Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic luận văn thạc sỹ hóa học

Bộ giáo dục và đào tạo
Trờng đại học vinh

=== ===

Nguyễn thị quỳnh giang

Nghiên cứu quy trình tổng hợp
axit zoledronic

Luận văn thạc sĩ hóa học

Vinh, 2011


Bộ giáo dục và đào tạo
Trờng đại học vinh

=== ===

Nguyễn thị quỳnh giang

Tên đề tài:

Nghiên cứu quy trình tổng hợp
axit zoledronic

Luận văn thạc sĩ hóa học
Chuyên ngành: hóa hữu cơ
MÃ số: 60.44.27

Ngời hớng dẫn khoa học: TS. Phạm Văn Cêng

Vinh, 2011


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi,
các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, được các
đồng tác giả cho phép sử dụng và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ một
cơng trình nào khác.
Vinh, tháng 12 năm 2011
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Quỳnh Giang


0

LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành cuốn luận văn này, tơi đã nhận được sự hướng dẫn,
giúp đỡ và góp ý nhiệt tình của các q thầy cơ trường Đại học Vinh và các
nghiên cứu viên của Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học và cơng nghệ Việt
Nam.
Với lịng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến:
TS. Phạm Văn Cường đã giao đề tài, dành nhiều thời gian, tâm huyết
hưỡng dẫn, chỉ bảo tôi trong q trình thực tập và giúp đỡ tơi hồn thành
luận văn này.
PGS.TS. Nguyễn Văn Hùng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi thực tập
và hồn thành luận văn tốt nghiệp tại Viện Hóa sinh biển – Viện Khoa học và
Cơng nghệ Việt Nam.

PGS.TS. Hồng Văn Lựu, TS. Lê Đức Giang đã đọc bản thảo, bổ
sung và đóng góp vào luận văn rất nhiều ý kiến quý báu..
Các cô, chú, các anh, chị và các bạn phòng Tổng hợp hữu cơ – Viện
Hóa sinh biển – Viện Khoa học và cơng nghệ Việt Nam đã nhiệt tình giúp đỡ
tơi trong q trình thực tập.
Ban chủ nhiệm Khoa Hố, Tổ bộ mơn Hố hữu cơ đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn bố mẹ, các anh chị và những
người thân trong gia đình đã ni dạy, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi học tập và động viên tơi trong suốt q trình làm luận văn, cảm ơn các
bạn bè đã luôn sát cánh và ủng hộ tôi trong suốt thời gian qua.
Vinh, tháng 12 năm 2011
Tác giả luận văn
Nguyễn Thị Quỳnh Giang


1

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

3

DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ

4

MỞ ĐẦU

6

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 8
1.1. Bệnh loãng xương...................................................................................8
1.1.1. Định nghĩa.........................................................................................8
1.1.2. Tình hình lỗng xương hiện nay.....................................................10
1.1.3. Các thuốc điều trị loãng xương.......................................................11
1.2. Hợp chất bisphotphonat........................................................................13
1.3. Nghiên cứu tổng hợp axit zoledronic....................................................19
1.3.1. Tìm hiểu về axit zoledronic............................................................19
1.3.2. Các phương pháp tổng hợp axit zoledronic....................................22
CHƯƠNG 2. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 27
2.1. Nội dung nghiên cứu.............................................................................27
2.2. Hóa chất và thiết bị...............................................................................28
2.2.1. Hóa chất..........................................................................................28
2.2.2. Dung mơi.........................................................................................29
2.2.3. Thiết bị............................................................................................29
2.3. Thực nghiệm.........................................................................................29
2.3.1. Tổng hợp tác nhân xianometyl-4-metylbenzensulfonat..................29
2.3.2. Tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (hợp chất 7)..........................31
2.3.3. Tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (hợp chất 3).................34
2.3.4. Tổng hợp axit zoledronic (hợp chất 4)............................................35
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

38

3.1. Quy trình tổng hợp tác nhân xianometyl-4-metylbenzensulfonat.........38


2

3.2. Quy trình tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (hợp chất 7).................40
3.3. Quy trình tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (hợp chất 3)........43
3.4. Quy trình tổng hợp axit zoledronic(hợp chất 4)....................................45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50
DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO

