tóm tắt luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

1
A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính
sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng
bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các
synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược.
Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo
có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất
lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa
mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất
Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn
lọc lập thể các hợp chất CF
3
-aziridin, CF
3
-azetidin và β-lactam, đồng thời
nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng
chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và
tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp
các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF
3
và nitơ với cấu trúc đa
dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong
tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa
học dị vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng
hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên
cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác
nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất
dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF

3
và nhiều hợp chất mạch
thẳng có chứa CF
3
và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược
nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này.
Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn
cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các
hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF
3
.
2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án
2.1. Đối tượng nghiên cứu của luận án
Các CF
3
-aziridin, CF
3
-azetidin và

-lactam
2.2. Nhiệm vụ của luận án
2.2.1. Tổng hợp và các hợp chất CF
3
-aziridin, CF
3
-azetidin và

-
lactam
- 1-(4-Clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin

- 1-(4-Metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin
2
- cis-1-Tosyl-2-tosyloxymetyl-3-(triflometyl)aziridin
- 1-(3-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin
- 1-(4-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin
- 1-Benzyl-2-triflometylazetidin
- 1-(4-Metylbenzyl)-2-triflometylazetidin
- cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β-lactam
- cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam
- cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam
- cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam
- cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam
- cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam
- cis-1-(4-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-metoxiphenoxi)-β-
lactam
2.2.2. Nghiên cứu khả năng phản ứng các hợp chất CF
3
-aziridin
- Nghiên cứu mở vòng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-
(triflometyl)aziridin bằng các tác nhân mononucleophin (oxi nucleophin và
lưu huỳnh nucleophin) và các tác nhân dinucleophin.
+ Các tác nhân mononucleophin gồm: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl-
2-metoxiphenol, naphth-1-ol, benzenthiol và 2-metylbenzenthiol.
+ Các tác nhân dinucleophin gồm: benzen-1,2-diol; 3,5-di-tert-
butylbenzen-1,2-diol; 2-aminophenol, benzen-1,2-dithiol, 2-
aminobenzenthiol, 2-mecaptophenol, 2-amino-4-clobenzenthiol.
2.2.3 Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất CF
3
-azetidin
- Nghiên cứu mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-triflometylazetidin bằng tác

nhân ankyl halogen
3. Những đóng góp mới của luận án
Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú.
Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF
3
-aziridin,
CF
3
-azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa
nhóm CF
3
.
Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả
điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất cis-β-lactam với độ chọn
lọc d.e. ~98%.
Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF
3
-aziridin
bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị
vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia
phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) trong khi các S-
3
nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs
(soft electrophin).
Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF
3
đến mật độ điện tử
trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả
thực nghiệm và tính toán lý thuyết.
Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF

3
-
azetidin bằng phản ứng mở vòng CF
3
-aziridin sử dụng tác nhân mono oxi-
nucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF
3
-
azetidin.
Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng
mở vòng 2-CF
3
-azetidin và 2-CH
3
-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua.
Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF
3
-azetidin tại C-4
tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH
3
-azetidin
tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl
-
tấn công ở C-2.
4. Bố cục của luận án
Luận án có 132 trang bao gồm:
Mở đầu: 1 trang
Chương 1: Tổng quan 23 trang.
Chương 2: Thực nghiệm 46 trang
Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang.

Kết luận: 2 trang.
Phần tài liệu tham khảo có 76 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận
án, được cập nhật dến năm 2013.
Phần phụ lục gồm 87 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp
được.
5. Phương pháp nghiên cứu
Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện
đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể.
Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết
tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ
như: IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR, HSQC, HMBC,
19
F-NMR, MS và X-ray
phân tử.
B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Tổng quan gồm 23 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu
4
tổng hợp và mở vòng các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin và β-lactam
của các tác giả trong và ngoài nước.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Thực nghiệm gồm 46 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp
nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản
phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng
và dữ liệu chi tiết các phổ MS, IR,
1

HNMR,
13
C NMR,
19
F NMR, HSQC
và HMBC.
1. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các dãy hợp
chất aziridin:
• Tổng hợp các hợp chất 2-CF
3
-aziridin
• Tổng hợp hợp chất 3-CF
3
-aziridin.
• Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất 3-CF
3
-aziridin
2. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các hợp chất
CF
3
-azetidin.
3. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất β-
lactam.
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin
Các hợp chất vòng bé của nitơ có chứa nhóm triflometyl như 2-
(triflometyl)aziridin không chỉ chờ đợi có hoạt tính sinh học lý thú mà còn
là những synthon quan trọng cho tổng hợp các hợp chất dị vòng mới; do
các triflometylaziridin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia các
phản ứng mở vòng bởi các tác nhân nucleophin. Vì vậy, nghiên cứu tổng

hợp và khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất triflometylaziridin là
hướng nghiên cứu mới, rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Các dẫn xuất mới 2-(triflometyl)aziridin được tổng hợp từ việc tổng
hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-ankyl amin 187a-b nhờ quá trình
ngưng tụ 1,1,1-trifloaxeton (186) với ankyl amin tương ứng theo tỷ lệ 1:3
trong dietyl ete và xúc tác tittan(IV) clorua, sau đó imin 187a-b được α-clo
hóa bằng N-closucxinimit (NCS) trong xiclohexan và phản ứng được đun
hồi lưu trong thời gian 3 giờ. Tiếp theo, N-(1-clometyl-2,2,2-
trifloetyliden)-ankyl amin 188a-b được khử bằng natri borohydrua (tỷ lệ
1:4) trong metanol và phản ứng được đun hồi lưu tạo thành β-cloamin
189a-b với hiệu suất 54-58% (sơ đồ 3.1).
5
Sơ đồ 3.1. Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-triflometylaziridin
Cấu trúc của các sản phẩm 190 được chứng minh bằng các phương
pháp phổ hiện đại như IR, MS và NMR. Phổ
1
H NMR của hợp chất 190a
xuất hiện tín hiệu của proton đặc trưng của nhóm CHCF
3
vòng aziridin ở
δ
H
1,65 ppm; tín hiệu multiplet trong khoảng 2,09-2,17 (2H, m) được gán
cho nhóm CH
2
vòng aziridin, hai tín hiệu doublet tại 3,46 ppm (1H, d, J =
13,8 Hz) và 3,53 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) được gán cho nhóm CH
2
liên
kết với nhân thơm và tín hiệu ở 7,25-7,32 ppm (4H, m) là tín hiệu của 4H

