Nghiên cứu quy trình tổng hợp fenofibrat

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRÀ MY

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH
TỔNG HỢP FENOFIBRAT
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI- 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TRÀ MY
Mã sinh viên: 1501333

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH
TỔNG HỢP FENOFIBRAT
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI- 2020

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân
thành tới người thầy của tôi, TS. Nguyễn Văn Giang đã đồng hành cùng tơi vượt
qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tơi, tạo điều kiện
tốt nhất cho tơi hồn thành khóa luận này.
Tơi vơ cùng biết ơn và xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Đình
Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải đã luôn quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho
tôi những kinh nghiệm quý báu cả trong công việc và cuộc sống.
Tôi xin chân trọng cảm ơn các đơn vị: Khoa Hóa - Đại học KHTN, Đại
học Quốc Gia Hà Nội, Bộ môn Vật Lý - Hóa lý - Đại học Dược Hà Nội đã hết
sức nhiệt tình, giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện khóa luận này.
Tơi xin chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn, và các em cùng thực hiện
khóa luận tại phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược
đã gắn bó cùng tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi trong q trình học tập và nghiên cứu tại
bộ môn.
Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ và gia đình của
tơi. Cảm ơn gia đình vì đã ln u thương tơi, bên tơi, ủng hộ tơi để tơi có được
ngày hôm nay!
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện song do thời
gian nghiên cứu còn ngắn, kiến thức bản thân còn hạn chế nên chắc chắn khóa
luận này cịn nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp q báu của
các thầy cơ và các bạn để khóa luận được hồn thiện hơn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 21 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

NGUYỄN TRÀ MY


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .......................................
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................
DANH MỤC CÁC HÌNH .....................................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................... 2
1.1. Tổng quan về fenofibrat ................................................................................. 2
1.1.1 Cấu tạo của fenofibrat ................................................................................. 2
1.1.2 Tính chất vật lý ............................................................................................ 2
1.1.3 Tính chất hóa học ......................................................................................... 2
1.1.4 Tác dụng dược lý và dược động học ............................................................ 4
1.1.5 Các thông tin khác ........................................................................................ 5
1.2. Một số phương pháp tổng hợp fenofibrat ...................................................... 6
1.3. Lựa chọn hướng nghiên cứu .......................................................................... 8
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ,10 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................................... 10
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ................................................................................. 10
2.1.1 Nguyên liệu ................................................................................................ 10
2.2. Nội dung nghiên cứu .................................................................................... 12
2.3. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 13
2.3.1 Tổng hợp hóa học ....................................................................................... 13
2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết ................................................................................ 13
2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học .................................................... 14
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................... 15
3.1. Tổng hợp acid fenofibric .............................................................................. 15
3.1.1 Tổng hợp từ phenol .................................................................................... 15
3.1.2 Tổng hợp từ anisol ..................................................................................... 18
3.2. Tổng hợp fenofibrat...................................................................................... 21
3.2.1 Tổng hợp fenofibrat ................................................................................... 21

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của các chất xúc tác p-toluensulfonic, KHSO4 đến
hiệu suất tổng hợp fenofibrat .............................................................................. 22
3.2.3 Sơ đồ quy trình tổng hợp chung: ................................................................ 22
3.3. Kiểm tra độ tinh khiết................................................................................... 23
3.4. Xác định cấu trúc hóa học ............................................................................ 24
3.4.1 Phổ khối lượng (MS).................................................................................. 24
3.4.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................................... 25
3.4.3 Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................... 29
3.5. Bàn luận........................................................................................................ 31
3.5.1 Bàn luận về các phản ứng hóa học ............................................................. 31
3.5.2 Bàn về cấu trúc hóa học của sản phẩm ...................................................... 35
3.5.3 Bàn luận về phương pháp tổng hợp ........................................................... 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................
PHỤ LỤC ...............................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
δ
13

1

C-NMR

H-NMR

Độ chuyển dịch hóa học
Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear

magnetic resonance)
Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear
magnetic resonance)