52

51


3

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Viết đầy đủ

13

Carbon Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

C-NMR

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cacbon – 13C)
1

H-NMR

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

DEPT

Detortionless Enhancement by Polarization Transfer

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation

ESI-MS

Electrospray Ionization Mass Spectroscopy
(Phổ khối lượng phun mù điện tử)

IR

Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại)

s

Singlet

d

Doublet

t

Triplet

m

Multiplet

J

Coupling constant

ppm

Parts per million

DCM

Điclometan

DMF

N,N-đimetylformamit

DMSO

Đimetyl sufoxit

EtOAc

Etyl axetat

Tos-

Para-toluensulfonyl


4

DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ
Trang
Bảng 1.1. Các hợp chất bisphotphonat thơng dụng…………………………16
Bảng 1.2. Hoạt tính chống lỗng xương tương đối của các loại
thuốc bisphotphonat……………………………………………..17
Bảng 3.1. Khảo sát phản ứng tổng hợp 1H-imidazol-1-axetonitril (7) ở
các nhiệt độ khác nhau…………………………………………..40
Bảng 3.2. Khảo sát phản ứng tổng hợp axit 2-(1H-imidazol-1-yl)axetic (3)
ở các nhiệt độ khác nhau………………………………………...44
Hình 1.1. Chất cơ bản của xương bình thưởng (normal bone matrix)
và khi bị bệnh lỗng xương (osteoporosis)………………………8
Hình 1.2. Các biệt dược chứa thành phần chính là axit zoledronic………...20
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của chất 1c…………………………………………38
Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của chất 1c………………………………………..39
Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của chất 7………………………………………….41
Hình 3.4. Phổ 13C-NMR của chất 7…………………………………………42
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của chất 3………………………………………….43
Hình 3.6. Phổ 13C-NMR của chất 3…………………………………………44
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất 4……………………………………..46

Hình 3.8. Phổ 13C-NMR của hợp chất 4…………………………………….46
Hình 3.9. Phổ ESI-MS của hợp chất 4………………………………………47
Sơ đồ 1.1. Phương pháp tổng hợp axit zoledronic của Zaderenko và
cộng sự……………………………………………………….….21
Sơ đồ 1.2. Phương pháp tổng hợp axit zoledronic của Pulla Reddy và
cộng sự…………………………………………………………..22


5

Sơ đồ 1.3. Phương pháp tổng hợp axit zoledronic của Patel và cộng sự…...22
Sơ đồ 1.4. Phương pháp tổng hợp axit zoledronic của S.K.Singh và
cộng sự…………………………………………………………..23
Sơ đồ 2.1. Quy trình tổng hợp axit zoledronic………………………………25


6

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hiện nay, loãng xương đang được coi là một “bệnh dịch âm thầm”
(Osteoporosis: the Silent Epidemic Disease) lan rộng khắp thế giới, ngày càng
có xu hướng gia tăng và trở thành gánh nặng cho y tế cộng đồng. Tổ chức Y
tế thế giới WHO đánh giá bệnh loãng xương là một trong những mối đe dọa
lớn đến sức khỏe người cao tuổi toàn cầu. Riêng ở Việt Nam, trung bình cứ 3
phụ nữ trên 50 tuổi thì có 1 người bị lỗng xương, và ở nam tỷ lệ này là 1 trên
10. Với tỷ lệ này, nước ta hiện đang có trên 2 triệu phụ nữ và nửa triệu nam
trên 50 tuổi trong tình trạng lỗng xương. Do đó nhu cầu về thuốc dùng điều
trị bệnh loãng xương tại Việt Nam là rất lớn. Trong số các loại thuốc chống
bệnh loãng xương hiện nay, nhóm thuốc bisphotphonat là hiệu quả nhất, mà

