ĐÁNH GIÁ mật độ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH điều TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI
==========

B Y T

NGUYN HUY THễNG

ĐáNH GIá MậT Độ XƯƠNG TRÊN BệNH NHÂN VIÊM
GAN B MạN TíNH ĐIềU TRị BằNG TENOFOVIR
DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRNG I HC Y H NI
=========

NGUYN HUY THễNG

ĐáNH GIá MậT Độ XƯƠNG TRÊN BệNH NHÂN VIÊM
GAN B MạN TíNH ĐIềU TRÞ B»NG TENOFOVIR
DISOPROXIL FUMARATE 300 MG
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng

Hà Nội – 2019
LỜI CẢM ƠN


Tôi rất vinh dự và tự hào được bảo vệ luận văn thạc sĩ y học tại Đại học Y Hà
Nội. Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn này, tơi đã
nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất tận tình của thầy cơ, bạn bè và người thân.
Với tất cả sự kính trọng và lịng biết ơn chân thành, tơi xin gửi lời cảm ơn tới:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Nội tổng hợp
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học
tập tại trường và bộ mơn.
Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch
Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tâập và làm
nghiên cứu.
Đặc biệt tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Nguyễn Thị Vân
Hồng, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lịng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt thời gian kể từ khi xây dựng đề cương đến khi hồn thành luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp quý báu của các thầy, cô
trong hội đồng chấm luận văn.
Cuối cùng, tình cảm thân thương nhất tơi xin dành cho gia đình, bạn bè –
những người ln cổ vũ, động viên và là chỗ dựa vững chắc giúp tôi vượt qua
những khó khăn trong q trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019

Nguyễn Huy Thông


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là: Nguyễn Huy Thông - học viên Bác sỹ nội trú, chuyên ngành Nội

khoa, khóa 42 của Trường đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của cô PGS.TS
Nguyễn Thị Vân Hồng.
2. Công trình này khơng trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã được công bố ở
Việt Nam
3. Các số liệu và thơng tin nghiên cứu là hồn tồn trung thực, chính xác và
khách quan, được sự xác nhận của sở nghiên cứu.
Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Huy Thông


DANH MỤC VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Nội dung

VGB

Viêm gan B

TDF

Tenofovir disoproxil fumarate

MĐX

Mật độ xương

DEXA

Dual-Energy X-ray Absorptiometry

BN

Bệnh nhân

LX

Loãng xương

BMI

Bone mass index

WHO

World Health Organization ( Tổ chức Y tế Thế giới)

IGF-1

Insulin-like Growth Factor -1

CSTL

Cột sống thắt lưng

CXĐ

Cổ xương đùi

PTH

Parathyroid Hormon (Hormon tuyến cận giáp)

Hb

Hemoglobin

TC

Tiểu cầu

PT

Tỷ lệ Prothrombin

INR

International Normalized Ratio

AST

Aspartat transaminase

ALT

Alanin aminotransferase

GGT

Gamma Glutamyl Transferase (gamma GT)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Viêm gan B mạn tính...............................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học.........................................................................................3
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đốn viêm gan B mạn tính......................................3
1.1.3. Tiêu chuẩn điều trị.............................................................................4
1.1.4. Dấu ấn miễn dịch...............................................................................4
1.1.5. Thuốc TDF 300mg............................................................................5
1.2. Bệnh loãng xương...................................................................................6
1.2.1 Cấu trúc và chức năng của xương......................................................6
1.2.2 Loãng xương.......................................................................................8
1.3. Mối quan hệ giữa viêm gan B mạn tính và lỗng xương......................11
1.3.1. Sinh lý bệnh của suy chức năng gan tác động lên xương................11
1.3.2. Sinh lý bệnh học của loãng xương trong viêm gan B......................12
1.3.3. Cơ chế gây giảm mật độ xương của TDF........................................16
1.4. Tình hình nghiên cứu về lỗng xương trong viêm gan B mạn tính trên

thế giới và Việt Nam...........................................................................16
1.4.1. Trên thế giới.....................................................................................16
1.3.1. Tại Việt Nam....................................................................................18
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............19
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................19
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................19
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu....................................19
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................19
2.3.3. Nhóm tham chiếu.............................................................................20
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................20


2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................20
2.3.2. Cỡ mẫu.............................................................................................20
2.3.3. Nội dung nghiên cứu.......................................................................20
2.4. Xử lý kết quả.........................................................................................26
2.5. Đạo đức nghiên cứu...............................................................................27
2.6. Các biến số nghiên cứu..........................................................................28
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................29
3.1. Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị
bằng tenofovir disoproxil fumarate 300 mg........................................29
3.1.1. Đặc điểm thông tin chung của đối tượng nghiên cứu......................29
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu......32
3.1.3 Đặc điểm mật độ xương của đối tượng nghiên cứu..........................34
3.2. Một số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn
tính.......................................................................................................39
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................48
4.1. Bàn luận về mật độ xương của bệnh nhân viêm gan B sử dụng
Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg..............................................48
4.1.1 Về đặc điểm thông tin chung............................................................48