nhân benzen thế 1,4. Trên phổ
19
F-NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại δ
F
-
70,93 ppm (3F, d, J = 5,3 Hz) được gán cho nhóm CF
3
liên kết với CH.
Các dữ liệu phổ thu được khẳng định cấu trúc của 190a là 1-(4-clobenzyl)-
2-(triflometyl)aziridin.
Như vậy, lần đầu tiên các aziridin 190a,b được nghiên cứu tổng hợp
một cách thuận lợi với hiệu suất cao (78-80%) từ nguyên liệu dễ kiếm, rẻ
là 1,1,1-trifloaxeton bốn bước phản ứng. Đây là kết quả lý thú cho phép
tổng hợp nhiều hợp chất aziridin có các nhóm thế khác nhau làm nguyên
liệu trong tổng hợp hữu cơ.
3.2. Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin
Như đã trình bày ở trên, các aziridin chứa nhóm thế CF
3
có nhiều
hoạt tính quý nên các hợp chất này được các nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu. Chúng tôi đã tổng hợp triflometylditosylaziridin 197 qua sáu
bước, được trình bày trong sơ đồ 3.2. Trifloaxetandehit hemiaxetal 191
phản ứng ngưng tụ với benzyl amin 192a trong dung môi toluen và được
đun hồi lưu 48h tạo thành imin 193 với hiệu suất 60%. Tiếp theo, imin 193
phản ứng với etyl diazoaxetat trong dung môi dietyl ete, xúc tác Lewis
BF
3
.Et
2
O ở -78

o
C trong 4 giờ [75], nhận được sản phẩm aziridin 194, hiệu
suất phản ứng 94%. Cấu trúc của sản phẩm được nghiên cứu bằng các
phương pháp phổ.
6
Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp ditosyl aziridin197
Phổ
1
H NMR của hợp chất 194 có các tín hiệu cộng hưởng tại

H
1,27 ppm (3H, t, J=7,1 Hz, CH
3
) và

H
4,23 ppm (2H, dq, J=14,9; 7,1 Hz,
CH
2
) đặc trưng cho nhóm metyl và metylen trong nhóm thế COOC
2
H
5
.
Các tín hiệu đặc trưng cho nhóm thế benzyl tại δ
H
3,78 ppm (2H, s, CH
2
-
C

6
H
5
) và 7,28-7,41 ppm (5H, m, C
6
H
5
). Ngoài ra trong phổ
1
H NMR của
hợp chất 194 xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng proton đặc trưng của hợp
chất aziridin tại

H
2,43 ppm (1H, dq, CHCF
3
) với hằng số tương tác J =
6,6 Hz; 5,5 Hz và tín hiệu tại

H
2,56 ppm (1H, d, CHCOOC
2
H
5
) với hằng
số tương tác J = 6,6 Hz. Từ dữ liệu phổ
1
H NMR khẳng định cấu trúc của
sản phẩm là cis-aziridin 194 phù hợp với kết quả của tài liệu [75]. Cấu trúc
cis-aziridin 194 được khẳng định lại trong phổ

19
F NMR xuất hiện tín hiệu
doublet tại -67,3 ppm với J=5,7 Hz đặc trưng cho CF
3
gắn kết với CH. Cơ
chế phản ứng tạo thành N-benzyl-2-(triflometyl)aziridin 194 từ N-
benzylimin 193 với etyl diazoaxetat được nêu trong sơ đồ 3.3:
Sơ đồ 3.3: Cơ chế hình thành hợp chất aziridin 194
Khử hóa nhóm este của aziridin 194 bằng tác nhân khử LiAlH
4
trong
dung môi THF ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, nhận được sản phẩm cis-1-
benzyl-3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195 [76]. Trên phổ
1
H
NMR của hợp chất 195 ngoài các tín hiệu proton của nhóm benzyl, CHCF
3
7
và CHCHCF
3
còn xuất hiện tín hiệu proton của nhóm hydroxymetyl tại

H
3,73 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH
2
OH). Tương tự trong phổ
19
F NMR
xuất hiện tín hiệu CF
3

tại -64,5ppm (d, J=5,4 Hz) khẳng định cấu trúc của
195.
Hợp chất 195 được khử nhóm benzyl bằng H
2
trên xúc tác
Pd(OH)
2
/C 20% trong dung môi CH
2
Cl
2
, trong khoảng 24h ở nhiệt độ
phòng tạo thành sản phẩm cis-3-hydroxymetyl-2-(triflometyl)aziridin 196.
Trên phổ
1
H NMR của chất 196 xuất hiện tín hiệu proton của nhóm
metylen tại

H
3,74 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH
2
OH) và hai tín hiệu
proton H-2 và H-3 đặc trưng của dẫn xuất aziridin tại

H
2,62 ppm (1H, dq,
J=6,6; 5,4 Hz, CHCH
2
OH) và 2,78 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCF
3

).
Phổ
19
F NMR xuất hiện tín hiệu CF
3
tại -65,3 ppm (d, J=5,7 Hz).
Tiếp theo, aziridin 196 phản ứng với 2 đương lượng TsCl trong môi
trường kiềm Et
3
N và xúc tác DMAP. Phản ứng được duy trì ở nhiệt độ
phòng trong thời gian 2h, sau đó đun hồi lưu 3h nhận được sản phẩm
triflometylditosylaziridin 197 với hiệu suất 47%. Trên phổ
1
H NMR của
chất 197 xuất hiện tín hiệu

H
2,45 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH
3
của tosyl liên kết với nitơ,

H
2,47 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH
3
của tosyl liên kết với oxi. Ngoài ra, các tín hiệu của hai nhân thơm thế 1,4
của hai vòng tosyl ở 7,34 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 ppm (2H, d, J =
8,3 Hz), 7,69 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz) và tín
hiệu của hai hidro trong vòng aziridin ở 4,07-4,19 ppm. Trong phổ
19
F