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

DCM

Dicloromethan

đvC

Đơn vị carbon

EtOH

Ethanol

h

Giờ

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared)

KLPT

Khối lượng phân tử

m/z

Tỷ số giữa khối lượng và điện tích của các ion

MS

Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

ppm

Một phần một triệu (Part per milion)

Rf
SKLM
STT
TsOH
xt

Hệ số lưu giữ (Retention factor)
Sắc ký lớp mỏng
Số thứ tự
Acid p-toluensufunic
Xúc tác

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1: Danh mục dung mơi, hóa chất
Bảng 2.2: Danh mục các thiết bị, dụng cụ
Bảng 3.1: Bảng khảo sát thời gian thủy phân
Bảng 3.2: Bảng khảo sát tỷ lệ giữa 5 và CHCl3
Bảng 3.3: Bảng khảo sát ảnh hưởng của các chất xúc tác đến hiệu suất
Bảng 3.4: So sánh hai phương pháp tổng hợp
Bảng 3.5. Giá trị Rf và khoảng nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được
Bảng 3.6: Kết quả phổ khối (MS) của các hợp chất tổng hợp được
Bảng 3.7: Kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất tổng hợp được
Bảng 3.8: Kết quả phổ 13C-NMR của các hợp chất tổng hợp được
Bảng 3.9: Kết quả phổ hồng ngoại (IR) của các chất tổng hợp được
Bảng 3.10: So sánh các phương pháp tổng hợp


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của fenofibrat
Hình 1.2: Phản ứng thủy phân fenofibrat
Hình 1.3: Phản ứng fenofibrat với hydroxamin
Hình 1.4: Phản ứng fenofibrat với phenyhydrazin
Hình 1.5: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat
Hình 1.6: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat
Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ phenol
Hình 1.8: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ anisol
Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat
Hình 3.1: Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic từ phenol
Hình 3.2: Tổng hợp methyl 2-methyl-2-phenoxypropanat từ 8
Hình 3.3: Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat
từ ester 9

Hình 3.4: Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic
(acid fenofibric) từ 10
Hình 3.5: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-methoxyphenyl)methanol từ anisol
Hình 3.6: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanol từ 4
Hình 3.7: Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic từ 5
Hình 3.8: Tổng hợp fenofibrat từ 6
Hình 3.9: Sơ đồ quy trình tổng hợp chung
Hình 3.10: Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic từ phenol
Hình 3.11: Sơ đồ cơ chế phản ứng Bargellini
Hình 3.12: Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat
từ 9
Hình 3.13: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-methoxyphenyl)methanol
Hình 3.14: Sơ đồ cơ chế phản ứng Friedel- Crafts
Hình 3.15: Tổng hợp (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanol từ 5
Hình 3.16: Cơ chế phản ứng demethyl hóa
Hình 3.17: Tổng fenofibrat từ acid fenofibric


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong xã hội hiện đại, bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân
chính gây tử vong trên toàn thế giới và chiếm khoảng 40% tổng số ca tử vong [5].
Rối loạn mỡ máu là một trong những nguyên nhân chính gây xơ vữa động mạch
và các biện pháp can thiệp để điều trị rối loạn lipid máu là một phần không thể
thiếu trong bất kỳ chiến lược nào nhằm ngăn ngừa bệnh tim mạch [14].
Các fibrat đã đóng một vai trị quan trọng trong điều trị tăng lipid máu trong
hơn hai thập kỷ [17]. Thành viên đầu tiên của nhóm fibrat, clofibrat, được xác
định vào năm 1962 bởi Thorp và Waring và có mặt ở Mỹ vào năm 1967. Nhiều
fibrat khác, bao gồm ciprofibrat, bezafibrat, etofibrat, beclofibrat, và pirifibrat,
được sử dụng rộng rãi tại châu Âu [17]. Fenofibrat, là dẫn xuất của acid fibric thế
hệ thứ ba, được tổng hợp vào năm 1975 và được đưa vào lâm sàng tại Pháp vào