4.1.2 Về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu. .50
4.1.3. Về đặc điểm mật độ xương của đối tượng nghiên cứu....................51
4.2 Bàn luận về một số số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân
viêm gan B mạn tính...........................................................................55
4.2.1 Liên quan mật độ xương với tuổi.....................................................55
4.2.2 Liên quan mật độ xương với giới.....................................................56
4.2.3 Liên quan mật độ xương với BMI....................................................56
4.2.4 Liên quan mật độ xương với thói quen uống rượu, hút thuốc..........58
4.2.5. Liên quan giữa mật độ xương và thời gian sử dụng TDF 300mg. . .58


4.2.6. Liên quan giữa mật độ xương và nồng độ bilirubin toàn phần........59
4.3. Mở rộng.................................................................................................60
4.3.1 Một số thuốc thay thế TDF làm BMD giảm ít hơn..........................60
4.3.2 Một số ưu nhược điểm của nghiên cứu............................................63
KẾT LUẬN....................................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu phân bố theo nguy cơ
loãng xương..............................................................................30

Bảng 3.2

Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn WHO
năm 2000...................................................................................30

Bảng 3.3.

Thời gian uống rượu của đối tượng nghiên cứu........................30

Bảng 3.4.

Thời gian phát hiện viêm gan B mạn tính.................................31

Bảng 3.5.

Thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg.......................................31

Bảng 3.6.

Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng thường gặp......32

Bảng 3.7.

Chỉ số tế bào máu ngoại vi và đông máu cơ bản......................32

Bảng 3.8.

Chỉ số hóa sinh của đối tượng nghiên cứu................................33

Bảng 3.9.

MĐX trung bình (g/cm2) tại CSTL và CXĐ............................34

Bảng 3.10. So sánh giá trị trung bình MĐX tại CSTL và CXĐ..................34

Bảng 3.11.

Phân loại mật độ xương CSTL theo T-score.............................35

Bảng 3.12.

Phân loại MĐX CXĐ theo T-score................................................35

Bảng 3.13.

Tỷ lệ MĐX và T- score trung bình ở CSTL và CXĐ................36

Bảng 3.14.

Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm
tham chiếu tại cột sống thắt lưng..............................................37

Bảng 3.15.

Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm
tham chiếu tại cổ xương đùi......................................................38

Bảng 3.16.

Mối liên quan giữa tỷ lệ LX, giảm MĐX.................................39

Bảng 3.17.

Mối liên quan giữa tỷ lệ LX, T-score trung bình ở CSTL và
CXĐ với BMI...........................................................................39

Bảng 3.18.

Mối liên quan giữa T-score trung bình với thời gian uống rượu......40

Bảng 3.19.

Mối liên quan giữa tỷ lệ LX, giảm MĐX và T-score với tình
trạng tăng bilirubin máu............................................................40

Bảng 3.20.

Mối liên quan giữa tỷ lệ LX, Giảm MĐX và T-score với tình
trạng hút thuốc lá.......................................................................41


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Cơng thức cấu tạo của TDF........................................................5

Hình 1.2.

Cơ chế mất xương trong xơ gan của hệ miễn dịch...................13

Hình 2.1.

Máy DXA Hologic Discovery...................................................24

Hình 2.2..

Hình ảnh mơ tả vị trí đo mật độ xương tại CSTL và CXĐ.......24


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Đặc điểm giới tính của đối tượng nghiên cứu.........................29

Biểu đồ 3.2.

Đặc điểm nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu......................29

Biểu đồ 3.3.

Tương quan giữa T-score ở CSTL và CXĐ............................41

Biểu đồ 3.4.

Ngưỡng cut-off thời gian dùng thuốc TDF 300 mg trong dự
báo nguy cơ loãng xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính.42

Biểu đồ 3.5.

Ngưỡng cut-off thời gian dùng thuốc TDF 300 mg trong dự
báo nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn
tính..........................................................................................43

Biểu đồ 3.6 .

Tương quan tuyến tính của T-score ở CSTL và CXĐ với thời
gian điều trị TDF 300 mg........................................................44

Biểu đồ 3.7.

Tương quan tuyến tính của T-score ở CSTL và CXĐ với nồng
độ bilirubin tồn phần (µmol/l)...............................................45

Biểu đồ 3.8.

Tương quan tuyến tính của T-score ở CSTL và CXĐ với thời
điểm phát hiện viêm gan B mạn tính......................................46

Biểu đồ 3.9.

