Tổng hợp thuốc tương phản từ gadolinium

Tìm hiểu về nghiên cứu: ” SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF
GADOLINIUM-BASED

NANOCRYSTALS

FOR

THEIR

POTENTIAL

APPLICATION AS TRIMODAL IMAGING CONTRAST AGENTS” của nhóm tác
giả Haroon Ur Rashid, Muhammad Yaseen, Ali Riaz, Kamin Khan,..
I.

Tổng quan
Gần đây, lĩnh vực nghiên cứu y sinh mới nổi và đang phát triển bao gồm một số phương

pháp xét nghiệm sinh học như chụp cắt lớp điện toán( CT), chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn
(SPECT) , Chụp cắt lớp phát xạ Positron (PET) và chụp Cộng hưởng Từ (MRI). Các
phương pháp chụp ảnh chụp cắt lớp này có khả năng thâm nhập cao nên chúng đóng một
vai trị quan trọng trong hình ảnh y sinh. Tuy nhiên, các kỹ thuật này có một số nhược điểm
khơng thể tránh khỏi như độ phân giải không gian hạn chế, thời gian thu nhận bản quét lâu
và áp dụng các bức xạ ion hóa mạnh (ngoại trừ MRI). Hơn nữa, các phương thức này khác
nhau ở độ phân giải không gian và thời gian, độ sâu hình ảnh và các đặc tính của chất tương
phản từ cần thiết để cải thiện chất lượng hình ảnh về khả năng hiển thị của chúng. Hiện nay
các phương pháp xét nghiệm sinh học này đều rất hữu ích vì chúng sử dụng các kỹ thuật
hình ảnh và điều này giúp chẩn đốn nhanh và chính xác. Tuy nhiên, phần lớn các kỹ thuật
hình ảnh này đều có chung nguyên lý là áp dụng các chất tương phản từ ngoại sinh để cải
thiện tỷ lệ tín hiệu , do đó, việc phát triển các chất tương phản từ là rất mong muốn để thu
được hình ảnh có chất lượng tốt hơn.

Hơn nữa, việc áp dụng các chất tương phản từ trong kỹ thuật hình ảnh y sinh cũng làm
giảm chi phí và tăng tính an tồn bằng cách hạn chế số lượng sử dụng chất cản quang cần
thiết cho mục đích hình ảnh. Ý tưởng điều chế các tác nhân tương phản từ đa cấu trúc mang
lại triển vọng cao, khơng những tích hợp những lợi ích của các phương thức khác nhau mà
còn khắc phục những thiếu sót của nhau . Ngồi ra, chất tương phản từ đa cấu trúc có thể rất
hữu ích cho sự phát triển các kỹ thuật hình ảnh mới nổi . Gần đây, các ion kim loại
lanthanide phát quang pha tạp với vật liệu nano chuyển đổi ngược để tạo ra vật liệu nano
phát quang chuyển đổi ngược đang được nghiên cứu về các ứng dụng tiềm năng của chúng
trong hình ảnh y sinh . Cụ thể hơn, vật liệu nano phát quang chuyển đổi ngược được kích
thích bởi bức xạ hồng ngoại gần (NIR) và thu được phát xạ ánh sáng vùng khả kiến nên
đảm bảo hình ảnh quang học của các mô sâu hơn với khả năng tự phát huỳnh quang được
kiểm soát đáng kể và tạo ra độ tương phản hình ảnh chất lượng tốt .Trong đó, Vật liệu nano
chuyển đổi ngược β-NaGdF4 ( nền) hoạt động như một vật chủ hoàn hảo cho việc pha tạp