cùng năm. Tên ban đầu là Procetofene đã được đổi thành Fenofibrat để tuân thủ
các hướng dẫn về danh pháp của Tổ chức Y tế Thế giới. Fenofibrat được bán trên
86 quốc gia và là một trong những loại fibrat được sử dụng phổ biến nhất trên
toàn thế giới, với sự sử dụng của hơn 6 triệu bệnh nhân [11]. Các chỉ định của nó
bao gồm tăng cholesterol máu, rối loạn lipid máu kết hợp, tăng lipid máu cịn sót
lại, tăng lipid máu nội sinh (tăng triglycerid máu) và tăng lipid máu hỗn hợp (lần
lượt là Frederickson loại IIa, IIb, III, IV và V rối loạn lipid máu) [2].
Tại Việt Nam, đã có nghiên cứu về tổng hợp fenofibrat từ anisol. Tuy nhiên
các nghiên cứu này cịn một số nhược điểm khi nâng cấp quy trình tổng hợp ở quy
mô lớn. Trên cơ sở nhu cầu sử dụng và mong muốn tự chủ từng bước nguồn
nguyên liệu trong nước, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu quy trình tổng
hợp fenofibrat” với mục tiêu: Xây dựng được quy trình tổng hợp được fenofibrat
từ phenol và anisol ở quy mơ phịng thí nghiệm.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về fenofibrat
1.1.1 Cấu tạo của fenofibrat [1]
•

Cơng thức cấu tạo của fenofibrat:

Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của fenofibrat
•

Cơng thức phân tử là: C20H21ClO4.

•

Khối lượng mol phân tử là 360,831(g/mol).

•

Tên khoa học theo IUPAC là propan-2-yl(2-4-((4-clophenyl) cacbonyl)

phenoxy)-2- methylpropanoat.
•

Fenofibrat là một dẫn xuất của acid fenofibric.

1.1.2 Tính chất vật lý [1]
•

Dạng thù hình: bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng.

•

Nhiệt độ nóng chảy: 80-81ºC.

•

Độ tan:
+ Ít tan trong nước (< 0,5 mg/l)
+ Khó tan trong ethanol
+ Tan tốt trong diclomethan

•

Ổn định ở nhiệt độ và áp suất thường

1.1.3 Tính chất hóa học
1.1.3.1 Tính chất của nhóm ester [3]
•

Thuỷ phân:
Fenofibrat bị thuỷ phân tạo thành acid fenofibric và isopropanol.

2


Hình 1.2: Phản ứng thủy phân fenofibrat
Phản ứng thuỷ phân ester là sự tấn công của base nucleophin yếu H2O vào
ester proton hố có tính electrophin mạnh hơn để tạo sản phẩm khơng có sự phân
chia điện tích nên phản ứng là lưỡng phân tử SN2. Phản ứng này có sự phân cắt
liên kết giữa cacbon acyl và oxy của alcol gọi là sự phân cắt acyl-oxy.
•

Tác dụng với hydroxamin:

Hình 1.3: Phản ứng fenofibrat với hydroxamin
Fenofibrat phản ứng với hydroxamin theo cơ chế cộng-tách nucleophin tạo
acid hydroxamic, acid hydroxamic tạo thành phản ứng tiếp với Fe3+, Cu2+ tạo
hydroxamat có màu.
1.1.3.2 Tính chất của nhóm benzoyl [3]
•

C=O: phản ứng với phenylhydrazin tạo hydrazon

Hình 1.4: Phản ứng fenofibrat với phenyhydrazin
Ban đầu là cộng nucleophin của phenylhydrazin vào nhóm C=O. Sự chuyển
hố proton nhanh cho sản phẩm cộng là hemiaminal. Sau đó là phản ứng tách
nước từ hemiaminal với xúc tác acid.

