới 00C. Hiệu suất của thioeste tạo
thành dao động từ 70-90%. Tốc độ phân hủy thioeste trong dung dịch nước phụ
thuộc vào nồng độ kiềm của môi trường. Phân tích các kết quả thực nghiệm cho
thấy, với nồng độ kiềm 20-50% KOH, thioeste (II) sẽ nhanh chóng chuyển hóa
thành isothioxianat với hiệu suất 80-90%. Trong môi trường không nước, chẳng hạn
clorofom và có mặt trietylamin, thioeste (II) chuyển hóa nhanh ở nhiệt độ phòng.
Phản ứng Kaluza xảy ra rất thuận lợi đối với amin béo và amin thơm đơn giản [33].
Để nâng cao hiệu suất sản phẩm isothioxianat, tác giả [21] cải tiến phản ứng

Kaluza bằng cách sử dụng muối amin hiđroclorua thay cho amin để phản ứng với
CS2 trong sự có mặt của trietylamin ở nhiệt độ thấp (sơ đồ 1.19).

11


Sơ đồ 1.19

Photgen cũng có thể được dùng để phân huỷ đithiocacbamat khi điều chế các
dẫn xuất aryl isothioxianat. Phản ứng xảy ra tốt nhất khi ở vị trí para có mặt nhóm
đẩy electron [95, 110] (sơ đồ 1.20).
Sơ đồ 1.20
H
R

N

S

NH2

+ O

S

C

Cl

Toluen

Cl

0C

0

R

NCS

+ COS + NH4Cl + HCl

Cịn với nhóm hút e mạnh như NO2, phản ứng gần như không xảy ra.
1.2.3.2. Sử dụng tác nhân phân hủy hiđropeoxit
Việc sử dụng H2O2 làm tác nhân phân hủy để điều chế các ankyl
isothioxianat đã được đề cập đến vào năm 1970 [21]. Khi cho hyđroperoxit tác dụng
với hỗn hợp amin bậc 1 và CS2 trong sự có mặt của amin khơng thơm bậc hai, hợp
chất isothioxianat được tạo thành chỉ qua 1 giai đoạn. Phản ứng xảy ra ở nhiệt độ
thường và kết thúc sau khoảng thời gian 10 phút. Mặc dù phản ứng xảy ra nhanh,
nhưng hiệu suất sản phẩm chỉ đạt khoảng 50% với các dẫn xuất isothioxianat béo và
rất thấp với dẫn xuất isothioxianat thơm. Để điều chế các đi-isothioxianat, phương
pháp tỏ ra không hiệu quả.
Năm 1997, Ge Li và các cộng sự đã điều chế được số lượng lớn các hợp chất
ankyl isothioxianat, đi-isothioxianat, hiđroxiankyl isothioxianat trên cơ sở phản ứng
của hỗn hợp amin bậc 1, CS2 dư với H2O2 và một bazơ có khả năng tan trong nước,
như NaOH, NH4OH, trietylamin...[35]. Phản ứng xảy ra tốt nhất ở nhiệt độ dưới
150C, trong một vài trường hợp có thể cao hơn, nhưng nhất thiết không vượt quá
500C (sơ đồ 1.21).
Sơ đồ 1.21

H
R NH2 + CS2 + NEt3

-Et3NH
R

N

C
S

12

S


H
R

N

H
C

S

+ H2O2

R

S

N

H
C

S

S

S

C

N

H2O2
R

2R-NCS + S + 2H2O

S

1.2.3.3. Sử dụng tác nhân phân hủy tosyl clorua
Trong cơng trình của mình, Rince Wong và Dolman đã sử dụng tosyl clorua
làm tác nhân phân hủy đithiocacbamat và đã tổng hợp được 19 dẫn xuất ankyl và
aryl isothioxianat khác nhau [92] (sơ đồ 1.22).
Sơ đồ 1.22
H