đứng đầu là axit zoledronic. Axit zoledronic được công ty Novartis bào chế
và đăng ký bản quyền sử dụng đến năm 2013, với tên thương mại là Zometa
và Aclasta. Thuốc này được nhập về Việt Nam với giá rất cao, gây khó khăn
về tài chính cho nhiều bệnh nhân. Vì vậy, ngay từ bây giờ, việc nghiên cứu
quy trình tổng hợp và tinh chế axit zoledronic là hết sức cấp thiết, tiến tới xây
dựng quy trình sản xuất thuốc dưới dạng thuốc generic (thuốc đã hết hạn bảo
hộ bản quyền) vào năm 2013 với quy mô lớn nhằm hạ giá thành sản phẩm,
giảm gánh nặng tài chính cho người bệnh. Với mục đích như vậy, Viện Hóa
Hóa sinh biển, Viện Khoa học và công nghệ Việt Nam đã tiến hành thực hiện
đề tài “ Nghiên cứu quy trình tổng hợp và tinh chế axit zoledronic dùng làm
thuốc điều trị bệnh loãng xương”.
Một trong các nhiệm vụ quan trọng của đề tài trên là khảo sát tối ưu hóa
việc tổng hợp axit zoledronic từ đó làm cơ sở để ứng dụng tổng hợp hoạt chất


7

này trên quy mô lớn. Trong khuôn khổ của luận văn thạc sĩ này, vấn đề:
“Nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic” được lựa chọn thực hiện.
2. Mục đích nghiên cứu
Mục đích của đề tài luận văn là nghiên cứu đánh giá quy trình tổng hợp
axit zoledronic xuất phát từ nguồn ngun liệu có giá thành khơng cao, có
hiệu suất cao, ổn định.
3. Đối tượng nghiên cứu
Axit zoledronic và các quy trình tổng hợp axit zoledronic.
4. Phương pháp nghiên cứu
- Thu thập tài liệu, lựa chọn quy trình phù hợp, chuẩn bị vật tư hóa chất,
thiết bị thực hiện đề tài.
- Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ.
- Xác định điều kiện tối ưu cho các phản ứng.

- Sử dụng các phương pháp kết tinh trong các điều kiện dung mơi thích
hợp, sắc ký cột, sắc ký lớp mỏng để tinh chế sản phẩm.
- Sử dụng các phương pháp phân tích phổ để xác định cấu trúc sản
phẩm: IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 31P-NMR, HMBC, HSQC.


8

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh loãng xương
1.1.1. Định nghĩa
Loãng xương (Osteoporosis - còn được gọi xốp xương hay thưa xương)
là một bệnh lý của hệ thống xương làm giảm mật độ khoáng chất của xương
(Bone Mineral Density-BMD) hay giảm trọng lượng của một đơn vị thể tích
xương, hậu quả của sự suy giảm các protein và các khoáng chất của bộ
xương, khiến cho sức chống đỡ và chịu lực của xương giảm đi, xương sẽ trở
nên mỏng mảnh, dễ gãy, dễ lún và dễ xẹp, đặc biệt ở các vị trí chịu lực của cơ
thể như: cột sống, cổ xương đùi, đầu dưới xương quay... Nói đơn giản hơn
lỗng xương là tình trạng xương mỏng mảnh và yếu đến mức rất dễ gãy khi bị
chấn thương dù rất nhẹ, thậm chí có thể gãy tự nhiên khơng do chấn thương.
Mức độ nặng nề của biến chứng gãy xương trong bệnh loãng xương được xếp
tương đương với tai biến mạch vành (nhồi máu cơ tim) trong bệnh thiếu máu
cơ tim cục bộ và tai biến mạch máu não (đột qụy) trong bệnh cao huyết áp
[7], [8].

Hình 1.1. Chất cơ bản của xương bình thưởng (normal bone matrix)
và khi bị bệnh lỗng xương (osteoporosis)