3


1.1.4 Tác dụng dược lý và dược động học
1.1.4.1 Tác dụng giảm cholesteron máu
Các fibrat được sử dụng trị liệu như chất chủ vận PPARα. Fibrat đầu tiên
được sử dụng trong điều trị tăng cholesterol máu là clofibrat, được phát hiện vào
năm 1961 và tiếp theo là gemfibrozil và fenofibrat. Fenofibrat là một tiền chất, và
qua quá trình thủy phân ester chuyển đổi thành acid fenofibric có hoạt tính. Các
fibrat, đặc biệt là gemfibrozil và fenofibrat, hiện đang được sử dụng để hỗ trợ cho
các trường hợp rối loạn chuyển hóa như tăng triglycerid máu, rối loạn lipid máu
hỗn hợp và nồng độ HDL thấp. Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan,
làm giảm các thành phần gây vữa xơ (lipoprotein tỷ trọng rất thấp VLDL và
lipoprotein tỷ trọng thấp LDL) làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao (HDL),
và cịn làm giảm triglycerid máu. Do đó, thuốc fenofibrat làm cải thiện đáng kể
sự phân bố cholesterol trong huyết tương. Fenofibrat được dùng để điều trị bệnh
nhân có lipoprotein cao trong huyết tương. Fenofibrat có thể làm giảm 20 - 25%
cholesterol toàn phần và 40 - 50% triglycerid trong máu [2], [16].
Cơ chế hoạt động của các fibrat rất phức tạp, nhưng chủ yếu liên quan đến
việc hoạt hóa yếu tố phiên mã nhân peroxisome proliferator- activated receptor
(PPARs), đặc biệt là PPARα. PPAR là các yếu tố điều hòa gen kiểm sốt các q
trình sinh lý khác nhau như chuyển hóa lipid, huyết áp, kiểm sốt glucose và
kháng insulin. Các fibrat hoạt hóa PPARα sẽ ảnh hưởng đến nhiều con đường trao
đổi chất, dẫn đến giảm triglycerid và mật độ lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL),
cũng như tăng mức HDL [2], [16].

1.1.4.2 Dược động học
Fenofibrat được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa khi uống cùng với thức ăn.
Hấp thu thuốc có thể bị giảm khi chưa ăn uống gì. Thuốc nhanh chóng thủy phân
thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin
huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi
uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường thời gian bán thải trong huyết
tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất
nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận
4


uống fenofibrat hàng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu ra nước tiểu (70%
trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngồi ra cịn ở dưới dạng khử
của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được
đào thải trong vòng 6 ngày [2].
1.1.5 Các thông tin khác
1.1.5.1 Chỉ định
Fenofibrat được sử dụng trong điều trị tăng cholesterol máu, rối loạn lipid
máu kết hợp, tăng lipid máu cịn sót lại, tăng lipid máu nội sinh (tăng triglycerid
máu) và tăng lipid máu hỗn hợp (lần lượt là Frederickson loại IIa, IIb, III, IV và
V rối loạn lipid máu) [2].
1.1.5.2 Liều lượng và cách dùng
Ðiều trị bằng fenofibrat nhất thiết phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid.
Phải uống thuốc cùng với bữa ăn.
Người lớn: 300 mg/ngày (1 viên 300 mg, uống vào một bữa ăn chính hoặc
uống 3 lần, mỗi lần 1 viên 100 mg cùng với các bữa ăn). Liều ban đầu thường là
200 mg một ngày (uống một lần hoặc chia làm 2 lần). Nếu cholesterol tồn phần
trong máu vẫn cịn cao hơn 4 g/l thì có thể tăng liều lên 300 mg/ngày. Cần duy trì
liều ban đầu cho đến khi cholesterol máu trở lại bình thường; sau đó có thể giảm
nhẹ liều hàng ngày xuống. Phải kiểm tra cholesterol máu 3 tháng một lần. Nếu

các thông số lipid máu lại tăng lên thì phải tăng liều lên 300 mg/ngày [2].
Trẻ > 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn ngun chính xác của
tăng lipid máu ở trẻ. Có thể điều trị thử kết hợp với một chế độ ăn được kiểm sốt
chặt chẽ trong vịng 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5 mg/kg/ngày. Trong một
số trường hợp đặc biệt (tăng lipid máu rất cao kèm theo dấu hiệu lâm sàng của
vữa xơ động mạch, cha mẹ có biểu hiện tim mạch do xơ vữa trước 40 tuổi...) thì
có thể dùng liều cao hơn nhưng phải do thầy thuốc chuyên khoa chỉ định. Nếu
nồng độ lipid trong máu không giảm nhiều sau 3 đến 6 tháng điều trị bằng
fenofibrat thì cần thay đổi trị liệu (trị liệu bổ sung hoặc trị liệu khác) [2].
1.1.5.3 Biệt dược
Lypanthyl ®, Lipidil ®, Lipofen®, TriCor®, Triglide®
5