NMR xuất hiện tín hiệu CF
3
tại -65,81 ppm (d, J=6,6 Hz). Các dữ liệu phổ
cho phép khẳng định sản phẩm 197 là cis-triflometylditosylaziridin.
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp lập thể bốn hợp chất 3-CF
3
-aziridin
từ nguyên liệu đầu đơn giản, trong đó ba hợp chất 195, 196 và 197 là các
hợp chất mới.
3.3. Mở vòng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân
mononucleophin
Aziridin là hợp chất vòng ba chứa nitơ, có sức căng vòng lớn nên dễ
dàng tham gia phản ứng mở vòng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành
các hợp chất dị vòng mới. Mặt khác, do gắn nhóm CF
3
có khả năng hút
điện tử mạnh làm thay đổi tính chất hóa học của aziridin như làm tăng tính
electronphin của cacbon trong vòng aziridin. Với mục tiêu nghiên cứu tính
chất hóa học của aziridin chứa nhóm CF
3
và tìm kiếm các hợp chất có hoạt
tính sinh học lý thú, chúng tôi nghiên cứu phản ứng mở vòng của cis-1-
tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl) aziridin 197 với các tác nhân mở
vòng là O-nucleophin và S-nucleophin.
8
3.3.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân O-nucleophin
Chúng tôi đã nghiên cứu phản ứng mở vòng hợp chất ditosyl aziridin
197 bằng các tác nhân O-nucleophin như: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl-
2-metoxiphenol, naphth-1-ol tạo thành các hợp chất 198a-d (sơ đồ 3.4)
Sơ đồ 3.4: Sơ đồ chung mở vòng 3-CF

3
-aziridin bằng tác nhân O-
nucleophin
Sau đây là kết quả xác định cấu trúc phổ của hợp chất 198a đại diện
cho dãy: Phổ
1
H-NMR của chất 198a (hình 3.1) có các tín hiệu đặc trưng
của hidro nhân benzen thế 1,4 tại 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,36
(2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’) và các tín hiệu của nhân thơm của nhóm
phenoxi ở 7,26-7,29 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-4’’’);
6,75 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-2’’, H-6’’). Ngoài ra, trên phổ còn xuất hiện
các tín hiệu của các hidro trong vòng azetidin ở 5,06-5,11 (1H, q, H-3),
4,80-4,83 (1H, m, H-2), 4,44-4,48 (1H, q, H-4a) và 4,09-4,12 (1H, q, H-
4b). Tín hiệu singlet ở 2,46 ppm đặc trưng proton nhóm CH
3
của vòng
tosyl.
Hình 3.1: Phổ 1H NMR của hợp chất 198a
Trên phổ
13
C NMR của hợp chất 198a (hình 3.2) thể hiện các tín hiệu
nhân thơm của tosyl ở 144,8 (C-1’); 134,2 (C-4’); 129,9 (C-2’, C-6’); 128
ppm (C-3’, C-5’); tín hiệu nhân thơm của nhóm phenoxi ở 156,4 (C-1”);
9
129,8 (C-5”); 123,3 (C-4”); 115,0 (C-2”); 111,6 (C-6”); tín hiệu của
cacbon vòng azetidin tại 65,4 (C-3); 64,6 (C-2, q, 33 Hz), tín hiệu tại 123,0
(q, J = 285,8 Hz) là của cacbon nhóm CF
3
, 57,2 của cacbon C-4; tín hiệu
của nhóm CH

3
tosyl ở 21,7 ppm. Phổ
19
F-NMR xuất hiện tín hiệu CF
3
tại -
71,24 ppm (3F, d, J = 7,9 Hz). Kết hợp các phương pháp phổ khác như IR,
MS và HRMS cho phép khẳng định 198a là cis-2-CF
3
-azetidin.
Hình 3.2: Phổ
13
C NMR của hợp chất 198a
Sự hình thành sản phẩm 198a được giải thích như sau: do vòng
aziridin có nhóm thế CF
3
hút điện tử mạnh làm tăng tính electronphin của
cacbon trong vòng aziridin. Vì thế trung tâm nucleophin của phenol có thể
tấn công vào cacbon ở nhóm CH
2
OTs của 197 theo hướng a hoặc tấn công
vào vị trí C-2 của vòng aziridin theo hướng b hoặc tấn công vào C-3 của
vòng aziridin theo hướng c để hình thành các sản phẩm tương ứng (sơ đồ
3.6). Khi tác nhân nucleophin tấn công vào vị trí C-2 (theo hướng b) tạo
thành sản phẩm mở vòng trung gian TS1, khi tác nhân nucleophin tấn
công vào C-3 (theo hướng c) tạo thành sản phẩm trung gian TS2 và khi oxi
nucleophin tấn công theo hướng a tạo thành sản phẩm 198a'. Tuy nhiên,
sản phẩm mở vòng hợp chất ditosyl 197 rất lý thú tạo thành azetidin 198.
Như vậy, phản ứng mở vòng chỉ xảy ra khi có tấn công của phenol theo
hướng b tạo thành sản phẩm 198a. Các sản phẩm 198a' và 198a'’ đều

không thu được, điều này khẳng định phản ứng không xảy ra theo hướng a
và c. Kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của nhóm CF
3
quyết định
hướng mở vòng của aziridin 197.
10
Sơ đồ 3.5: Cơ chế mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng phenol
Như vậy, phản ứng mở vòng 3-CF
3
-aziridin 197 bằng tác nhân O-
nucleophin tạo thành sản phẩm azetidin mới (198a-d) là kết quả rất lý thú.
3.3.2 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin
Mở vòng aziridin 197 bằng O-nucleophin tạo thành sản phẩm
aziridin 198a-d có cấu trúc lý thú. Với mục tiêu nghiên cứu quy luật mở
vòng và tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới, chúng tôi tiếp tục nghiên
cứu mở vòng aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin với các tỉ lệ khác
nhau. Tuy nhiên, phản ứng thế xảy ra trước, sau đó phản ứng mở vòng xảy
ra tạo thành các sản phẩm hoàn toàn khác so với phản ứng bằng tác nhân
O-nucleophin (sơ đồ 3.7).
Sơ đồ 3.6. Quy trình chung mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác
nhân S-nucleophin
Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp
phổ. Sau đây là phân tích cấu trúc của hợp chất 199a làm đại diện. Phổ
1
H
NMR của hợp chất 199a xuất hiện các tín hiệu

