Sự phân phối thuốc vào cơ thể

 Màng phổi – khớp : Tiêm thuốc vào màng phổi và khớp (injection
intrapleurale & intra articulaire) cần vô trùng tuyệt đối, nhất là tiêm
corticoides vào khớp.
IV. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO CƠ THỂ
Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến các mô. Quá
trình phân phối này được chia ra làm hai giai đọan : huyết tương và mô.
4.1. Giai đọan huyết tương :
Pha nước chiếm 58% thể trọng của một người lớn bình thường (trẻ em
77%, người già < 58%). Pha nước gồm nước của huyết tương (40%), nước
của dòch kẻ (13%), nước của tế bào (41%). Nhờ pha nước mà thuốc nhanh
chóng hòa nhập vào máu và được đưa đi khắp nơi (trong 1 phút thuốc đã
thấm được vào tuần hòan máu và pha lõang đồng đều trong tòan bộ thể
tích máu).















Nước của tế
bào

(41%)
Proteine của
huyết tương
(albumine)
Nứơc của
huyết tương
(4%)
Nước của dòch kẽ
(13%)
Protein của
mô
Tế bào mỡ
(20%)


Trong máu thuốc ở dưới 2 dạng : dạng tự do và dạng gắn kết với
proteine trong huyết tương.
Những đặc tính của nối gắn kết
- Thuốc có thể gắn kết với một hoặc nhiều lọai proteine trong huyết
tương như albumine,
1
α
- globuline,
γ
- globuline và lipoproteine (phụ).
- Mối nối giữa thuốc và proteine có tính thuận nghòch. Nghóa là sự nối
kết này sẽ phân ly, trả lại dạng tự do, khi nồng độ của thuốc dạng tự do
trong máu giảm.

27

- Tỷ lệ gắn kết tùy thuộc 2 thông số:
Proteine/máu (nhất là albumine) : ví dụ tỷ lệ gắn kết sẽ bò giảm trong
các hội chứng thận, xơ gan ( trong suy gan đưa đến giảm tổng hợp
proteine).
Đặc tính của thuốc : tỉ lệ gắn kết sẽ tăng khi độ hòa tan trong lipide
của thuốc tăng (digitaline 90%, digoxine 25%) và khi ái tính của thuốc
tăng thì tỷ lệ gắn kết cũng tăng.
Tóm lược lại : Những phân tử ưa lipide và những base yếu gắn kết với
1
α
-globuline có tính acide : thuốc giảm đau trung ương, thuốc chống co
giật, thuốc chống trầm cảm, thuốc phong tỏa
β
(
β
-bloquants),
phenothiazine, digitalis, rifamycine cố đònh với một ái tính yếu, trên nhiều
vò trí (sites) và không bảo hòa, sẽ không có sự tương tác giữa các thuốc.
- Những thuốc là acide yếu thường gắn kết vào albumine thuốc chống
đông máu lọai uống, thuốc kháng viêm không steroides, sulfamides,
benzodiazepine, một số penicilline, tetracycline, probenecide, acide
nalidixique chúng có ái tính mạnh và cố đònh trên những vò trí ít hơn, điều
đó dẫn đến bão hòa và có tương tác cạnh tranh giữa các thuốc.
- Nối kết thuận nghòch nhờ những cơ chế ít năng lượng, ví dụ như nối
tónh điện, nối ion, nối hydrogène, nối kỵ nước (hydrophobie)(không bao
giờ có nối cộng hóa trò).

Kết quả của gắn kết
- Chỉ có dạng thuốc tự do là họat động, một thuốc gắn kết mạnh, tạo

nên tác động dược lý kéo dài
- Gắn kết tạo ra một dạng dự trữ, đúng ra là một dạng thuốc có tác
dụng chậm (retard).
- Khởi đầu vòêc điều trò, những liều thuốc đầu tiên bò nối mạnh và vô
họat, những liều tiếp theo (dose de charge) sẽ ccó lợi để bão hòa nơi cố
đònh của thuốc.