9

Hiện nay để đo mật độ chất khoáng của xương (viết gọn là mật độ
xương) người ta thường dùng kỹ thuật DEXA (Dual-emission X-ray
absorptiometry – DXA). Kỹ thuật DEXA sử dụng hai tia X với mức năng
lượng khác nhau được định hướng vào xương của bệnh nhân. Khi sự hấp thu
của mơ mềm được loại trừ, mật độ xương có thể được xác định nhờ vào độ
hấp thu của mỗi tia bởi xương. Phương pháp DEXA này có thể đo ở mức mất
xương cỡ 2% mỗi năm. Kết quả của đo lường mật độ xương là gam trên mỗi
cm vuông (g/cm2).
Mật độ khoáng của xương biến đổi theo độ tuổi. Ở độ tuổi vị thành niên,
mật độ xương tăng rất nhanh, đạt mức độ cao nhất ở vào khoảng 20-30 tuổi.
Sau một thời gian quân bình, mật độ xương bắt đầu giảm từ tuổi sau mãn kinh
hay trên 50 tuổi ở nam giới. Do đó, thay vì mơ tả mật độ xương bằng đơn vị
g/cm2, người ta mô tả bằng chỉ số T (T-score). Chỉ số T của một cá nhân là
mật độ xương hiện tại so với lúc còn ở độ tuổi 20-30 và chuẩn hóa cho độ dao
động trong quần thể. Chỉ số T bằng 0 có nghĩa là mật độ xương của cá nhân
đó chưa giảm so với tuổi 20-30; chỉ số T dưới 0 (rất hay thấy ở người cao
tuổi) có nghĩa là mật độ xương trong cơ thể của cá nhân đó đã bị giảm so với
tuổi 20-30.
Theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới WHO (World Health
Organization), nam và nữ trên 50 tuổi với chỉ số T bằng hoặc thấp hơn -2.5
được chẩn đốn là “lỗng xương” (osteoporosis). Nếu chỉ số T trong khoảng 2.4 và -1.1 thì chẩn đốn là “thiếu xương” (osteopenia). Nếu chỉ số T cao hơn
-1.1 thì mật độ xương của cá nhân đó là bình thường.
Ngồi phương pháp DEXA đo xương háng và xương cột sống, phương
pháp đo DEXA ngoại biên (Peripheral dual-energy X-ray absorptiometry/PDEXA) là một phương pháp biến chế của DEXA, dùng để đo mật độ xương
chân tay, như xương cổ tay. Máy đo P - DEXA là máy nhỏ có thể di chuyển


10

dễ dàng. P - DEXA dùng số lượng chất phóng xạ rất nhỏ, và đo rất nhanh
chóng. Tuy nhiên máy này không hữu hiệu như DEXA khi dùng để theo dõi
hiệu nghiệm của thuốc điều trị bệnh loãng xương.
Siêu âm là phương pháp thường dùng đầu tiên để dò lược tìm chứng
lỗng xương ở gót chân. Khi kết quả siêu âm cho thấy mật độ xương thấp, sau
đó bệnh nhân được đề nghị cho làm DEXA. Phương pháp siêu âm cho kết quả
nhanh và không độc hại. Tuy nhiên điểm bất lợi của siêu âm là không thể đo
được mật độ của xương háng hay cột sống, và cũng không hữu hiệu như
DEXA khi dùng để theo dõi hiệu nghiệm của thuốc điều trị bệnh lỗng xương
[7], [8].
1.1.2. Tình hình lỗng xương hiện nay
Hiện trên thế giới có trên 200 triệu người bị loãng xương, ảnh hưởng đến
1/3 phụ nữ và 1/8 nam giới trên 50 tuổi. Bệnh loãng xương thường diễn tiến
âm thầm, người bệnh khơng biết mình bị bệnh cho đến khi bị biến chứng bất
thường xảy ra như gãy cổ xương đùi, lún gãy đốt sống, gãy xương vùng hông.
Bệnh để lại hậu quả rất nghiêm trọng cho con người, nó gây tàn tật, tử vong…
làm giảm chất lượng sống làm tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội.[23]
Thống kê cho thấy biến chứng gãy cổ xương đùi đặc biệt nguy hiểm và
đang tăng nhanh trên thế giới. Trong đó, 51% số ca nằm ở các quốc gia châu
Á, 20% người mắc phải biến chứng này đã tử vong trong một năm đầu, 20%
khác bị tàn phế nặng nề phải có người trợ giúp, 30% phải phụ thuộc vào
người khác, chỉ có 30% có thể bình phục trở lại nhưng luôn luôn bị nguy cơ
tái chấn thương rình rập.
Ở Việt Nam hiện nay tổng số ca mắc bệnh loãng xương trên cả nước là
trên 2,9 triệu người. Các chuyên gia dự đoán, con số này sẽ tăng lên 4,5 triệu
người vào năm 2020 và 11 triệu người vào năm 2050.