1.1.5.4 Tương tác thuốc
Tránh dùng đồng thời fenofibrat với các thuốc chẹn β2 – adrenergic do ức
chế tác dụng giãn phế quản của thuốc chủ vận β2 chọn lọc [2].
Không dùng đồng thời fenofibrat với các thuốc kích thích β - adrenergic
khác hoặc các amin tác dụng giống thần kinh giao cảm (ví dụ: ephedrin) vì có thể
làm tăng ADR và độc tính [2].
1.2. Một số phương pháp tổng hợp fenofibrat
•

Các bằng sáng chế đầu tiên
Fenofibrat được tổng hợp từ 4-cloro-4′-hydroxybenzophenon (5). Hợp chất

này thu được bằng cách: ngưng tụ anisol (2) với 4-clorobenzoyl clorid (3), sau đó
demethyl hóa bằng acid hydrobromid. Hoà tan 4-cloro-4′-hydroxybenzophenon
(5) trong aceton, thêm NaOH và CHCl3, tạo thành acid fenofibric (6). Cuối cùng
ester hóa acid 6 bằng cách đun hồi lưu với isopropanol sử dụng xúc tác acid

sulfuric đặc thu được fenofibrat (1) [19].
Một phương pháp khác là ether hóa trực tiếp dẫn xuất của phenol 5 thu
được ở trên với isopropyl 2-bromo-2-methylpropanoat trong dung môi
isopropanol ở trạng thái hồi lưu, sử dụng xúc tác kali bicarbonat thu được
fenofibrat. Ngoài ra, hồi lưu phenol 5 với acid 2-halogen-2-methylpropanoic
trong dung dịch NaOH, sau đó ester hóa bằng isopropanol cũng thu được
fenofibrat [19].
Các phương pháp trên được thể hiện ở hình 1.5.

6


Hình 1.5: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat
Phương pháp này có điều kiện thực hiện đơn giản. Nhưng một số hoá chất
khó bảo quản, có nguy cơ gây hại như acid sulfuric đặc và phải điều chế acid
hydrobromic đạt nồng độ 47% để thu được sản phẩm tinh khiết với hiệu suất cao.
•

Nghiên cứu của Trương Phương, Nguyễn Tương Vi [4]
Fenofibrat được tổng hợp từ 4-cloro-4′-hydroxybenzophenon (5). Tương tự

như phương pháp trên, hợp chất được hoà tan trong aceton, thêm NaOH và CHCl3,
sau đó acid hố bằng acid HCl thu được acid fenofibric (6). Sau đó acid thu được
phản ứng với SOCl2 và isopropanol tạo fenofibrat. Phương pháp được thực hiện
theo sơ đồ hình 1.6

7


Hình 1.6: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat

Phương pháp này có điều kiện thực hiện đơn giản, hoá chất dễ kiếm, sản
phẩm thu được đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V. Nhưng một số hố chất
gây độc cho đường hơ hấp như SOCl2.
1.3. Lựa chọn hướng nghiên cứu
Có thể thấy, phần lớn các quy trình tổng hợp fenofibrat đã được công bố
đều đi qua chất trung gian 4-cloro-4′-hydroxybenzophenon (5).
Qua tổng quan về phương pháp tổng hợp fenofibrat, chúng tôi nhận thấy
rằng, có thể tổng hợp bằng hai cách từ phenol hoặc anisol. Đây là hai nguyên liệu
phổ biến, sẵn có.
Trong đề tài này, chúng tôi lựa chọn 2 phương pháp tổng hợp fenofibrat:
•

Theo con đường từ phenol: Thực hiện phản ứng Bargellini phenol với

aceton, cloroform và NaOH, sau đó ester hoá với methanol. Tiếp theo, hợp chất
thu được phản ứng với 4-clorobenzoyl clorid (3) trong dung mơi thích hợp, xúc
tác AlCl3 tạo methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat (10),
thủy phân hợp chất này thu được acid fenofibric, Cuối cùng ester hóa acid với
isopropanol, sử dụng xúc tác thích hợp tạo fenofibrat.