R-NH 2 + CS 2

Bazơ
THF

R

N

C
S

S

TsCl

R-NCS

nhiệt độ phòng
2-5h

Cỏc ankylithiocacbamat d dng tạo thành trong dung mơi THF ở nhiệt độ
phịng khi thêm từ từ một lượng tương đương của CS2 vào hỗn hợp amin bậc một và
trietylamin. Tác nhân phân hủy tosyl clorua được thêm vào ngay sau đó mà khơng
cần tách muối đithiocacbamat trung gian. Quá trình tạo thành isothioxianat từ các
ankylamin kết thúc sau khoảng 30 phút với hiệu suất 71-99%. Với amin bậc ba thì
muối đithiocacbamat khơng được tạo thành ngay cả khi kéo dài thời gian phản ứng
lên tới 18h. Với arylamin, phản ứng đòi hỏi thời gian dài với lượng CS2 dư lớn và
sự có mặt bazơ trietylamin. Tác giả [92] cũng nhận thấy rằng các arylamin chứa các
nhóm đẩy electron thì q trình phản ứng xảy ra thuận lợi hơn nhiều so với các

arylamin chứa nhóm hút electron. Đặc biệt, khi có mặt các nhóm hút e mạnh như
CF3, NO2, CN hoặc CO2Me ở vị trí para hoặc meta, muối đithiocacbamat khơng tạo
thành dù tăng thời gian phản ứng. Trong những trường hợp như vậy, phải sử dụng
tác nhân bazơ mạnh, như NaH thay cho trietylamin để tạo thành anion arylamidua
có tính nucleophin cao trước khi thêm CS2 và sau đó phải tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ cao.
1.2.3.4. Sử dụng hợp chất iot hóa trị cao làm tác nhân phân hủy
Với mục đích tìm kiếm tác nhân thân thiện với môi trường, Harisadhan đã sử
dụng điaxetoxiiodobenzen (ĐIB) để phân hủy muối đithiocabamat trong dung mơi
axetonitril với sự có mặt của trietylamin [39]. Hiệu suất của sản phẩm isothioxianat
tạo thành gần như là toàn lượng. Cơ chế phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.23.

13


Sơ đồ 1.23
OAc

H
R

N

Ph
C
S

I

H

OAc

S

R

NHEt3

N

..
NEt3
OAc
C

S

I

R-NCS + PhI + S + AcONHEt3

Ph

S

Hầu như tất cả các isothioxianat đều có thể điều chế được bằng phương pháp
này, ngay cả các amin thơm cũng cho hiệu suất isothioxianat cao.
Sau đó, Jayashree cùng các cộng sự đã đề xuất phương pháp phân hủy
đithiocacbamat bằng iot phân tử [49] (sơ đồ 1.24).

Sơ đồ 1.24
H
R

N

I
C
S

H

I

S
R

N

..
NEt3
C

S

H
S

S

C

N

R -S

R-NCS + RNHCS NHEt3

S

Cả ĐIB và I2 đều có tính thiophilic, đây chính là cơ sở để tác giả sử dụng các
tác nhân này cho quá trình phân hủy muối đithiocacbamat thành dẫn xuất
isothioxianat. Isothioxianat có thể tác dụng với amin dư để tạo thành thioure. Phản
ứng của thioure với iot thường cho nhiều sản phẩm phụ phức tạp. Tuy nhiên, kết
quả nghiên cứu của nhóm tác giả [49] cho thấy, muối trietylamoni đithiocacbamat
khi tác dụng với iot có mặt trietylamin tạo thành isothioxianat với hiệu suất gần như
toàn lượng trong thời gian không quá 10 phút. Nhiệt độ phản ứng thường dưới 5 0C
nhưng cũng có thể tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng. Cơ chế phản ứng được đề
nghị như mô tả trên sơ đồ 1.24. Đầu tiên đithiocacbamat phản ứng với iot tạo thành
thiuram đisunfiua, sau đó trietylamin sẽ xúc tác quá trình phân hủy thiuram
đisunfua thành isothioxianat.
1.2.3.5. Sử dụng tác nhân phân hủy Claycop
Claycop là tên gọi tắt của muối đồng (II) nitrat được hấp phụ trên bề mặt đất
sét. Claycop được sử dụng cho nhiều phản ứng chuyển hóa các hợp chất hữu cơ,
trong đó có phản ứng điều chế isothioxianat từ đithiocacbamat [38, 42, 90]. Quá
trình xảy ra như sơ đồ 1.25.
Sơ đồ 1.25

14