Ngưỡng cut-off của nồng độ birubin toàn phần trong dự báo
nguy cơ giảm mật độ xương ở bệnh nhân viêm gan B mạn
tính..........................................................................................47


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan B (VGB) là vấn đề sức khỏe mang tính chất tồn cầu và là
một trong những nguyên nhân gây tử vong phổ biến trên thế giới. Tổ chức Y
tế thế giới (WHO) ước tính, hiện nay có khoảng 2 tỷ người bị nhiễm vi rút
VGB trên thế giới, trong đó 400 triệu người nhiễm vi rút VGB mạn tính, 1540% người trong số đó có biến chứng xơ gan và ung thư gan nguyên phát.
VGB gây nên những hậu quả nặng nề đối với sức khỏe cộng đồng, mỗi năm
có khoảng 2 triệu người tử vong do xơ gan và ung thư gan nguyên phát [1].
Theo thống kê của WHO, hiện tại Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ

nhiễm HBV cao nhất thế giới [2].
Loãng xương được đặc trưng bởi sự suy giảm cấu trúc và chất lượng
của xương, làm xương trở nên dễ gãy, gây các tai biến ảnh hưởng đến sức
khỏe và cuộc sống người bệnh. Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh
loãng xương là một trong những biến chứng của viêm gan mạn tính, đặc biệt
khi người bệnh đã có xơ gan [3]. Thuật ngữ loạn sản xương do bệnh gan
(hepatic osteodystrophy – CLD) là bệnh xương chuyển hóa thứ phát do tăng
khả năng tái hấp thu và giảm sự hình thành xương và lỗng xương là biến
chứng chính được biết đến trong bệnh viêm gan mạn tính này[4], [3], [5]. Tỷ
lệ mắc bệnh loãng xương ở CLD rất khác nhau, dao động từ 20 đến 50% tùy
thuộc vào lựa chọn bệnh nhân và tiêu chuẩn chẩn đoán [6]. Nhiều nghiên cứu
đã báo cáo tỷ lệ bệnh loãng xương gia tăng đáng kể ở bệnh nhân xơ gan, đặc
biệt là thứ phát sau viêm gan B [4], [3]. Cơ chế chính của lỗng xương do
viêm gan B mạn tính là do sự mất cân bằng trong chu chuyển xương gây ra
bởi các chất trung gian của quá trình viêm như các cytokine (ví dụ,
interleukin-1 (IL-1) và interleukin-6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u (TNFα), yếu
tố tăng trưởng giống insulin (insulin – like growth factor -1, IGF – 1). Bên


2

cạnh đó việc giảm chức năng gan dẫn đến giảm q trình hydroxyl hóa
vitamin D3 xuống D25 cũng làm tiến triển nhanh quá trình mất xương và
giảm sự hình thành xương [7].
Tenofovir là thuốc ức chế vi rút thuộc nhóm nucleotid analogue (NAs)
được WHO khuyến cáo đầu tay trong điều trị HBV và cả một số vi rút khác
như HIV và HCV [8]. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) là một chất tương
tự nucleotid của adenosine monophosphate, được tất cả các tổ chức lâm sàng
về bệnh gan trên thế giới khuyên dùng do có hiệu quả cao trong điều trị viêm
gan B mạn tính và khả năng hạn chế tình trạng xơ gan [9], [8].

Tuy nhiên, bên cạnh ưu điểm về khả năng điều trị HBV, TDF lại có một
số nhược điểm là các tác dụng không mong muốn, một trong số đó là làm
giảm mật độ xương gây ra tình trạng loãng xương. Điều này đã được một số
nghiên cứu trên thế giới kết luận thông qua các ca bệnh lâm sàng. Các nghiên
cứu đã chỉ ra có sự giảm mật độ xương, cụ thể là giảm chỉ số T- score trên
bệnh nhân viêm gan B đang sử dụng TDF. Theo hiểu biết của nhóm nghiên
cứu chúng tơi, tại Việt Nam đã có một số đề tài nghiên cứu về tình trạng lỗng
xương trên bệnh nhân viêm gan mạn tính, xơ gan… nhưng chưa có đề tài
nghiên cứu trên đối tượng viêm gan B sử dụng tenofovir. Xuất phát từ những
lí do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá mật độ xương trên bệnh
nhân viêm gan B mạn tính điều trị bằng Tenofovir disoproxil fumarate
300 mg” với 2 mục tiêu chính sau:
1. Đánh giá mật độ xương trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính
điều trị bằng Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến mật độ xương ở bệnh nhân
viêm gan B mạn tính.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Viêm gan B mạn tính
1.1.1. Dịch tễ học
Viêm gan B do virus viêm gan B (HBV) gây nên. Viêm gan B là một vấn
đề sức khỏe toàn cầu quan trọng. HBV có thể gây ra viêm gan mạn tính và có
nguy cơ tử vong cao do xơ gan và ung thư gan.Theo Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO,2015), trên thế giới hiện có khoảng 240 triệu người đang bị nhiễm
HBV mạn, nghĩa là có kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dương tính
trên 6 tháng. Mỗi năm trên thế giới có khoảng hơn 650.000 người tử vong do