Thuốc trong máu

Dạng gắn kết Dạng tự do

R Hiệu ứng

Thuốc (dạng tự do) Enzymes Chuyển hóa

28


Proteine tiếp nhận Dạng dự trữ

- Có hiện tựơng cạnh tranh giữa các chất trên cùng một mối nối, điều
đó có thể gây tai biến : thuốc chống đông máu lọai uống (anti-vitamine K)
dạng gắn kết 95%, dạng tự do 5%, nếu bò aspirine hoặc phénylbutazone
cạnh tranh, dù chỉ bò thay thế 5%, nhưng sẽ tăng gấp đôi tác dụng dược lý,
gây nguy cơ xuất huyết. Sulfamide hạ đường huyết cũng bò aspirine thay
thế vò trí gắn kết, tạo ra nguy cơ hạ đường huyết, aspirine còn thay thế vò
trí gắn kết của methotrexate, làm tăng độc tính của methotrexate.
- Cùng tương tự như vậy, các chất nội sinh bò Sulfamide kháng sinh
thay thế vò trí gắn kết trên proteine huyết tương, phóng thích bilirubine tự
do, nên dễ gây vàng da.

- Dạng gắn kết với proteine trong huyết tương rất ưa lipide làm tăng
tính hòa tan của thuốc.
Khi các proteine trong huyết tương đã bão hòa, thì nồng độ của thuốc
dạng tự do sẽ tăng lên đột ngột.

4.2. GIAI ĐỌAN MÔ

Là giai đọan từ máu thuốc được phân phối vào các mô khác, trừ hai
mô đặc biệt : não và nhau. Sự phân phối này tùy thuộc vào 3 yếu tố :
Tưới máu vào mô – phân bổ mạch máu
 Mô được tưới nhiều máu, thuốc sẽ được phân phối đến nhiều hơn.
Tùy mức độ được tưới máu, người ta chia các mô được tưới máu vào 3
ngăn.
- Ngăn I : huyết tương
- Ngăn II : những cơ quan giàu mạch máu : tim, phổi, thận, gan, não,
tuyến nội tiết.
- Ngăn III : những cơ quan ít mạch máu : trung bình như da, cơ, ít như
xương, răng, gân, dây chằng và rất ít như mô mỡ (tính ưa lipide quan trọng
hơn độ tưới máu trong gắn kết thuốc )

II I III
Cơ quan nhiều máu
(tim, phổi, gan, thận,
não

Huyết tương
Cơ quan ít máu
(tế bào mỡ, xương,
răng, gân, sụn)
HÌNH TRANG 42

29


Sự tiến triển theo thời gian của nồng độ thuốc (C) trong các ngăn của
cơ thể : đây là hệ thống có 3 ngăn I, II, III.

Thể tích phân phối bề mặt – vd
(volume apparent de distribution)
Thể tích phân phối bề mặt Vd, là một thể tích tưởng tượng. Theo đó,
thuốc phân phối để cùng có một nồng độ bằng nồng độ thuốc có trong
huyết tương. Thể tich phân phối bề mặt bằng tỷ số giữa tổng lượng thuốc
có trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương ở cùng thời điểm.

Vd = Q/C
p


Q = Tổng lượng thuốc
C = Nồng độ thuốc trong huyết tương (L/Kg, mg/L)
p
Số lượng Q trong cơ thể chỉ được biết cùng lúc với nồng độ C duy
nhất ở thời điểm : cuối lúc điều trò bằng cách tiêm tónh mạch (IV) ở liều
lớn (ở những thời điểm khác nhau sau đó, không thể tính được, vì không
thể tính ra tổng lượng thuốc đã được chuyển hóa và thải trừ). Thể tích phân
phối của một số chất có thể tương đương với :
p
 Thể tích của huyết tương . Vd = 0,06 L/Kg (Heparine)
 Hoặc thể tích của dòch ngọai bào. Vd = 0,2 L/Kg (inuline,
mannitol).

 Hoặc thể tích nước tổng cộng của cơ thể . Vd = 0,6 L/Kg
(éthanol, phenazone, nước nặng D O)
2
Thể tích phân phối lớn, có ý nghóa là thuốc có ái tính mạnh đối với mô
nói chung hoặc có ái tính mạnh đối với một số mô khác chuyên biệt.