H
(ppm) 2,44 (3H, s) là tín
hiệu của 3H nhóm OCH

3
; 3,1-3,13 (2H,m) được gán cho tín hiệu của
nhóm CH
2
; 3,16-3,32 (1H, m) là tín hiệu H của CH-CH
2
; 3,29 (1H, dq, J =
6,1, 6,1 Hz) được gán cho tín hiệu H của CHCF
3
và tín hiệu của các 9H
nhân thơm ở 7,21-7,36 (7H, m) và 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz). Phổ
13
C NMR
của hợp chất 199a xuất hiện

c
(ppm) 21,7 là tín hiệu của cacbon nhóm
CH
3
; 31,1 là tín hiệu của cacbon nhóm CH-CH
2
; 41,1 (q, J = 41,2 Hz) là
11
tín hiệu của cacbon nhóm CH-CF
3
; 42,5 tín hiệu nhóm CH
2
; 122,8 (q, J =
231,9 Hz) tín hiệu nhóm CF
3

và tín hiệu của các nguyên tử cacbon nhân
thơm ở 127,2 (CH), 128,3 (2xCH), 129,2 (2xCH), 129,9 (2xCH), 130,4
(2xCH), 133,2 (C), 134,0 (C), 145,6 ppm (C). Trên phổ
19
F NMR xuất
hiện tín hiệu CF
3
tại δ -65,18 ppm (3F, d, J = 6,6 Hz). Các dữ liệu phổ cho
phép khẳng định 199a là cis-2-phenylthiometyl-1-tosyl-3-
(triflometyl)aziridin.
Hình 3.3: Phổ
1
H NMR của hợp chất 199a
Cơ chế hình thành các sản phẩm được giải thích trong sơ đồ 3.8 dưới
đây:
Sơ đồ 3.7: Cơ chế mở vòng ditosyl 197 bằng tác nhân S-nucleophin
Tác nhân S-nucleophin có ba khả năng tấn công như O-nucleophin,
tuy nhiên sản phẩm nhận được chỉ có hợp chất 199, do đó, tác nhân S-
12
nucleophin tấn công theo con đường a, nghĩa là tác nhân S-nucleophin thế
ở vị trí CH
2
OTs. Khi tăng ArSH lên 2,1 đương lượng, đầu tiên phản ứng
thế xảy ra tạo thành 199 sau đó tác nhân S-nucleophin còn dư tấn công mở
vòng ở vị trí C-2 của vòng aziridin.
Cơ chế phản ứng mở vòng ditosyl 197 bằng các tác nhân S-
nucleophin có sự chọn lọc vị trí như trên được giải thích thêm nhờ tính
toán bằng phần mềm hyperchem 8.04. Sử dụng phương pháp tính toán bán
kinh nghiệm AM1 (một trong những phương pháp được coi là chính xác
nhất) của phần mềm hyperchem tính toán mật độ điện tử trong vòng

aziridin và vị trí cacbon của nhóm CH
2
liên kết với OTs của ditosyl 197 và
hợp chất CH
3
-aziridin 197’, chúng tôi thu được kết quả như sau:
Hình 3.4: Mật độ điện tích của CH
3
-aziridin 197’ và CF
3
-aziridin 197
Hợp chất CH
3
-aziridin 197’ có điện tích tại vị trí C-2 và C-3 trong
vòng aziridin đều có các giá trị dương, do đó tác nhân nucleophin có thể
tấn công vào cả hai vị trí này để mở vòng, tạo hỗn hợp sản phẩm. Kết quả
nghiên cứu mở vòng aziridin 197’ bằng tác nhân cacbon-nucleophin của
Baldwin và cộng sự [58] phù hợp với tính toán này (sơ đồ 3.8)
Sơ đồ 3.8: Phản ứng mở vòng aziridin 197’
Hợp chất CF
3
-aziridin 197 có điện tích tại C-3 của vòng azirindin âm
và điện tích tại vị trí C-2 của vòng aziridin dương, do đó tác nhân
nucleophin chỉ có thể tấn công vào vị trí C-2 của vòng. Kết quả này phù
hợp với các dữ kiện thực nghiệm thu được.
Giải thích sự khác nhau khi tấn công vào vòng aziridin 197 của hai
tác nhân nucleophin ArS
-
và ArO
-

, chúng tôi dựa vào lí thuyết tương tác
của nucleophin và electrophin là tương tác “hard-hard” và “soft-soft”
chiếm ưu thế [59]. Nghĩa là các “hard nucleophin” tấn công vào các “hard
13
electronphin” và các “soft nucleophin” tấn công vào các “soft nucleophin”.
Do nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh, vì thế O-nucleophin
(ArO
-
) sẽ là “hard nucleophin” và S-nucleophin (ArS
-
) là “soft nucleophin”
[60]. Vị trí C-2 trong vòng aziridin do ảnh hưởng của nhóm thế CF
3
ở vị trí
C-3 của vòng nên có điện tích dương lớn hơn cacbon của nhóm CH
2
liên
kết với OTs, vì vậy vị trí C-2 là “hard electronphin” và cacbon của nhóm
CH
2
Ots là “soft electronphin”. Vì thế, “hard nucleophin” ArO
-
tấn công
vào “hard electronphin” C-2 của vòng aziridin, trong khi các “soft
nucleophin” ArS
-
tấn công vào “soft electronphin” CH
2
OTs.
Để chứng minh khả năng chọn lọc vị trí của các tác nhân nucleophin

ở trên, chúng tôi tiếp tục thực hiện phản ứng mở vòng aziridin 197 với các
tác nhân khác dinucleophin có chứa oxi và lưu huỳnh nucleophin.
3.4. Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin
Tiếp tục các nghiên cứu mở vòng CF
3
-aziridin, chúng tôi nghiên cứu
phản ứng mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có
chứa O-nucleophin (benzen-1,2-diol, 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol, 2-
aminophenol) và S-nucleophin (benzen-1,2-dithiol, 2-aminobenzenthiol, 2-
mecaptobenzenthiol, 2-amino-4-clobenzenthiol) (sơ đồ 3. 9) để nghiên cứu
sâu hơn cơ chế mở vòng hợp chất này.
N
F
3
C
S
H
2
N
Ts
TS17
N
F
3
C
Ts
OTs
197
2 ng l îng K
2

CO
3
axeton, 4- 12h
X
O
H
N
Ts
CF
3
H
201a,
X= O, R
1
=R
2
=H (79%)
201b
, X = O, R
1
=R
2
= t-Bu (55%)
201c
, X= NH, R
1
=R
2
=H (71%)
1,1 ng l îng

R
2
R
3
SH
R
3
XH
R
2
2 ng l îng K
2
CO
3
axeton, 4 h
1,1 ng l îng
S
X
H
N
Ts
CF
3
H
202a,
X = S, 80%
202b
, X = NH, 76%
202c
, X = O,