11

Chi phí dùng để điều trị bệnh lỗng xương cũng tăng nhanh đến chóng
mặt. Theo thơng báo của Hiệp hội loãng xương quốc tế IOF (International
Osteoporosis Foundation), hiện nay chi phí cho bệnh lỗng xương tương
đương với chi phí cho bệnh tiểu đường và lớn hơn chi phí cho cả hai bệnh ung
thư thường gặp nhất ở phụ nữ cộng lại (ung thư vú và ung thư cổ tử cung).
Chi phí lớn nhất cho bệnh lỗng xương là để điều trị biến chứng gãy xương,
đặc biệt là gãy cổ xương đùi. Ước tính tới năm 2050, thế giới có thể phải tốn
tới 131,5 tỉ USD để chữa trị những ca chấn thương liên quan đến loãng
xương.
Bệnh loãng xương tuy rất nguy hiểm nhưng dễ chẩn đoán. Khi phát hiện
sớm và điều trị bằng biện pháp thích hợp có thể giảm 50% nguy cơ gãy
xương. Vì vậy, bên cạnh việc phịng ngừa bệnh lỗng xương, việc chẩn đốn
và điều trị sớm bệnh loãng xương sẽ ngăn chặn sự gia tăng số trường hợp gãy
xương có thể ảnh hưởng nặng nề về mặt kinh tế - xã hội đến hàng triệu người
dân.
1.1.3. Các thuốc điều trị loãng xương
Xương là kết tinh của hai quá trình sinh học tạo xương và hủy xương.
Do đó, thuốc điều trị lỗng xương được phát triển dựa vào hai cơ chế này,
chia làm hai nhóm chính: nhóm ức chế tế bào hủy xương (thuốc chống hủy
xương) và nhóm kích thích tế bào tạo xương (thuốc tăng tạo xương).
a. Các thuốc chống hủy xương
Là nhóm thuốc quan trọng nhất trong điều trị loãng xương. Tác dụng của
thuốc loại này là ức chế hoạt động của tế bào hủy xương (Osteoclast), giúp
cho quá trình tái tạo xương thuận lợi. Các loại thuốc này được chia làm nhiều
nhóm nhỏ hơn.
- Nhóm hormon và các thuốc giống hormon:


12

+ Nhóm hormon sinh dục nữ (Oestrogen và các giống hormon) dùng để
phịng ngừa và điều trị lỗng xương cho phụ nữ sau mãn kinh:
Oestrogen (biệt dược Premarin), Oertrogen và Progesterone (biệt dược
Prempak C, Prempro…); thuốc giống hormon: Tibolol (biệt dược
Livial); thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể Oestrogen (SERMs):
Raloxifene (biệt dược Evista).
+ Nhóm hormon sinh dục nam (Androgen) dùng để phịng ngừa và điều
trị lỗng xương cho nam giới sau tắt dục: Testosrerone (Biệt dược
Andriol)
- Nhóm Bisphotphonat:
Bisphotphonat là nhóm thuốc mới được sử dụng từ đầu những năm
1990, có tác dụng làm tăng khối lượng và độ cứng của xương, đặc biệt ở cột
sống, giảm đáng kể được nguy cơ gãy xương do lỗng xương.
Có rất nhiều loại như: Clodronat, Tiludronat, Pamidronat, Etidronat,
Alendronat, Risedronat, Zoledronat, …
- Canxitonin
Đây là một hormon có cấu trúc một chuỗi gồm 32 axit amin có nhiệm vụ
điều hịa chuyển hóa canxi, làm giảm hoạt động của tế bào hủy xương, do đó
chống hủy xương. Canxitonin dùng làm thuốc được lấy từ cá hồi vì có ái lực
với các thụ thể đặc hiệu ở tế bào hủy xương và có tác dụng kéo dài hơn
canxitonin tổng hợp từ các lồi có vú (kể cả người). Có thể dùng dạng tiêm
hay dạng xịt vào mũi (dạng xịt mũi dùng liều 100-200 IU/ngày).
b, Các thuốc tăng tạo xương
- Hormon Parathyroit: rPTH 2 ug TDD/ ngày là thuốc duy nhất được
công nhận là tăng tạo xương thực sự (11/2002)
- Canxi và vitamin D: để cung cấp “nguyên liệu” cho việc tạo xương
mới, kích thích hoạt động của tế bào sinh xương (Osteoblast)