8


Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ phenol
•

Theo con đường từ anisol: Acyl hóa anisol với 4-clorobenzoyl clorid, sau

đó demethyl hóa tạo (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanol (4). Tiếp theo
hợp chất thu được phản ứng với cloroform và NaOH tạo acid fenofibric. Cuối

cùng ester hóa acid với isopropanol tạo fenofibrat.

Hình 1.8: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat từ anisol

9


CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ,
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1 Nguyên liệu
Khóa luận sử dụng các hóa chất đạt tiêu chuẩn tinh khiết tổng hợp của
phịng thí nghiệm Tổng Hợp Hóa Dược – Bộ Môn Công Nghiệp Dược – Trường
Đại học Dược Hà Nội. Danh sách được liệt kê ở bảng 2.1.
Bảng 2.1: Danh mục dung mơi, hóa chất
STT

Tên hóa chất

Xuất xứ

1

1,2-dicloethan

Trung Quốc

2

4-clorobenzoyl clorid

Trung Quốc

3

Aceton

Trung Quốc

4

Acid hydrobromid

Trung Quốc

5

Acid hydroclorid đặc

Trung Quốc

6

Anisol

Trung Quốc

7

Cloroform

Trung Quốc

8

Acid acetic

Trung Quốc

9

Diclomethan

Trung Quốc

10

Ethyl acetat

Trung Quốc

11

Isopropanol

Trung Quốc

12

Kali hydrosufat

Trung Quốc

13

Methanol

Trung Quốc

14

n-Hexan

Trung Quốc

15

Natri carbonat

Trung Quốc

16

Natri hydrocacbonat

Trung Quốc

17

Natri hydroxyd

Trung Quốc

18

Natri sulfat khan

Trung Quốc

19

Nhôm clorid

Trung Quốc

20

Nước cất

Trung Quốc
10


21

p-Toluensulfonic

Trung Quốc

22

Phenol

Trung Quốc

2.1.2 Thiết bị, dụng cụ
Các dụng cụ, thiết bị sử dụng trong khóa luận được trình bày ở bảng 2.2.
Bảng 2.2: Danh mục các thiết bị, dụng cụ
STT

Thiết bị, dụng cụ

Xuất xứ

1

Bản mỏng silica gel 60 F254

Đức

2

Bình cầu 1 cổ 50 mL, 100 mL, 500 mL

Đức

3

Bình cầu 2 cổ 150 mL, 500 mL

Đức

4

Bình chiết 100 ml, 250 mL, 500 mL

Đức

5

Bình nón 100 mL, 250 mL, 400mL.

Đức

6

Bình sắc ký

Trung Quốc

7

Bộ lọc hút chân không Buchner

Trung Quốc

8

Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S

Thụy Sĩ

9

Cốc có mỏ 50 mL, 100 mL, 250 mL, 500 mL, 1000
mL

Đức

10

Đèn soi UV sắc ký CN6

Đức

11

Máy cất quay chân không Buchi R210, R220

Thụy Sĩ

12

Máy đo nhiệt động nóng chảy EZ-Melt

Mỹ

13
14
15

Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker AV 500
MHz
Máy đo phổ hồng ngoại Jasco FT/IR-6700
Máy đo phổ khối lượng LC/MS/MS Agilent
1290/6460

11

Mỹ
Nhật
Mỹ


16

Máy khuấy từ có bộ phận gia nhiệt IKA

Đức

17

Nhiệt kế

Đức

18

Pipet chia vạch 1 mL, 2 mL, 5 mL, 10 mL

Đức

19

Sinh hàn hồi lưu

Đức

20

Thiết bị phản ứng có áo nhiệt 5L

Đức

21

Tủ sấy Memmert

Đức

2.2. Nội dung nghiên cứu
•

Tổng hợp acid fenofibric theo hai phương pháp:

✓

Tổng hợp từ phenol

✓

Tổng hợp từ anisol

•

Tổng hợp fenofibrat từ acid fenofibric
Các chất được tổng hợp theo sơ đồ hình 2.1.

Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp fenofibrat
12


•

Khảo sát ảnh hưởng của các chất xúc tác p-toluensulfonic, KHSO4 đến hiệu

suất tổng hợp fenofibrat từ 6.
•

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc kí lớp mỏng (SKLM)

với hệ dung mơi thích hợp và đo nhiệt độ nóng chảy.
•

Xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được bằng phổ hồng

ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H-NMR, 13CNMR).
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Tổng hợp hóa học
•

Sử dụng các phản ứng cơ bản trong hóa học hữu cơ để tổng hợp các hợp

chất như sơ đồ hình 2.1: Bargellini, ester hố, Friedel- Crafts, thủy phân,
demethyl hóa.
•

Sử dụng các phương pháp cất loại dung mơi, lọc, chiết lỏng-lỏng, kết tinh

lại… để tinh chế sản phẩm.
2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết
•

Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc kí lớp mỏng trên bản

mỏng silica gel 60 GF254 (Merck) với hệ dung môi khai triển thích hợp, sau đó
quan sát dưới ánh sáng tử ngoại bước sóng 254 nm, đánh giá sắc kí đồ.
+ Hệ dung môi lựa chọn:
Hệ A: CH2Cl2: CH3OH = 9:1
Hệ B: CH2Cl2: CH3OH = 50:1
Hệ C: n - C6H14: EtOAc = 7:3
Hệ D: n - C6H14: EtOAc = 4:1 (thêm 2 giọt acid acetic)
Hệ E: n - C6H14: EtOAc: aceton = 6:1:1 (thêm 2 giọt acid acetic)
•

Đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt, đánh giá

khoảng giá trị nhiệt độ nóng chảy.

13

2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học
Các sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc thông qua các phương pháp
phổ: phổ khối lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân
proton (1H-NMR) và 13C (13C-NMR).
Phổ hồng ngoại (IR): Được đo tại Bộ mơn Hóa học vơ cơ, Khoa Hóa học,
Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, trên máy Shimadzu với
kỹ thuật viên nén KBr trong vùng 4000-400 cm-1.
Phổ khối lượng (MS): Được đo tại phịng Phân tích khối phổ, Viện Hóa học
- Viện Hàn lâm Khoa Học và Cơng nghệ Việt Nam trên máy LC-MS/MS-Xevo
và tại Khoa Hóa học, Trường đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà
Nội với dung môi methanol, DMSO- d6.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Được đo tại Phịng thí nghiệm Hóa
dược, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà
Nội và Viện Hố học-Viện Hàn lâm Khoa Học và Cơng nghệ Việt Nam trên máy
Bruker 500 MHz Ascend, sử dụng dung môi DMSO, chất chuẩn nội là
tetramethylsilan.

14


CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Tổng hợp acid fenofibric
3.1.1 Tổng hợp từ phenol
3.1.1.1 Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic (8) từ phenol
Sơ đồ phản ứng:

Hình 3.1: Tổng hợp acid 2-methyl-2-phenoxypropanoic từ phenol
Cách tiến hành: Hoà tan 5 g (0,05 mol) phenol trong 50 ml aceton, khuấy