các cặp ion lanthanide phát quang như (Yb3+, Er3+) hoặc (Yb3+, Tm3+) nhằm thấy rõ hơn
được sự phát quang chuyển đổi ngược . Xét về cấu tạo nguyên tử, Gadolini là một kim loại
nặng có số hiệu nguyên tử (Z) cao với khả năng hấp thụ mạnh tia X còn Ion (Gd3+) với 7
điện tử độc thân thể hiện tính thuận từ mạnh,thời gian giãn điện tử dài (~10-9 s) và mômen
từ lớn (7,9 BM ) đã làm tác động lên các proton của các phân tử nước gần đó, làm thay đổi
cường độ tín hiệu của các proton, và vì vậy làm thay đổi độ tương phản của mơ trên phim.
Những đặc tính này làm cho Gadolinium trở thành ứng cử viên tốt nhất cho các ứng dụng
làm chất phát quang, chất tương phản từ trong phương pháp CT và MRI .Trong nghiên cứu
này, chất chuyển đổi ngược kích thước nano natri gadolinium florua (β-NaGdF4) được pha
tạp với cặp ion lanthanide phát quang ytterbium3+ và erbium3+ để tạo ra chất nano phát
quang chuyển đổi ngược (β-NaGdF4: Yb / Er) được dùng làm tinh thể nano lõi. Sau đó,
chúng được phủ một lớp natri gadolinium florua pha tạp với neodymium (β-NaGdF4: Nd)
để tạo ra β-NaGdF4: Yb / Er @ β-NaGdF4:Nd dùng làm tinh thể nano vỏ lõi. Kết quả của
phương pháp nhiễu xạ bột tia X (XRD) cho thấy các tinh thể nano β-NaGdF4 (vật chủ hay
nền), β-NaGdF4: Yb / Er (lõi) và β-NaGdF4: Yb / Er @ β-NaGdF4: Nd (vỏ- lõi) đều tồn tại

trong pha tinh thể lục giác. Trong khi đó, kết quả của phương pháp tán xạ ánh sáng động
học (DLS) chỉ ra rằng kích thước hạt của các tinh thể nano được tổng hợp nằm trong
khoảng từ 12 đến 27 nm và kết quả FTIR xác nhận rằng các tinh thể nano này được ổn định
bởi axit oleic. Các tinh thể nano được được tổng hợp trong bài báo cáo này được kỳ vọng là
chất tương phản từ hữu ích cho q trình phát quang, chụp cắt lớp điện toán(CT) và chụp
ảnh cộng hưởng từ (MRI). Do vậy, Bài báo cáo này được tiến hành với mục đích tổng hợp
các tinh thể nano β-NaGdF4 được pha tạp chất Yb3+ và Er3+ (NaGDF4: Yb / Er) (tinh thể
nano lõi ) và sau đó được phủ một lớp vỏ NaGdF4: Nd3+ (tinh thể nano vỏ lõi) để tạo nên
chất tương phản từ tối ưu ứng dụng cho kỹ thuật hình ảnh y sinh.
II. Thực nhiệm
1. Tổng hợp Gadolinium acetate hydrate : Gd(CH3COO)3·H2O
Gadolinium axetat hydrat được điều chế theo quy trình của Dühnen và Haase . Đầu tiên,
cân chính xác 3.63 g (tương đương 10 mmol) Gd2O3 được thêm vào dung dịch có 80 mmol
axit axetic đậm đặc (4,6 mL) và 12,4 mL nước cất. Sau đó đem đun nóng hồi lưu dung dịch
này ở 90 ° C trong 60 phút để hịa tan hồn tồn Gd2O3. Sau khi loại bỏ axit axetic dư và


nước bằng máy cô quay chân không ở 50 ° C, thu được Gadolinium axetat hydrat ở dạng
bột màu trắng. Cuối cùng, bột được làm khô ở 60 ° C trong 17 giờ.
2. Tổng hợp Erbium acetate tetra hydrate: Er(CH3COO)3·4H2O
Erbium axetat tetra hydrat được điều chế theo quy trình của Mondry và Bukietyńska.
Trong đó, Er2O3 được hịa tan trong axit axetic đậm đặc và được kiềm hóa đến pH = 4 bằng
cách sử dụng nước khử ion. Các tinh thể với hình dạng tốt của Erbium axetat tetra hydrat
được hình thành trong quá trình bay hơi rất chậm.
3. Tổng hợp β-NaGdF4 nanocrystals
Các tinh thể nano β-NaGdF4 được tổng hợp theo quy trình của Tian và các đồng nghiệp
của anh ấy cùng với một chút sửa đổi . Đầu tiên, Gadolinium axetat hydrat (0,4 mmol) được
thêm vào bình cầu đáy trịn 3 cổ dung tích 50 mL