các biến chứng của viêm gan B mạn, chủ yếu do xơ gan và ung thư biểu mô tế
bào gan.
Tỷ lệ viêm gan B cao nhất là ở tiểu vùng Sahara châu Phi và Đông Nam
Á, nơi mà từ 5-10% dân số người lớn bị nhiễm mạn tính. Tỷ lệ cao của bệnh
nhiễm HBV mạn cũng được thấy ở Amazon và các vùng phía nam của Đơng
và Trung Âu. Tại Trung Đông và Tiểu lục địa Ấn Độ, ước tính có khoảng 25% dân số nói chung bị nhiễm HBV mạn. Ít hơn 1% dân số ở Tây Âu và Bắc
Mỹ bị bệnh mạn tính.
Ở Việt Nam, năm 2013 có khoảng 8,6 triệu người bị nhiễm HBV mạn.
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đốn viêm gan B mạn tính
Tiêu chuẩn chẩn đốn viêm gan B mạn tính theo hướng dẫn của
AASLD 2009 gồm [10]:
- HBsAg (+) ≥ 6 tháng
- Với người có HbsAg (+): HBV-DNA >20.000 IU/ml (105 bản sao/ ml)
- Với người có HbsAg (-), mức HBV-DNA từ 2000-20.000 IU/ml (10 4 –
105 bản sao/ ml)
- Nồng độ AST/ ALT tăng cao liên tục hoặc ngắt quãng
- Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn tính với mức độ hoại tử vừa
hoặc nặng
1.1.3. Tiêu chuẩn điều trị


4

Bệnh nhân được chẩn đốn viêm gan B mạn tính và có chỉ định điều trị
thuốc kháng vi rút theo tiêu chuẩn của AASLD 2009 gồm [10]:
- HBsAg(+) kéo dài ≥ 6 tháng hoặc HbsAg(+) và anti HbcIgG (+)
- Tải lượng HBV-DNA trong huyết tương > 2 x 104 IU/ml (105 bản sao/
ml) đối với bệnh nhân có HBeAg (+) hoặc > 2 x 10 3 IU/ml (104 bản
sao/ ml) đối với bệnh nhân có HBeAg (-).
- Tăng ALT liên tục hoặc từng đợt ≥ 1-2 lần giới hạn bình thường

Với những bệnh nhân có men gan nằm trong khoảng 1-2 lần giá trị bình
thường sẽ làm thêm xét nghiệm Fibroscan, nếu kết quả từ F2 trở lên có chỉ
định dùng thuốc kháng virus
1.1.4. Dấu ấn miễn dịch
 HBsAg (Hepatitis B surface Antigen)
Là kháng nguyên bề mặt của HBV, HBsAg xuất hiện sớm nhất trong
huyết thanh sau khi nhiễm HBV. HbsAg (+) cho phép khẳng định chắc chắn
bệnh nhân nhiễm HBV. HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng thì khẳng định bệnh
nhân nhiễm HBV mạn tính [11], [12].
 HBeAg (Hepatitis B e Antigen)
HbeAg (+) là dấu ấn cho phép xác nhận virút đang sao chép trong cơ thể
người bệnh và bệnh có nguy cơ lây nhiễm cao [13].
 Anti-HBe
AntiHBe xuất hiện vào giai đoạn cuối của pha nhiễm trùng cấp tính, trước
khi có chuyển đảo HBsAg và tồn tại kéo dài vài tháng đến vài chục năm thậm
chí suốt đời. Anti-HBe xuất hiện đồng thời với sự chuyển đổi HBeAg(+)
thành HBeAg(-), người ta gọi là hiện tượng chuyển đảo huyết thanh. Khi đó
bệnh tiến triển tốt, virút khơng sao chép trong cơ thể và có thể bị thải loại,
bệnh có thể khỏi. Do vậy có thể nói Anti-HBe là dấu ấn tiên lượng bệnh và
điều trị [14]
 HBV-DNA


5

Mức độ HBV-DNA trong huyết thanh phản ánh trực tiếp tình trạng sao
chép virus trong tế bào gan [15].
1.1.5. Thuốc TDF 300mg
1.1.5.1. Thành phần cấu tạo
Tenofovir disoproxil fumarat………….. 300mg

Tá dược vừa đủ…………………………. 1 viên
Tên hóa học của tenofovir disoproxil fumarate là 9 - [16] methoxy]
phosphinyl] methoxy] propyl] adenine fumarate (1:1). Nó có một cơng thức
phân tử C19 H30 N5 O10 P • C4 H4 O4 và trọng lượng phân tử 635,52.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của TDF
1.1.5.2. Dược lực học
Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng vi rút dùng đường uống, có
cấu trúc acylic nucleoside phosphonat diester tương tự như adenosine
monophosphat. TDF trải qua sự thủy phân diester ban đầu chuyển thành
tenofovir và tiếp theo là q trình phosphoryl hóa nhờ các men trong tế bào tạo
thành tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế hoạt tính của men sao
chép ngược bằng cách cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyadenosin-5’
triphosphat và sau khi gắn kết vào DNA, kết thúc chuỗi DNA.
1.1.5.3. Dược động học