13

+ Vitamin D hoặc chất chuyển hoá của vitamin D (Canxitriol –
Rocaltrol) giúp cho việc sử dụng canxi hiệu quả hơn.
+ Canxi nhằm cung cấp những nguyên vật liệu để bổ sung cho xương
khi mà chế độ ăn không đáp ứng đủ hoặc khi cơ thể không hấp thu đầy
đủ.
- Thuốc tăng đồng hố (Durabolin, Deca-durabolin) có tác dụng tăng
cường hoạt tính của tế bào sinh xương, tăng cường chuyển hoá protein.
Trên thực tế các thuốc chống huỷ xương cũng có tác dụng tăng tạo
xương và các thuốc tăng tạo xương cũng có tác dụng chống huỷ xương [10],
[19].
1.2. Hợp chất bisphotphonat
Bisphotphonat là nhóm thuốc quan trọng nhất trong việc điều trị lỗng
xương. Chúng được gọi là bisphotphonat vì phân tử có hai nhóm photphonat
(-PO3) tương tự như trong cấu trúc của pyrophotphat.

Hai nhóm –PO3 liên kết cộng hóa trị với C quyết định chức năng của
thuốc. Chuỗi bên dài R2 quyết định các tính chất hóa học, cơ chế hoạt động và
độ mạnh hoạt tính của thuốc, chuỗi ngắn R 1 chủ yếu ảnh hưởng đến tính chất
hóa học và dược động học.
Các loại thuốc bisphotphonat được dùng để phịng ngừa và điều trị các
bệnh lỗng xương ở phụ nữ sau mãn kinh, tăng khối lượng xương ở nam giới
bị lỗng xương, phịng ngừa và điều trị bệnh lỗng xương do glucocorticoit,


14

điều trị bệnh viêm xương biến dạng (bệnh Paget xương), phịng chống gãy
xương trong lỗng xương, điều trị chứng tăng nồng độ canxi trong máu ác
tính, mất xương và đau xương gây ra bởi ung thư và di căn xương. Ngồi ra

hiện nay cũng có một số cơng trình đang nghiên cứu về khả năng chống ung
thư và điều trị chứng xơ cứng tai (Otosclerosis) của một số thuốc
bisphotphonat [12].
Các hợp chất bisphotphonat được các nhà khoa học biết đến từ giữa thế
kỉ thứ 19 nhưng được điều tra dược tính lần đầu tiên trong những năm 1960
để sử dụng trong điều trị các rối loạn chuyển hóa xương. Từ đó đến nay, lớp
chất bisphotphonat đã được nghiên cứu và phát triển đến ba thế hệ. Các hợp
chất bisphotphonat được phân loại thành các thế hệ dựa vào hoạt tính chống
loãng xương của chúng.
Thế hệ bisphotphonat đầu tiên gồm etidronat, clodronat và tiludronat
được sử dụng để tăng cường xương, điều trị loãng xương và điều trị bệnh
Paget xương.
Từ thế hệ bisphotphonat thứ nhất hoạt tính kém, các nhà khoa học đã
tìm cách thay đổi cấu trúc hóa học, bằng cách gắn các nhóm thế R 2 có chứa 1
nguyên tử nitơ vào tạo nên thế hệ bisphotphonat thứ hai có hoạt tính mạnh
hơn etidronat gấp hàng trăm lần, gồm alendronat, pamidronat, olpadronat,
neridronat. Các hợp chất thế hệ thứ hai có tác dụng mạnh trong việc tăng mật
độ xương của cột sống, hơng, cổ và tồn thân, và giảm đáng kể nguy cơ gãy
xương cột sống, xương cổ tay và xương hơng. Do đó ngay từ lúc mới ra đời,
các hợp chất này đã được đón nhận rất nhiệt tình và đến nay vẫn được sử
dụng rộng rãi.
Nhận thấy được tác dụng mạnh mẽ của việc thêm nguyên tử nitơ trong
nhóm R2, các nhà khoa học đã thử nghiệm với các nhóm R 2 có chứa dị vịng
nitơ liên hợp. Từ đó tạo ra các hợp chất có hoạt tính mạnh hơn etidronat gấp