đang chứa sẵn axit oleic (4 mL) và

1-octadecen (6 mL). Tiếp theo, hỗn hợp này được đun nóng đến 150 ° C trong 1 giờ trong
môi trường giàu nito rồi để nguội xuống 50 ° C. Sau đó, rót 5,4 ml dung dịch metanol gồm
NH4F (1,36 mmol) và NaOH (1 mmol) vào và khuấy ở 50 ° C trong 30 phút trong môi
trường giàu nitơ. Sau đó, nhiệt độ được tăng lên đến 290 ° C và duy trì trong 1,5 giờ trong
khí quyển N2 với khuấy từ liên tục. Dung dịch sau đó được để nguội đến nhiệt độ phòng.
Các tinh thể nano được kết tủa bằng cách thêm etanol và lọc hút chân không. Các tinh thể
nano kết tủa được rửa nhiều lần bằng etanol và làm khơ trong khơng khí ở 70 ° C qua đêm.
Cuối cùng, các tinh thể nano được thu thập và phân tán trong 4 mL xyclohexan để xác định
thêm đặc tính.
4. Tổng hợp β-NaGdF4:Yb/Er (lõi)
Lõi β-NaGdF4:Yb/Er và vỏ lõi β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd được tổng hợp bằng
phương pháp phân hủy nhiệt như Zheng et al đã mô tả với sự sửa đổi nhỏ. Trong một quy
trình điển hình, 0,4 mmol Gd (CH3COO) 3 · H2O, 0,392 mmol Yb (CH3COO) 3 · 4H2O và
0,008 mmol Er (CH3COO)

3

· 4H2O được trộn với 8 mL axit oleic (OA) và 12 mL của

1-octadecen trong bình cầu đáy trịn 3 cổ dung tích 50 mL. Sau đó, hỗn hợp này được làm
nóng đến 150 ° C và duy trì trong 60 phút với sự có mặt của dòng N2 liên tục và khuấy từ.
Kết quả thu được dung dịch màu vàng nâu trong suốt. Sau khi làm lạnh dung dịch này đến
nhiệt độ phòng, thêm 10 mL dung dịch metanol chứa 2,72 mmol NH4F và 2 mmol NaOH
rồi khuấy lại dung dịch ở 50 ° C trong 30 phút để loại bỏ metanol. Sau đó, dung dịch thu


được đun nóng đến 290 ° C và duy trì trong 90 phút. Sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng,
các tinh thể nano được kết tủa bằng cách thêm etanol, và được thu thập bằng cách lọc ly tâm.
Cuối cùng, chúng được rửa bằng etanol nhiều lần rồi phân tán lại trong xyclohexan.

5. Tổng hợp β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd ( vỏ- lõi tinh thể)
Đầu tiên, 0,788 mmol Gd (CH3COO)3 · H2O và 0,012 mmol Nd (CH3COO)

3

· H 2O

được thêm vào một bình cầu đáy tròn 3 cổ 50 mL chứa 8 mL OA và 12 mL 1-octadecen và
được đun nóng đến 150 ° C dưới dòng N2 và khuấy từ trong 60 phút; tương tự như vậy, một
dung dịch màu nâu vàng trong suốt được tạo ra. Sau khi làm nguội xuống 80 ° C, 0,4 mmol
hạt tinh thể nano β-NaGdF4: Yb / Er (lõi) trong 6 mL xyclohexan được thêm vào dung dịch
trên. Sau khi làm bay hơi hoàn toàn xyclohexan, thêm 10 mL dung dịch metanol chứa 2,72
mmol NH4F và 2 mmol NaOH. Sau đó, hỗn hợp được khuấy ở 50 ° C trong 30 phút. Theo
cách tương tự, sau khi làm bay hơi metanol, nhiệt độ dung dịch được nâng lên đến 290 ° C
và duy trì trong 90 phút dưới dòng N2 với khuấy mạnh. Cuối cùng thu được các tinh thể
nano lõi-vỏ ở nhiệt độ phòng với cùng một phương pháp tổng hợp lõi
III. Kết quả và thảo luận
Tất cả các tinh thể nano đều được phân tích bởi phương pháp tán xạ ánh sáng động học
(DLS), nhiễu xạ tia X (XRD) và hồng ngoại (IR). Phương pháp đo DLS được thực hiện
bằng máy Zeta sizer Nano-Zs (Malvern,UK) ở nhiệt độ phòng. Cấu trúc tinh thể nano phát
quang chuyển đổi ngược đã tổng hợp được phân tích bằng cách sử dụng XRD pha D2
(Bruker, Đức)
 Phương pháp tán xạ ánh sáng động học (DLS)
Kết quả của tinh thể nền (β-NaGdF4), lõi (β-NaGdF4:Yb/Er) và lõi- vỏ
(β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd) với kích thước lần lượt 19.69 nm, 12.35 nm và 26.62 nm
được thể hiện trong hình dưới:


Hình 1: Các thơng số DLS của vật chủ (β-NaGdF4), ( số lượng và kích thước).