202d
, X= NH
R
1
OH
R
3
XH
R
3
R
1
R
1
R
2
R
1
R
3
F
3
C
N OTs
O
Ts
XH
TS16
R
3

R
1
R
2
O
O
H
N
Ts
CF
3
H
201a
(79%)
O
O
H
N
Ts
CF
3
H
201b
(55%)
H
N
O
H
N
Ts

CF
3
H
201c
(71%)
S
S
H
N
Ts
CF
3
H
202a,
80%
S
N
H
H
N
Ts
CF
3
H
202b,
76%
S
O
H
N

Ts
CF
3
H
202c
S
N
H
H
N
Ts
CF
3
H
202d
Cl
R
1
R
3
R
2
Sơ đồ 3.9: Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin
Cấu trúc của các sản phẩm đã được chứng mình đầy đủ bằng các
phương pháp phổ. Phổ đại diện của sản phẩm mở vòng bằng dinucleophin
14
có chứa O-nucleophin là hợp chất 201a.Trên phổ
1
H NMR của hợp chất
201a xuất hiện tín hiệu δ

H
ppm ở 2,44 (3H,s) là tín hiệu của 3H nhóm
OCH
3
; 4,06 (1H, dd, J = 11,6, 9,4 Hz) là tín hiệu của H nhóm CH, 4,17
(1H, dq, J = 8,0, 8,0 Hz) là tín hiệu của H nhóm CHCF
3
, 4,29 (1H, dd, J =
11,6, 2,2 Hz) và 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz) là tín hiệu của 2H nhóm CH
2
và
5,46 (1H, d, J = 9,7 Hz) là tín hiệu của H nhóm NH, tín hiệu của các 4H
vòng benzen ở 6,86-6,88 (2H, m) và 6,89-6,90 (2H, m), tín hiệu của H
nhân thơm tosyl ở 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz) và 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Trên phổ
13
C NMR xuất hiện tín hiệu của cacbon nhóm CH
3
ở 21,6 ppm,
tín hiệu của cacbon nhóm CHCF
3
ở 54,6 (q, J(C,F) = 30,7 Hz), tín hiệu
của cacbon nhóm CH
2
ở 65,2 ppm, tín hiệu của cacbon nhóm CH ở 69,1,
các tín hiệu của 4 cacbon nhóm CH nhân benzen ở 117,4 (CH), 117,4
(CH), 121,9 (CH) và 122,5 (CH), tín hiệu của cacbon nhóm CF
3
ở 123,6
(q, J

(C,F)
= 283,2 Hz), tín hiệu của 4 cacbon nhân thơm nhóm tosyl ở 127,0
(2xCH), 129,8 (2xCH) và tín hiệu của các cacbon bậc bốn ở 137,4 (C);
142,1(C); 142,7 (C) và 144,2 (C) ppm.
Các sản phẩm mở vòng ditosyl aziridin 197 tiếp theo bằng các tác
nhân dinucleophin chứa oxi nucleophin và lưu huỳnh nucleophin khác
khẳng định cơ chế mở vòng ditosyl aziridin 197: tác nhân S-nucleophin tấn
công vào vị trí CH
2
của nhóm CH
2
OTs qua phản ứng thế S
N
1, trong khi tác
nhân O-nucleophin tấn công vào vị trí C-2 của aziridin mở vòng theo cơ
chế S
N
2.
Kết quả mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin
cho thấy nguyên tắc tương tác “hard – hard”, “soft-soft” giữa nucleophin
và eletronphin đã được khẳng định. Trường hợp mở vòng ditosyl aziridin
197 bằng tác nhân dinucleophin chứa hai trung tâm nucleophin là oxi và
nitơ, trung tâm O-nucleophin tấn công vào vị trí C-2 của vòng aziridin
trước sau đó trung tâm N-nucleophin tấn công vào vị trí CH
2
của nhóm
CH
2
OTs. Do oxi có độ âm điện cao hơn nitơ (3,44 > 3,04) nên O-
nucleophin là “hard” nucleophin trong khi N-nucleophin là “soft”

nucleophin. Như vậy, “Hard” nucleophin (O-nucleophin) tấn công vào
“hard” electronphin (C-2), “soft” nucleophin (N-nucleophin) tấn công vào
“soft” electronphin (CH
2
OTs) nên sản phẩm mở là 201c.
Tương tự, mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin
chứa hai trung tâm O-nucleophin và S-nucleophin, trường hợp này trung
tâm O-nucleophin là “hard” nucleophin trong khi trung tâm S-nucleophin
là “soft”, do oxi có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh (3,44 > 2,54) và nguyên
tắc “hard-hard”, “soft-soft” vẫn được giữ nguyên nên sản phẩm mở vòng
thu được là 202c.
15
Trường hợp mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân
dinucleophin chứa hai trung tâm N-nucleophin và S-nucleophin, trung tâm
N-nucleophin là “hard” nucleophin trong khi trung tâm S-nucleophin là
“soft”, do nitơ có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh (3,04 > 2,54) nên sản
phẩm mở vòng thu được là 202b và 202d.
Như vậy, nghiên cứu phản ứng mở vòng ditosyltrifloaziridin bằng
các tác nhân mononucleophin và dinucleophin, chúng tôi đã tổng hợp
thành công nhiều hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Mặt khác, chúng
tôi đã tìm ra qui luật mở vòng trifloaziridin với khả năng chọn lọc vị trí
đặc trưng của tác nhân S-nucleophin và O-nucleophin.
3.5 Tổng hợp và mở vòng azetidin
Các hợp chất azetidin đã được nghiên cứu tổng hợp từ lâu, nhưng
azetidin có gắn với nhóm CF
3
rất ít được quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là
phản ứng mở vòng chọn lọc các hợp chất azetidin khi có chứa nhóm CF
3
trong phân tử. Vai trò của việc gắn thêm nhóm CF

3
vào các hợp chất dị
vòng đã được nhắc đến ở phần tổng hợp trifloaziridin trước. Trong phần
này, chúng tôi trình bày phương pháp mới để tổng hợp các azetidin có
chứa nhóm CF
3
ở vị trí α và nghiên cứu quy luật mở vòng các hợp chất
này.
3.5.1 Tổng hợp azetidin
Hợp chất 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207a được tổng
hợp qua bốn bước (sơ đồ 3.10). Đầu tiên enamin 204a được tổng hợp qua
phản ứng ngưng tụ của etyl-4,4,4-trifloroaxetoaxetat 203 với 3-
metoxibenzyl amin trong axit axetic.
Sơ đồ 3.10: Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)azetidin
Cấu trúc của sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ
hiện đại. Trên phổ
1
H NMR (hình 3.6) của 204a có tín hiệu đặc trưng của
16
nhóm etyl ở δ
H
ppm: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz, CH
3
CH
2
) và 4,14 (2H, q,
CH
2
CH
3