đều. Thêm từ từ 10 g NaOH (dạng rắn), làm lạnh đến 30-35 ºC, sau đó thêm từ từ
7,5 ml cloroform, đun hồi lưu trong 24 giờ.
Cách xử lý: Kết thúc phản ứng, cất loại dung mơi dưới áp suất giảm. Cắn
cịn lại hồ tan trong H2O, acid hố bằng acid HCl lỗng đến pH 2 -3, chiết với
ethyl acetat. Lắc dịch ethyl acetat với NaHCO3 bão hồ, thu pha nước. Acid hố
dịch nước bằng HCl loãng đến pH 2 -3, chiết với ethyl acetat. Sau đó làm khan
bằng Na2SO4 khan, cất loại dung môi thu được hợp chất 8.
Kết quả:
✓ Cảm quan: chất rắn màu cam
✓ Khối lượng: 3,0 g
✓ Hiệu suất: 33,9%
✓ Rf = 0,6 (hệ A)
✓ Nhiệt độ nóng chảy 95 oC
3.1.1.2. Tổng hợp methyl 2-methyl-2-phenoxypropanat (9) từ 8
Sơ đồ phản ứng:

15


Hình 3.2: Tổng hợp methyl 2-methyl-2-phenoxypropanat từ 8
Cách tiến hành: Thêm 2,7 g (0,015 mol) hợp chất 8 vào 20 ml methanol,
khuấy đều. Bổ sung 1,35 g (0,008 mol) TsOH đun hồi lưu trong 3-4 giờ.
Cách xử lý: Sau phản ứng, cất loại dung môi dưới áp suất giảm. Cắn cịn lại
hồ tan trong NaHCO3 bão hồ, chiết với ethyl acetat. Làm khan dịch ethyl acetat
bằng Na2SO4 khan, cất loại dung môi thu được hợp chất 9.
Kết quả
✓ Cảm quan: Chất lỏng mùa nâu cam
✓ Khối lượng: 2,6 g
✓ Hiệu suất: 89,1%
✓ Rf = 0,73 (hệ C)

3.1.1.3. Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat (10)
từ 9
Sơ đồ phản ứng:

Hình 3.3: Tổng hợp methyl 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat
từ ester 9
Cách tiến hành: Hoà tan 0,75 g (0,004 mol) chất 9 trong 1,2-dicloethan,
thêm 1,1 g AlCl3, khuấy đều. Thêm từ từ 0,6 ml (0,004 mol) 4-clorobenzoyl
clorid, đun hồi lưu trong 24 giờ.
Cách xử lý: Sau khi phản ứng kết thúc, thêm khối phản ứng vào hỗn hợp
dung môi H2O (lạnh), DCM, thêm HCl đặc, chiết lấy pha hữu cơ. Chiết dịch
16


diclomethan với H2O (3 lần), sau đó chiết với Na2CO3 (3 lần), chiết lại với H2O.
Làm khan bằng Na2SO4 khan, lọc lấy dịch. Tiến hành tẩy màu bằng than hoạt, lọc
bỏ than hoạt. Để kết tinh qua đêm, sấy khô thu được methyl 2-(4-(4clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoat.
Kết quả:
✓ Cảm quan: chất rắn màu trắng
✓ Khối lượng: 0,7 g
✓ Hiệu suất: 52,7%
✓ Rf = 0,5 (hệ D)
✓ Nhiệt độ nóng chảy: 79-81 oC
3.1.1.4. Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic (acid
fenofibric) (6) từ 10
a, Tổng hợp 6
Sơ đồ phản ứng:

Hình 3.4: Tổng hợp acid 2-(4-(4-clorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic
(acid fenofibric) từ 10

Cách tiến hành: Hòa tan 0,5 g (0,0015 mol) chất 10 trong ethanol, thêm
10ml acid clohydric 2M khuấy đều, đun hồi lưu trong 10 giờ.
Cách xử lý: Sau khi phản ứng kết thúc, thêm H2O vào khối phản ứng xuất
hiện kết tủa trắng. Sau đó lọc lấy tủa, sấy khơ thu được acid fenofibric.
Kết quả:
✓ Cảm quan: Chất rắn màu trắng
✓ Khối lượng: 0,36 g
✓ Hiệu suất: 75,5 %
✓ Rf = 0,15 (hệ E)
✓ Nhiệt độ nóng chảy: 174-175 oC
17