6

Sau khi uống, TDF được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir, với
nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau 1 đến 2 giờ. Sinh khả dụng thuốc
khoảng 25% nhưng tăng khi dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn
giàu chất béo.Tenofovir phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt ở thận và gan.
Sự gắn kết với protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanh
khoảng 7%. Thời gian bán thải kết thúc của tenofovir từ 12 đến 18 giờ.
Tenofovir bài tiết chủ yếu qua nước tiểu bằng cả hai cách bài tiết qua ống thận
và lọc qua cầu thận.
1.1.5.4. Chỉ định điều trị
TDF được FDA cho phép điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn từ

tháng 11 năm 2008 với liều uống TDF 300mg x 01 viên/ ngày.
1.1.5.5. Chống chỉ định
Bệnh nhân mẫn cảm với TDF hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Suy thận nặng
Bệnh nhân có bạch cầu đa nhân trung tính < 0,75 G/l hoặc nồng độ
hemoglobin bất thường < 75g/l.
1.2. Bệnh loãng xương
1.2.1 Cấu trúc và chức năng của xương
1.2.1.1 Cấu trúc và chức năng của xương[16]
Xương là một mô liên kết đặc biệt bao gồm các tế bào xương và chất
căn bản (bone matrix). Chức năng chính của mơ xương: vận động, bảo vệ và
nội tiết (chuyển hóa).
Chất căn bản của mô xương bao gồm các sợi collagen và các mơ liên
kết khác giàu chất glucoaminoglycin, chất căn bản có thể trở thành calci hóa.
Mơ xương có xương đặc (xương vỏ) và xương xốp (xương bè). Xương đặc
được calci hóa 80 - 90% khối lượng xương, gặp nhiều ở xương tứ chi. Xương
xốp được calci hóa 15 - 25% khối lượng xương, gặp chủ yếu ở đốt sống cổ (ví


7

dụ cột sống thắt lưng có tỷ lệ xương xốp là 75 - 80%). Xương đặc có chức
năng bảo vệ cịn xương xốp có chức năng chuyển hóa.
Các tế bào xương:
- Tế bào tạo xương hay tạo cốt bào (osteoblast) có khả năng tổng hợp
các thành phần của nền xương như các sợi collagen và các chất nền, có vai trị
quan trọng trong q trình calci hóa.
- Tế bào hủy xương hay còn gọi là hủy cốt bào (osteoclast). Các tế bào này
tiết các men tiêu hủy sợi collagen, tiết các acid lactic và acid citric làm hòa tan
muối calci, do vậy chức năng của nó là hủy xương và giải phóng calci vào máu.

- Cốt bào (osteocyte) chính là tế bào xương đã kết liền với xương trong
quá trình tạo xương và khống hóa. Tế bào này được tạo thành từ osteoblast,
là tế bào chiếm tỷ lệ cao nhất ở xương đang phát triển và giữ vai trò quan
trọng trong việc trao đổi calci giữa xương và dịch ngoại bào do tiết ra
Osteocalcin.
1.2.1.2 Sự tái tạo xương
Quá trình tạo - hủy xương: là một quá trình liên tục, suốt đời và có kiểm
sốt. Chu trình này bắt đầu khi xương cũ bị đào thải và sau đó xương mới
được thay thế. Đối với xương đặc, tế bào hủy xương tạo ra một hốc (đào thải
xương cũ). Đối với xương xốp, các tế bào hủy xương hoạt động trên bề mặt của
xương. Phần lớn q trình chuyển hóa xương xảy ra ở xương xốp và trên bề mặt
của nội cốt mạc của xương đặc. Bình thường hai quá trình này được duy trì một
cách cân bằng cho đến khoảng 40 tuổi. Từ tuổi này trở lên hủy cốt bào hoạt động
quá mức, hủy xương cao hơn tạo xương dẫn đến giảm khối lượng xương theo
thời gian, đặc biệt giai đoạn mãn kinh gây nên tình trạng LX
1.2.1.3 Các hormon ảnh hưởng đến chu trình chuyển hóa của xương[16]
- Hormon làm giảm hủy xương: Calcitonin, Estrogen
- Hormon tăng hủy xương: PTH/PTHrP, Glucocorticoid, hormon tuyến