), tín hiệu của nhóm OCH
3
ở 3,80 (3H, s), tín hiệu của H nhóm
CH
2
NH- ở 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH
2
), tín hiệu của H nhóm CH ở 5,17
(1H, s), tín hiệu của H nhóm NH ở 8,44 (1H, s) và tín hiệu của H nhân
thơm ở 6,83 (2H, d, J = 6.5 Hz, H-3’ và H-6’), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz, H-
7’), 7,27 (1H, dd, J=1,5, 7,5 Hz, H-5’). Từ phân tích phổ trên khẳng định
cấu trúc của 204a. Cơ chế hình thành sản phẩm 204a được thể hiện như
sơ đồ 3.11.
Sơ đồ 3.11: Cơ chế phản ứng ngưng tụ etyl-4,4,4-trifloaxetoaxetat
Tiếp theo, enamin 204a được khử bằng 10 đương lượng NaBH
4
trong THF/EtOH tạo thành 3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflorobutan-
1-ol 205a. Phổ
1
H NMR (hình 3.6) của hợp chất 205a xuất hiện các tín
hiệu tín hiệu của hai nhóm metylen multiple tại 1,82-2,04 (2H, m) và 3,87-
3,93 ppm (2H, m). Điều này khẳng định nhóm axetat và nối đôi liên hợp
đã được khử. Phổ
13
C NMR xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 12 nguyên tử
cacbon, trong đó tín hiệu tại 55,22 ppm đặc trưng cho nhóm OCH
3
, tín
hiệu nhân thơm ở 113,19 (C7’); 113,90 (C5’); 120,68 (C3’); 129,72 (C4’);
140,26 (C2’); 159,92 (C6’) và tín hiệu quaterlet ở 125,44 ppm có hằng số J

= 284 Hz đặc trưng cho nhóm CF
3
. Những dữ liệu phổ cho phép khẳng
định cấu trúc của sản phẩm 205a.
Hình 3.5: Phổ
1
H NMR của hợp chất 204a
17
Hình 3.6: Phổ
1
H NMR của hợp chất 205a
Hợp chất γ-aminoancol 205a được clo hóa bằng tác nhân thionyl
clorua trong dung môi diclometan tạo thành sản phẩm N-(3-
metoxibenzyl)-1,1,1-triflorobutan-2-amin 206a. Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân của hợp chất 206a (hình 3.7) xuất hiện các tín hiệu tương tự như phổ
cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 205a. Tuy nhiên, trên phổ IR của
hợp chất 206a không xuất hiện tín hiệu của nhóm OH và phổ khối lượng
xuất hiện mảnh ion giả phân tử [M+H]
+
282,09 tương ứng với công thức
C
12
H
16
ClF
3
NO. Phổ HRMS, tính toán cho phân tử C
12
H
15

ClF
3
NO là
282,0873 [M+H]
+
, tìm thấy trên phổ mảnh m/z là 282,0903. Những dữ liệu
này cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 206a.
Hình 3.7: Phổ
1
H NMR của hợp chất 206a
γ-Cloamin 206a được vòng hóa khi có mặt tác nhân kiềm mạnh
LiHMDS trong dung môi THF tạo thành 1-(3-metoxibenzyl)-2-
18
(triflometyl)azetidin 207a với hiệu suất 72%. Cấu trúc của hợp chất 207a
được chứng minh bằng các phương pháp phổ. Phổ
1
H NMR xuất hiện tín
hiệu của H hai nhóm CH
2
của vòng azetidin tại δ 2,06-2,20 (1H, m, H-3a)
và 2,25-2,37 (1H, 2m, H-3b); tín hiệu tại 2,94 (1H, q, J = 8,1 Hz) được gán
cho H-4a, tín hi
ệu 3,29−3,34 (1H, m
) được gán cho H-4b, tín hiệu của H
nhóm CHCF
3
cộng hưởng tại 3,59−3,71 (1H, m), tín hiệu của H nhóm
CH
2
-N tại 3,49 (1H, d, J = 13,2 Hz) và 3,88 (H, d, J = 13,2 Hz), tín hiệu

của 3H nhóm OMe tại 3,81 (3H, s) và tín hiệu của các H nhân thơm ở
6,79
−6,87
(2H, m) và 7,20
−7,32 (2H,
m). Phổ
13
C NMR xuất hiện các tín
hiệu của cacbon nhóm CH
2
trong vòng aziridin ở δ (ppm) 17,4 (d, J = 2,3
Hz, CH
2
), 50,2 (CH
2
); tín hiệu của cacbon nhóm OMe tại 55,2, tín hiệu
cacbon nhóm CHCF
3
ở 63,2 (q, J = 32,3 Hz), tín hiệu của cacbon nhóm
CF
3
tại 125,2 (q, J = 278,1 Hz). Ngoài ra còn có các tín hiệu của nhóm
CH
2
liên kết với nhân benzen ở 61,7 ppm và các tín hiệu của các nguyên tử
cacbon vòng thơm ở 112,8 (CH), 114,3 (CH), 121,1 (CH), 129,4 (CH),
138,5 (C) và 158,9 ppm (C). Từ phân tích phổ trên khẳng định cấu trúc của
sản phẩm 207a, cơ chế của phản ứng vòng hóa được thể hiện trong sơ đồ
3.12.
Sơ đồ 3.12: Cơ chế vòng hóa γ-cloamin

Do hiệu ứng hút điện tử mạnh của nhóm CF
3
ở vị trí α đã làm giảm
tính nuleophin của nguyên tử nitơ nên tác nhân kiềm mạnh LiHMDS được
sử dụng rất hiệu quả để vòng hóa nội phân tử các γ-cloamin. Từ thành
công tổng hợp 207a chúng tôi đã tổng hợp được CF
3
-azetidin 207b-d với
hiệu suất cao.
Như vậy, chúng tôi đã tìm được phương pháp thuận lợi và hiệu quả
để tổng hợp các hợp chất mới CF
3
-azetidin. Cấu trúc của các sản phẩm
được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại.
3.5.2. Mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin
Các hợp chất azetidin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng được mở
vòng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành các hợp chất có cấu trúc lý
thú. Các hợp chất azetidin thông thường đã được nhiều nhà khoa học quan
tâm nghiên cứu mở vòng, tuy nhiên các hợp chất CF
3
-azetidin chưa được
quan tâm nghiên cứu. Mặt khác, do có gắn nhóm CF
3
hút điện tử mạnh nên
các CF
3
-azetidin làm thay đổi phân bố mật độ điện tử trong vòng azetidin
19
nên nghiên cứu mở vòng các CF
3