Hình 2: Các thơng số DLS của lõi (NaGdF4:Yb/Er), (số lượng và kích thước).


Hình 3: Các thơng số DLS của lõi- vỏ β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd

( số lượng và

kích thước).
 Phương pháp XRD
Phổ nhiễu xạ tia X của tinh thể nano vật chủ β-NaGdF4 được cho trong hình 4. Nó cho
thấy các đỉnh được xác định rõ. Các vạch phổ có trong β-NaGdF4 được tóm tắt trong Bảng
1. Các giá trị trong Bảng được tạo trong Origin® 8.0 với độ dày “t” và “d-spacing” của các
đỉnh nhiễu xạ được tính bằng MS-Excel 2007.

Hình 4: XRD của tinh thể nền β-NaGdF4
Trong bảng 1, 2θ, chiều cao của đỉnh tính từ chân đế, chiều rộng của đỉnh ở nửa chiều cao,
khoảng cách d (Tính theo phương trình Bragg) và độ dày tương ứng của chúng (được tính


bằng phương trình Scherer) được đưa ra. Từ Bảng, người ta có thể dễ dàng quan sát thấy giá
trị 2θ cho các phản xạ chính nằm trong khoảng từ 17 ° đến 52 °. Sử dụng phương trình
Bragg, khoảng cách d( Å ) được tính tốn khi nó nằm trong khoảng từ 1,74 Å đến tối đa là
5,27 Å. Độ dày của mạng tinh thể được tính bằng phương trình Scherer. Kết quả chỉ ra rằng
độ dày của tinh thể nằm trong khoảng từ 4,98 đến 8,23 nm.
Bảng 1: Các thông số vạch phổ XRD của tinh thể nền β-NaGdF4
S.No 2θ Height From Base Width at half height d-spacing (Å) Thickness “t” (nm)
1 17

4.07

1.67

5.27

4.98

2 30

15.66

1.24

3.00

6.87

3 43

7.81

1.22

2.12

7.22

4 52

8.71

1.11

1.74

8.23

Từ hình 5, có thể quan sát được phổ nhiễu xạ tia X của mẫu lõi β-NaGdF4: Yb / Er . Các
đỉnh được xác định rõ cho thấy sự hiện diện của một số đơn vị lặp lại trong mẫu, điều này
cho thấy mẫu β-NaGdF4: Yb / Er có bản chất là tinh thể.

Hình 5: XRD của tinh thể lõi (β-NaGdF4:Yb/Er)
Trong Bảng 2, một số phản xạ được phân giải tốt được tóm tắt trong đó giá trị 2θ nằm trong
khoảng từ 17 ° đến 56 ° mà thơng qua phương trình Bragg gợi ý rằng khoảng cách giữa hai
mặt phản xạ nằm trong khoảng từ 1,64 Å đến 5,22 Å. Áp dụng phương trình Scherer, người


ta thấy rằng độ dày của các tinh thể có trong mẫu tinh thể nano lõi β-NaGdF4: Yb / Er nằm
trong khoảng từ 0,94 nm đến 8,66 nm.
Bảng 2: Các thơng số vạch phổ có trong tinh thể lõi β-NaGdF4:Yb/Er
S.No 2θ Height From Base Width at half height d-spacing (Å) Thickness “t” (nm)
1 17

1.84

8.82

5.22

0.94

2 30

2.62

1.88

3.01

4.51

3 39

7.49

1.08

2.32

8.01

4 43

1.72

1.12

2.10

7.86

5 53

1.66

1.22

1.72

7.50

6 56

3.63

1.07

1.64

8.66

Các đỉnh được xác định rõ cho thấy các mẫu đều đặn trong vỏ-lõi là do sự hiện diện của các
tinh thể vỏ- lõi β-NaGdF4: Yb / Er @ β-NaGdF4: Nd.