8

giáp, liều cao vitamin D.
- Hormon tăng tái tạo xương: hormon tăng trưởng, chuyển hóa vitamin
D, Androgen, Insulin, liều thấp PTH/PTHrP.
- Hormon giảm tạo xương: Glucocorticoid
Trong các nội tiết tố trên thì 3 loại nội tiết tố đóng vai trị quan trọng
trong chu chuyển xương đó là hormon: PTH, calcitonin và vitamin D đặc biệt
là 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-D). Các nội tiết tố này tương tác với nhau
và gây tác động đến sự chuyển hóa trong xương, thận, ruột nhằm điều hòa

nồng độ canxi và phospho trong máu về mức độ bình thường [16]
+ Vitamin D: vitamin D là một kích thích tố secosterol có 2 dạng: nội
sinh (vitamin D3), ngoại sinh (vitamin D2). Vitamin D3 còn gọi là
cholecalciferol, kết tinh trong da từ 7-dehydrocholesterol dưới ảnh hưởng của
bức xạ tử ngoại, vitamin D2 được sản sinh bởi tia tử ngoại của một số cây cỏ
và có thể được hấp thu qua ăn uống. Trong gan, tiền vitamin D chuyển hóa
thành 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là dạng lưu hành chính của
vitamin D trong máu và có thời gian bán hủy dài, do đó nồng độ 25(OH)D là
một chỉ điểm tốt nhất về mức độ vitamin D [16]. Cơ chế tác động của 25(OH)D
lên xương rất phức tạp: vitamin D cần thiết cho sự hấp thu canxi và phospho từ
ống tiêu hóa do đó đẩy mạnh q trình khống hóa, vitamin D cũng ảnh hưởng
đến quá trình hủy xương khi ở liều cao, vitamin D kiểm sốt sự kích hoạt của
các protein xương, đáng chú ý nhất là các osteocalcin. vitamin D kích hoạt phiên
mã của osteocalcin và chi phối đến hoạt động của việc phiên mã các gene liên
quan đến collagen loại 1 và alkalin phosphatase [16]
1.2.2 Loãng xương
1.2.2.1 Định nghĩa loãng xương [17]
Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO) 1993: LX là một bệnh
lý của xương, được đặc trưng bởi sự giảm khối lượng xương kèm theo hư biến
cấu trúc của xương, dẫn đến tăng tính dễ gãy của xương, tức là có nguy cơ gãy


9

xương. Do vậy, cần đo mật độ xương để đánh giá nguy cơ gãy xương.
Định nghĩa WHO 2001: LX được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnh
của xương. Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượng
của xương. Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc của
xương, chu chuyển xương, độ khống hóa, tổn thương tích lũy, tính chất của
các chất cơ bản của xương. Trong các thông số này chu chuyển xương đóng

một vai trị quan trọng.
Các thơng số về sức mạnh của xương hiện đang được nghiên cứu trong
phòng thí nghiệm để tìm ra các chỉ số có thể ứng dụng trên lâm sàng. Hiện
nay, mật độ xương (được đo bằng phương pháp sử dụng tia X năng lượng
kép, được gọi là DEXA: Dual-Enery X-ray Absorptionmetry) vẫn là tiêu
chuẩn vàng để chẩn đoán LX trên lâm sàng.
Tiêu chuẩn chẩn đoán của LX của WHO dựa vào BMD (Bone Mineral
Density: mật độ xương) tính theo T-score. T-score của một cá thể là chỉ số
BMD của cá thể đó so với BMD của nhóm người trẻ tuổi làm chuẩn, trên cơ
sở đó có các giá trị BMD như sau:
+ Bình thường:

T-score ≥ -1,0

+ Giảm mật độ xương:

-2,5 < T-score < -1

+ Loãng xương:

T-score ≤ -2,5

+ Loãng xương nặng:

T-score ≤ -2,5 và có gãy xương

1.2.2.2 Phân loại lỗng xương [17]
LX được chia làm 2 loại: LX nguyên phát và LX thứ phát.
- LX nguyên phát:
+ Typ 1 (LX sau mãn kinh): nguyên nhân chính là do thiếu hụt estrogen.

Thường gặp ở phụ nữ đã mãn kinh vài năm, khoảng từ 50 - 60 tuổi. Tổn thương
chủ yếu là mất chất khoáng ở xương xốp (xương bè), biểu hiện bằng sự lún xẹp
các đốt sống, gãy xương tại đốt sống hoặc gãy xương Pouteau-Colles.
+ Typ 2 (LX tuổi già): loại này gặp cả ở nam và nữ, thường trên 70 tuổi.


10

Mất chất khống tồn thể cả xương xốp (xương bè) và xương đặc (xương vỏ).
Biểu hiện chủ yếu là gãy cổ xương đùi, xuất hiện muộn, thường sau 75 tuổi ở
cả nam và nữ.
- LX thứ phát: Là loại LX tìm thấy nguyên nhân do một số bệnh hoặc
một số thuốc gây nên trong đó có xơ gan, sẽ được đề cập kỹ trong các phần
tiếp theo.
1.2.2.3 Phương pháp đo mật độ xương[16]
Có nhiều phương pháp đo mật độ xương, nhưng phương pháp đo
hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual Enery X-ray Absorptiometry - DEXA)
là được dùng trong chẩn đoán LX và được sử dụng rộng rãi trong các thử
nghiệm lâm sàng và trong các nghiên cứu dịch tễ học.
Nguyên lý: Nguồn tia trong phương pháp này là nguồn tia Gama phát
ra từ một đồng vị phóng xạ được thay thế bởi nguồn phát tia X. Nguồn
photon phát xạ lớn gấp 500 - 1000 lần so với phương pháp DPA (Dual
Photon Absorptionmetry: đo hấp thụ photon kép), vì vậy độ chính xác cao
hơn so với DPA.
Ưu điểm: thời gian thăm dị ngắn (từ 5 - 7 phút), độ chính xác cao, sai
số là 1%, phát xạ với liều không đáng kể khoảng 2 - 4 mrem. Phương pháp
này cho phép đo mật độ xương ở nhiều vị trí như: cột sống, cổ xương đùi và
toàn cơ thể. Kết quả: Máy tự động cho ta biết các chỉ số sau:


T-score: So sánh MĐX của BN với MĐX của người trẻ, cùng giới

và cùng chủng tộc.
Z-score: So sánh MĐX của BN với MĐX của người cùng tuổi, cùng giới và
cùng chủng tộc. Phương pháp DEXA được WHO đánh giá tốt, có độ chính
xác cao và lượng tia X vào cơ thể thấp hơn so với phương pháp hấp thụ
photon và phương pháp chụp cắt lớp định lượng
1.3. Mối quan hệ giữa viêm gan B mạn tính và lỗng xương


11

1.3.1. Sinh lý bệnh của suy chức năng gan tác động lên xương[18]
Gan là một cơ quan lớn nhất trong cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năng
quan trọng và phức tạp. Gan đứng ở vị trí cửa ngõ, nối liền ống tiêu hóa với
tồn bộ cơ thể. Gan tích lũy và chuyển hóa hầu hết các chất được hấp thu ở
ruột vào và cung cấp những chất cần thiết cho cơ thể. Khi suy chức năng gan
sẽ dẫn đến rối loạn các chức phận của gan như: rối loạn chuyển hóa các chất
protid, lipid, glucid; rối loạn chức năng chống độc; rối loạn chức phận cấu tạo
và bài tiết mật; rối loạn tuần hoàn và chức phân tạo máu. Trong đó, rối loạn
chuyển hóa các chất và rối loạn chức năng chống độc đã tác động lên xương
theo những cơ chế sau:
- Rối loạn chuyển hóa:
+ Giảm khả năng tổng hợp protid, 95% albumin huyết tương do gan
sản xuất, suy gan gây giảm albumin và protein - thiếu protein vận chuyển
canxi và vitamin D.
+ Rối loạn chuyển hóa lipid dẫn đến giảm hấp thu các vitamin tan trong
mỡ như A, D, E, K, trong đó vitamin D rất quan trọng, giúp thúc đẩy khống
hóa xương, vitamin K giúp hỗ trợ sản xuất osteocalcin, một protein tham gia
chu chuyển xương.

- Rối loạn chức năng chống độc:
+ Giảm phân hủy các hormon sinh dục, đây là những hormon quan
trọng có vai trị: kích thích tạo xương ở giai đoạn dậy thì, giai đoạn sau là ức
chế hoạt động của tế bào hủy xương. Thiếu hụt các hormon sinh dục là cơ chế
chính gây ra LX nguyên phát.
+ Giảm khả năng phân hủy và thải độc: gây ứ đọng các chất độc như
các kim loại, bilirubin tự do…làm giảm số lượng và chức năng của các
nguyên bào xương.
1.3.2. Sinh lý bệnh học của loãng xương trong viêm gan B
Giảm mật độ xương là một biến chứng thường gặp của bệnh gan mạn
tính nói chung và cũng như của bệnh gan do viêm gan B [19]. Cơ chế bệnh


12

sinh của chứng loãng xương ở bệnh nhân viêm gan B là do sự giải phóng các
cytokin tiền viêm IL1 và yếu tố hoại tử u TNF làm tăng hoạt động của tế bào
hủy xương [20]
Đầu tiên, các cytokine gây viêm (ví dụ, interleukin-1 (IL-1) và
interleukin-6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u (TNFα) trong nhiễm HBV mạn tính
có thể làm tăng hoạt hóa thụ thể của yếu tố hạt nhân kappa-B kích thích q
trình tạo xương và tái hấp thu xương [21]. Hơn nữa, TNFα ức chế tạo cốt bào
và thúc đẩy nhanh tác dụng của hủy cốt bào. Tác dụng kết hợp của các
cytokine gây viêm này có thể dẫn đến giảm sự hình thành xương và tăng sự
tái hấp thu xương, dẫn đến giảm mật độ xương và gây bệnh lỗng xương. Thứ
hai, nhiễm HBV mạn tính liên quan đến mất bù gan và xơ gan có thể làm
giảm yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) do gan sản xuất, IGF-1 có tác
dụng thúc đẩy ức chế sự biệt hóa và tăng sinh xương. Ngồi ra, nghiên cứu
trước đây cho thấy rằng suy sinh dục quan sát thấy ở bệnh nhân xơ gan mất
bù có thể làm tăng hoạt động hủy xương do giảm estrogen và testosterone