15

hàng nghìn lần. Đây chính là thế hệ bisphotphonat thứ ba, với ibandronat,
risedronat và zoledronat. Các hợp chất này chỉ cần dùng 1 liều lượng nhỏ

cũng có tác dụng rất lớn. Chẳng hạn để điều trị loãng xương, chỉ cần uống 1
viên risedronat 35mg/ 1 tuần hoặc tiêm 1 liều ibandronat 3 mg/ 1 quý hoặc
tiêm 1 liều zoledronat 5mg/ 1 năm (trong khi alendronat cần uống 1 viên 10
mg hằng ngày). Các bisphotphonat thế hệ thứ ba có hiệu quả cao trong việc
giảm nguy cơ gãy xương cột sống, nguy cơ gãy cổ xương đùi. Riêng
zoledronate (axit zoledronic 5mg) là thuốc duy nhất được chứng minh giảm
nguy cơ tử vong 28% ở bệnh nhân gãy xương hơng [15].
Ngồi cách phân loại dựa vào hoạt tính chống lỗng xương như trên, các
bisphotphonat cịn có thể chia thành hai lớp chất: chứa nitơ và khơng chứa
nitơ. Hai loại bisphotphonat này có cơ chế làm việc khác nhau trong việc tiêu
diệt các tế bào hủy xương.
Các bisphotphonat không chứa nitơ gồm: etidronat, clodronat và
tiludronat. Trong tế bào, các bisphotphonat không chứa nitơ được chuyển hóa
thành các hợp chất thay thế phần pyrophotphat của adenozin triphotphat
(ATP) rồi kết hợp với tế bào hủy xương từ bề mặt khoáng chất của xương. Tế
bào hủy xương khởi đầu quá trình apoptosis và chết dẫn đến giảm sự phân
hủy xương.
Các bisphotphonat chứa nitơ gồm: pamidronat, alendronat, ibandronat,
risedronat, zoledronat, … có hoạt tính mạnh hơn hẳn các bisphotphonat
không chứa nitơ. Các bisphotphonat này ngăn chặn hoạt động của tế bào hủy
xương bằng cách liên kết với diphosphate ức chế enzim tổng hợp
pyrophotphat farnesyl trong con đường con đường axit mevalonic (con đường
HMG-CoA reductase). Con đường mevalonate chịu trách nhiệm về sinh tổng
hợp cholesterol, sterol khác, và các chất béo isoprenoit. Những enzim tổng
hợp pyrophotphat farnesyl điều chỉnh một loạt các quá trình nội bào cần thiết


16

cho tế bào hình thái tế bào hủy xương, chức năng, và sự sống cịn. Các q

trình này bao gồm phản ứng với các kích thích chẳng hạn như sắp xếp
cytoskeletal, và quá trình apoptosis. Các bisphotphonat chứa nitơ ức chế
enzim tổng hợp pyrophotphat farnesyl sẽ phá vỡ chức năng tế bào hủy xương,
có tác dụng kìm chế sự tăng, và gây quá trình apoptosis của tế bào hủy xương.
[22]
Bảng 1.1. Các hợp chất bisphotphonat thông dụng
Tên thông dụng
R1
Etidronat
-OH

R2
-CH3

Clodronat

-Cl

-Cl

Tiludronat

-H

Pamidronat

-OH

-CH2-CH2-NH2

Neridronat

-OH

-(CH2)5-NH2

Olpadronat

-OH

-(CH2)2-N-(CH3)2

Alendronat

-OH

-(CH2)3-NH2

S

Cl

Ibandronat

Risedronat

CH3

-OH

-H2C-H2C-N

-OH

N

(CH2)4 CH3

Danh pháp IUPAC
(1-hidroxietan-1,1-điyl)
bis(axit photphonic)
Điclorometylen bis(axit
photphonic)
{[(4-clophenyl) thio]
metylen} bis(axit
photphonic)
(3-amino-1-hidroxipropan1,1-điyl) bis(axit
photphonic)
(6-amino-1-hidroxihexan1,1-điyl) bis(axit
photphonic)
[3-(đimetylamino)-1hidroxipropan-1,1-điyl]
bis(axit photphonic)
(4-amino-1-hidroxibutan1,1-điyl) bis(axit
photphonic)
[1-hidroxi-3-metyl(pentyl)
amino]propan-1,1-điyl
bis(axit photphonic)
[1-hidroxi-2-(3pridyl)]etan-1,1-điyl
bis(axit photphonic)