Hình 6: XRD của tinh thể vỏ- lõi β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd
Các vạch phổ được tóm tắt trong Bảng 3. Các giá trị trong Bảng được tạo trong Origin® 8.0,
trong đó độ dày “t” và “khoảng cách d” của các đỉnh nhiễu xạ được tính bằng MS-Excel
2007. Trong Bảng 3, các giá trị 2θ nằm trong khoảng từ 17 ° đến 56 °. Áp dụng phương
trình Bragg, khoảng cách d giữa các mặt khác nhau được tính trong khoảng từ 1,54 Å đến

9,81 Å. Những giá trị thực nghiệm cho thấy độ dày của các tinh thể này trong khoảng từ
4.26 nm tới 15.92 nm
Bảng 3: Các thông số vạch phổ XRD của tinh thể vỏ-lõi β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd
S.No 2θ Height From Base Width at half height d-spacing (Å) Thickness “t” (nm)
1 09

1.10

1.93

9.81

4.26

2 17

0.83

1.27

5.21

6.53

3 30

1.56

1.42

2.98

5.98

4 39

0.33

1.08

2.31

8.06

5 43

1.42

1.23

2.10

7.17

6 46

0.02

0.56

1.97

15.92

7 52

0.11

1.92

1.76

4.76

8 53

1.72

1.36

1.72

6.74

9 60

0.38

1.44

1.54

6.58

Hình 7, có thể quan sát thấy hình ảnh nhiễu xạ của tất cả các tinh thể (tinh thể lõi và vỏ lõi)
là giống nhau.

Figure 7 XRD của mẫu nano chuyển đổi ngược hoàn chỉnh β-NaGdF4 (đỏ) (JCPDS
27-0699), lõi β-NaGdF4:Yb/Er (đen) và vỏ-lõi β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd (xanh)


 Phương pháp quang phổ hồng ngoại FT-IR
Phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier (FTIR) của các tinh thể nano nền β-NaGdF4,
lõi β-NaGdF4:Yb/Er và vỏ-lõi β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Nd được thể hiện trong hình 8,
trong đó đỉnh tại 2927 và 2852 cm − 1 của nhóm –CH2 của axit oleic gắn với các tinh thể
nano NaGdF4. Các đỉnh ở 1565 cm − 1 và 1464 cm − 1 được cho là của nhóm –COOH,
trong khi các đỉnh ở 3416 cm − 1 và 1551 cm − 1 được gán cho –OH và C = O tương ứng.
Hơn nữa, hai cực đại xuất hiện ở 1402 cm − 1 và 1093 cm − 1 cho thấy rằng các nhóm –OH,
C – OH và –COOH hiện diện trên bề mặt của các tinh thể nano được tổng hợp.

Hình 8: (a) Nền: NaGdF4 (b) Lõi: NaGdF4/Yb/Er (c) Vỏ-lõi: NaGdF4/Yb/Er@NaGdF4/Nd


Phổ FTIR của các tinh thể nano tương tự như phổ được đưa ra có sự hiện diện của –OH và
–COOH cho thấy rằng một số đặc tính ưa nước có thể là một trong những đặc tính nổi bật
của các tinh thể nano tổng hợp được, giúp chúng thuận lợi cho các ứng dụng trong lĩnh vực
y sinh và lĩnh vực tương tự.
IV. Kết luận
Bài báo cáo đã tổng hợp thành công các tinh thể nano β-NaGdF4. Các tinh thể nano này
được pha tạp với cặp ion phát quang lanthanide (Yb3+ và Er3+) để tạo ra các tinh thể nano lõi

(β-NaGdF4: Yb / Er). Một lớp β-NaGdF4: Nd được phủ làm vỏ trên các tinh thể nano lõi để
tạo ra các tinh thể nano vỏ-lõi là β-NaGdF4: Yb / Er @ β-NaGdF4: Yb / Er. Vật liệu nano
này được kỳ vọng sẽ hữu ích cho việc chụp cắt lớp bằng tia X vì gadolinium là một ngun
tố có số hiệu nguyên tử lớn, có khả năng hấp thụ mạnh tia X. Vật liệu nano dựa trên
gadolinium cũng được ứng dụng làm chất tương phản từ vì Gd đã làm tác động lên các
proton của các phân tử nước gần đó, làm thay đổi cường độ tín hiệu của các proton, và vì
vậy làm thay đổi độ tương phản của mơ trên phim. Do đó, các tinh thể nano này có khả
năng trở thành chất tương phản từ thích hợp để chụp cắt lớp quang phát quang, MRI và
X-quang.