-azetidin sẽ cho kết quả lý thú. Do đó
chúng tôi nghiên cứu mở vòng các CF
3
-azetidin 207. Azetidin 207d được
mở vòng bằng một đương lượng của benzyl iodua trong thời gian một
ngày ở áp suất cao tại 100
o
C tạo thành γ-iodoamin 209 với hiệu suất 72%
(sơ đồ 3.13). Phản ứng mở vòng chọn lọc tại vị trí C-4 của hợp chất trung
gian 208 do vai trò điều khiển của nhóm CF
3
có hiệu ứng hút điện tử tạo
thành γ-iodoamin 209.
Sơ đồ 3.13: Phản ứng mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-
(triflometyl)azetidin
Như vậy, nhóm CF
3
ở vị trí α của vòng azetidin đóng vai trò rất quan
trọng điều khiển mở vòng azetidin chọn lọc. So sánh phản ứng mở vòng
của 1-benzyl-2-metylazetidin bằng tác nhân benzyl bromua [61] tạo thành
ankyl halogen 211 (sơ đồ 3.14), phản ứng chạy qua bước tạo chất trung
gian 210, sau đó mở vòng trung gian 210 tại vị trí C-2 nhờ quá trình nhiệt
động học [62] trong khi 207d mở vòng qua trạng thái trung gian 208 tại C-
4 do ảnh hưởng của nhóm hút điện tử mạnh CF
3
.
Sơ đồ 3.14: Mở vòng azetidin 207e
Theo cơ chế được trình bày trong sơ đồ 3.31, rõ ràng sự thay thế
nhóm triflometyl bằng nhóm metyl, phản ứng mở vòng azetidin chọn lọc
tại vị trí C-2. Nói cách khác, việc gắn thêm nhóm hút điện tử mạnh như

triflometyl đã làm giảm phản ứng của các tác nhân nucleophin tại C-2 của
azetidin.
Tóm lại, các dẫn xuất azetidin có gắn nhóm thế triflometyl tại vị trí α
đã được chúng tôi tổng hợp qua bốn bước phản ứng từ nguyên liệu đầu
20
etyl 4,4,4-trifloaxetoaxetat. Các hợp chất này đã được nghiên cứu mở vòng
chọn lọc tại vị trí C-4 qua trạng thái trung gian muối azetidinium bằng tác
nhân nucleophin halogen nucleophin.
3.6 Tổng hợp β-lactam
Các hợp chất β-lactam đã được biết đến từ lâu và là lớp chất có hoạt
tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm [63], làm giảm
cholesterol [64]. Ngoài ra các hợp chất β-lactam còn là các synthon [65]
tổng hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin [66]. Các chất vòng
bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa
nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học. Vì thế, nghiên cứu tổng
hợp các chất β-lactam rất được các nhà hóa học quan tâm nghiên cứu.
Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp β-lactam như phương pháp
Staudinger [67], phương pháp Kinugasa [68],… Tổng hợp chọn lọc lập thể
các β-lactam là vấn đề đặc biệt lý thú nên có nhiều nghiên cứu được công
bố trong những năm gần đây. Ví dụ, phương pháp tổng hợp lập thể β-
lactam bằng cách sử dụng các xúc tác phức của các kim loại chuyển tiếp
[69-70]. Năm 2011, có một số công trình nghiên cứu đã phát hiện vai trò
của hiệu ứng điện tử của các tác nhân phản ứng điều khiển độ chọn lọc của
tổng hợp lập thể các hợp chất β-lactam [71]. Dựa trên ý tưởng này, chúng
tôi lựa chọn các tác nhân phản ứng có nhóm thế phenoxi giàu điện tử để
tổng hợp lập thể một số hợp chất β-lactam. Mặt khác, các chất β-lactam có
chứa nhóm phenoxi dễ dàng được loại bỏ nhận được các hợp chất có nhóm
hydroxy tự do làm nguyên liệu để tổng hợp β-lactam mới có cấu trúc lý
thú, đây là hướng nghiên cứu mới và rất có ý nghĩa khoa học.
Các hợp chất β-lactam được tổng hợp theo phản ứng cộng [2+2] của

Staudinger khi cho các dẫn xuất xeten, được tổng hợp insitu khi cho clorua
axit phản ứng với Et
3
N, phản ứng với các dẫn xuất imin tương ứng (sơ đồ
3.33). Bước đầu tiên của quá trình tổng hợp β-lactam là tổng hợp các dẫn
xuất clorua phenoxi axetic theo sơ đồ 3.15.
Sơ đồ 3.15: Quy trình tổng hợp chung các dẫn xuất clorua
phenoxi axit axetic
Phenol 212a phản ứng với este 2-brom metyl axetat trong dung môi
DMF có mặt của tác nhân kiềm Na
2
CO
3
tại nhiệt độ 140
o
C trong thời gian
21
4h tạo thành 213a. Tiếp theo, 213a được thủy phân trong NaOH 1N và
dung môi MeOH/H
2
O, phản ứng được đun hồi lưu trong thời gian 12 h
nhận được axit 214a với hiệu suất 70%. Hợp chất 214a được clo hóa bởi
tác nhân (COCl)
2
trong dung môi CH
2
Cl
2
và xúc tác DMF tạo thành 215a.
Tương tự, 215b được tổng hợp như 215a được tóm tắt trong sơ đồ 3.16.