trong máu [21]. Thứ ba, nhiễm toan chuyển hóa trong xơ gan mất bù cũng có
thể làm giảm mật độ khống của xương thơng qua việc tạo ra dịng chảy canxi
từ xương. Cuối cùng, việc giảm q trình hydroxyl hóa vitamin D3 xuống
D25 cũng làm tiến triển nhanh quá trình mất xương và giảm sự hình thành
xương [21]. Thời gian mắc viêm gan càng lâu hoặc mức độ viêm gan càng
nặng thì nguy cơ gây giảm BMD càng cao.
Cơ chế mất xương ở bệnh nhân xơ gan theo cơ chế miễn dịch
Nguyên nhân của sự mất xương ở bệnh nhân có bệnh gan mãn tính là
đa yếu tố và khác nhau giữa các loại bệnh gan, cơ chế chủ yếu do:


13

Hình 1.2. Cơ chế mất xương trong xơ gan của hệ miễn dịch [22]
Các yếu tố có thể góp phần vào sự mất xương bao gồm oncofetal
fibronectin và CSF-1 (Colony-stimulating factor-1) ở những bệnh nhân có bệnh
gan ứ mật, và các cytokin ở bệnh nhân viêm gan virus và bệnh gan do rượu.
Các tế bào hình sao hoạt hóa tạo ra CSF-1, CSF-1 gắn vào các thụ thể
c-fms trên bề mặt tiền huỷ cốt bào hoạt hóa các tế bào này thành hủy cốt bào
làm tăng hủy xương. Các tế bào hình sao hoạt hóa này cũng sản xuất ra
oncofetal fibronectin, ức chế hoạt động của tạo cốt bào. Tăng nồng độ CSF-1
và oncofetal fibronectin thấy ở những bệnh nhân có bệnh gan ứ mật [23]
IL-17 được sản xuất bởi các tế bào lympho T (tế bào Th17), tăng nồng
độ IL-17 gặp ở bệnh nhân bị bệnh gan do rượu, IL-17 hoạt hóa các tiền hủy
cốt bào và có khả năng gây hủy xương [23]


14

IL-1, IL-6 và TNFα làm tăng hoạt tính của hủy cốt bào. Sự tăng nồng

độ các cytokin này được tìm thấy trong các trường hợp xơ gan, viêm gan và
bệnh gan do rượu. IL-6 được sản xuất bởi tạo cốt bào, là chất hoạt hóa trực
tiếp và gián tiếp hủy cốt bào. IL-6 hoạt hóa gián tiếp các hủy cốt bào thơng
qua việc kích thích tạo cốt bào sản xuất ra thụ thể hoạt hóa yếu tố nhân Kappa
phối tử (RANKL) [23]. RANKL có thể kích thích trực tiếp các tế bào huỷ
xương để tăng hủy xương. Hệ thống RANKL - RANK - OPG có thể có một
vai trị trong sự mất xương liên quan đến bệnh gan mãn tính [22]
* Các yếu tố khác
Bệnh nhân viêm gan B mạn tính cũng chịu ảnh hưởng của các yếu tố
thơng thường ảnh hưởng tới mật độ xương [24] [25]
- Tuổi: Khối lượng xương giảm đi theo tuổi, do vậy nguy cơ bị LX
cũng tăng lên. Mặc dù LX có thể ảnh hưởng ở đến cả hai giới ở bất cứ tuổi
nào nhưng tác động của nó rõ ràng nhất ở thời kỳ sau mãn kinh (nữ giới) và
tuổi già (nam giới). Hiệp hội LX quốc gia Mỹ cho biết có 75% các trường hợp
LX đã được chẩn đoán là những phụ nữ da trắng trên 50 tuổi. Ở tuổi này nam
giới cũng dễ bị LX nhưng thường xuất hiện ở nam giới cao tuổi hơn.
- Giới: 80% bệnh nhân LX là nữ giới. Mặc dù chiếm 20% số ca nhưng
nam giới thường bị LX nguyên phát ở tuổi cao hơn nhiều so với nữ giới.
Ngược lại nam giới tiến triển bệnh LX thứ phát sớm hơn nhiều so với nữ giới.
Nhìn chung phụ nữ có nguy cơ LX cao hơn do họ bắt đầu bị giảm mật độ
xương nhanh hơn.
- Chủng tộc: Phụ nữ da trắng, đặc biệt là phụ nữ Bắc Âu, hoặc Châu Á
có nguy cơ mắc LX cao hơn so với các chủng tộc khác. Tương tự như vậy,
nam giới cao tuổi có nguy cơ bị LX cao hơn so với các chủng tộc khác.
- Tiền sử gãy xương: Người đã từng bị gãy xương trong độ tuổi từ 40
trở lên có nguy cơ bị giảm khối lượng xương và LX cao hơn so với những
người khác, đặc biệt nếu là gãy xương do lực va chạm nhẹ.
- Tiền sử gia đình: Người có những người trong quan hệ trực hệ (cha,