Bước thứ hai của quá trình tổng hợp β-lactam là tổng hợp các dẫn
xuất imin (sơ đồ 3.16)
Sơ đồ 3.16: Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất imin
Dẫn xuất imin 218a được tổng hợp nhờ phản ứng cộng nucleophin
giữa benzylamin 216a và dẫn xuất 4-brom benzanđehit 217a trong dung
môi CH
2
Cl
2
và một đương lượng của Na
2
SO
4
. Phản ứng được đun hồi lưu
trong thời gian 4h nhận được sản phẩm imin 218a.
Bước cuối cùng là phản ứng tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 3.17.
Sơ đồ 3.17: Quy trình chung tổng hợp các hợp chất β-lactam
β-Lactam 220a được tổng hợp nhờ phản ứng của 218a với xeten
219a nhận được từ phản ứng insitu khi clorua axit 215a phản ứng với 1,5
đương lương Et
3
N tạo thành β-lactam 220a với hiệu suất 73% [71]. Phổ
proton của chất 220a (hình 3.8) có các tín hiệu cộng hưởng dạng AB tại
7,41ppm (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’) và 6,72 ppm (2H, d, J = 8,0 Hz,
22
H-2’, H-6’) đặc trưng cho nhân thơm thế brom ở vị trí para. Hai nhân
thơm còn lại có các tín hiệu cộng hưởng tại 7,31-7,34 ppm (3H, m, H-4’’,
H-2’’’, H-6’’’); 7,11-7,15 ppm (6H, m, H-2’’, H-3’’, H-5’’, H-6’’, H-3’’’,
H-5’’’) và 6,89 ppm (1H, t, J = 7,0 Hz, H-4’’’). Ngoài ra trong phổ
1

H
NMR của dẫn chất 220a có tín hiệu cộng hưởng các proton của vòng
lactam: H-3 (5,40 ppm) là doublet có hằng số tương tác J = 4,5 Hz, tín
hiệu cộng hưởng doublet của proton H-4 (4,70 ppm) với hằng số J = 4,5
Hz khẳng định sản phẩm 220a là cis-β-lactam [73].
Hình 3.8: Phổ
1
H NMR của hợp chất 220a
Như vậy, sản phẩm nhận được có độ chọn lọc lập thể cao, chỉ có mặt
của cis-β-lactam, được giải thích nhờ hiệu ứng điện tử của các tác nhân
tham gia phản ứng. Các dẫn xuất β-lactam 220a-g đều là các β-lactam có
chứa nhóm thế là các hệ thơm được tổng hợp từ phản ứng giữa hợp chất
imin R
2
N=CHR
3
(R
1
và R
3
đều là các nhóm thế lớn với nhân thơm benzen)
và dẫn xuất xeten có gắn nhóm thế phenoxi (R
1
). Chúng ta thấy rằng, tất cả
các dẫn xuất thu được đều tồn tại ở dạng cis-β-lactam với các nhóm thế lớn
gắn với C-3 và C-4 ở phía sau, do hằng số tương tác spin-spin của hai
proton H-3 và H-4 nhỏ (J = 4,5 Hz). Điều này được giải thích bởi sự điều
khiển phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp
(phức π và phức σ) [71-72].
Khi các nhóm R

1
, R
2
, R
3
đều là các nhóm giàu điện tử thì phức π
hình thành giữa xeten và imin ở dạng exo. Nhóm thế R
1
và R
2
của imin là
các nhóm giàu điện tử làm điện tích dương trên nguyên tử nitơ được giải
23
tỏa phức σ bền hơn. Mặt khác, nhóm R
1
của xeten là nhóm phenoxi giàu
điện tử, làm dạng enolat ở phức σ tăng tính nucleophin nên dễ dàng
chuyển thành sản phẩm cis-β-lactam.
Mật độ điện tử trên R
1
của xeten đóng vai trò chính trong việc hình
thành cis-β-lactam hay trans-β-lactam[71-72]. Trong nghiên cứu này,
chúng tôi tổng hợp các β-lactam từ các dẫn xuất xeten có gắn các nhóm thế
khác nhau (R
1
- là nhóm phenoxi- hoặc m-clophenoxi), thấy rằng khi nhân
thơm benzen của nhóm thế R
1
giảm điện tử hơn do có nhóm thế clo thì sản
phẩm tạo thành vẫn là cis-β-lactam, có thể nhóm này có hiệu ứng chưa đủ

mạnh để ảnh hưởng đến mât độ điện tử của phức phức σ trung gian, nên
enolat tạo thành có tính nucleophin mạnh xúc tiến phản ứng vòng hóa tạo
thành vòng lactam theo định hướng cis.
Như vậy, tất cả các sản phẩm β-lactam 220a-g nhận được đều ở dạng
cis- cho thấy phương pháp lựa chọn tác nhân phản ứng điều khiển độ chọn
lọc lập thể của sản phẩm có rất nhiều ưu điểm.
KẾT LUẬN
1. Luận án đã tổng hợp được 62 hợp chất hữu cơ có cấu trúc đa dạng, lý
thú, trong đó có 40 hợp chất mới. Cấu trúc của các hợp chất đã được
chứng minh đầy đủ bằng các phương pháp phổ hiện đại như: IR,
1
H-NMR,
13
C-NMR, HSQC, HMBC,
19
F-NMR, MS và HRMS.
2. Đã tìm ra các phương pháp mới thuận lợi và hiệu quả để tổng hợp
các dị vòng bé chứa nhóm CF
3
với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao,
bao gồm: 5 hợp chất CF
3
-aziridin, 4 hợp chất CF
3
-azetidin từ các nguyên
liệu đầu dễ kiếm và rẻ.
3. Chúng tôi đã xây dựng phương pháp điều khiển tổng hợp lập thể
chọn lọc các hợp chất cis-β-lactam nhờ nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử
mạnh. Áp dụng phương pháp này đã tổng hợp được 7 hợp chất cis-β-
lactam có độ chọn lọc lập thể de ~ 97%.

4. Lần đầu tiên đã phát hiện khả năng mở vòng các hợp chất CF
3
-
aziridin bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành 24 hợp
chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của
nhóm thế CF
3
đến mật độ điện tử trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ
chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết. Lần đầu
24
tiên tìm ra quy luật mở vòng chọn lọc với sự khác biệt giữa các tác nhân
O-nucleophin (hard nucleophin) và S-nucleophin (soft nucleophin): tác
nhân S-nucleophin ưu tiên phản ứng thế S
N
1 nhóm OTs (soft electrophin)
trong khi tác nhân O-nucleophin chỉ tấn công vào trí C-2 của vòng
aziridin.
5. Đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF
3
-azetidin bằng
phản ứng mở vòng CF
3
-aziridin sử dụng tác nhân mono oxi-nucleophin,
mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF
3
-azetidin mới, làm
synthon cho tổng hợp hữu cơ và hóa dược.
6. Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng
mở vòng 2-CF
3

-azetidin và 2-CH
3
-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua.
Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF
3
-azetidin tại C-4
tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH
3
-azetidin
tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl
-
tấn công ở C-2.