Ái tính của proteine – mô đối với thuốc
 Ở mỗi mô, có sự cân bằng ái tính tương đối, giữa proteine trong
huyết tương và proteine của mô đối với thuốc.
Ví dụ : digitaline tuy có tỷ lệ gắn kết cao với proteine trong huyết
tương (90%), nhưng vẫn thích gắn với proteine ở mô cơ tim.
 Nếu ái tính của thuốc đối với proteine – mô ái tính của thuốc đối với
proteine – huyết tương, thì thuốc sẽ được phân phối nhanh cho mô. Trường
hợp ngược lại, sự phân phối thuốc sẽ chậm và thải trừ ra ngòai.
 Khi thuốc gắn kết lên proteine của mô :

30

 Proteine ấy có receptor cho hiệu ứng dược lý
 Proteine ấy chỉ là nơi tiếp nhận (acceptor) không cho hiệu ứng
dược lý mà đó có thể là nơi dự trữ.
 Proteine ấy là enzymes cho dò hóa thuốc

Một số thuốc có tính hướng tới (Tropisme)
đặc biệt đối với một số mô

Thuốc Hướng tới các mô
Iode

Griseofulvine

Chloroquine

Curares

Tetracycline

Phenothiazine

Aminodarone

Arsenic

Tuyến giáp

Móng tay, chân

Khớp của bệnh nhân Nơi nghiên cứu
vế tác
viêm khớp động dược
lý
Tấm động thần kinh cơ

Răng, sụn, khớp

Melamine của mắt da Nơi nghiên cứu
về tác
Dụng phụ
Thận

Da, lông

Hiện tượng tái phân phối
Hiện tượng tái phân phối thuốc rất biến đổi : Thiopental phân phối rất
nhanh, còn lưu giữ thuốc lại rất chậm (Thesaurismose). Tỷ lệ gắn kết với

31

proteine trong huyết tương của thiopental (Nesdonal®, Pentothal®) là
65%, dạng ion hóa trong máu = 61%, nên thấmvào máu, lên não, tác động
gây mê rất nhanh.. sau đó thuốc được tái phân phối vào cơ và mô mỡ trong
vòng vài phút (trong 30 phút, não mất 90% nồng độ Thiopental ban đầu)
hiệu ứng gây mê sẽ giảm và mất hẳn trong vòng 30 phút. Lúc này, nếu
tiếp tục tiêm Thiopental, sẽ dẫn đến bảo hòa ở não và ngộ độc, vì không
thể tái hấp thu được nữa.

4.3
. THUỐC KHUẾCH TÁN QUA CÁC HÀNG RÀO NGĂN CẢN

 Đặc biệt, có một số thuốc không qua được các hàng rào cản để dến
não và nhau thai.
 Hàng rào máu – não bao gồm :
 Các mao quản, gồm những tế bào nội mạc ghép khít mà thuốc

phải vượt qua (tan trong lipide, khuếch tàn thụ động, hay chuyên
chở chủ động).
 Màng nền
 Lớp tế bào hình sao có nhiều khe hở
 Hàng rào máu não vẫn có chuyển hóa thuốc : Ví dụ : tế bào hình sao
chứa DOPA, men decarboxylase ở đó chuyển DOPA thành Dopamine.
 Đám rối màng mạch, cũng có thể thải trừ thuốc (INH).
 Lúc sơ sinh, hàng rào máu não chưa hòan chỉnh, bilirubine tự do xâm
nhập vào nhân xám trung ương, gây vàng da nhân (Ictèrenucléaire)
 Những yếu tố quyết đònh để cho thuốc qua hàng rào máu – não :
 Độ hòa tan trong lipide +++ (vì não là mô giàu lipide)
 Lượng phân tử nhỏ
 Độ ion hóa yếu trong huyết tương
 Mối nối lõng lẽo với proteines
 Hàng rào máu não không thấm các thuốc
 Gắn kết với proteine
 Ions
 Dạng thuốc tan hòan tòan trong nước
 Hậu quả thuốc thấm vào não :
 Những thuốc thấm vào não nhanh là thuốc dễ tan trong lipide :
Barbiturates, benzodiazepines, thiopental, methaqualone.
 Catecholamines bò ion hóa ở pH huyết tương, không qua được
hàng rào máu –não. Nhưng Dopamine, nor-adrenaline và GABA
(Gamma-amino-butirique-acide) lại được tổng hợp ngay tại não

32

(trừ acide amine : phenylalamine, acide glutamique do thấm từ
máu vào).
 Atropine (amine bậc 3), qua được hàng rào máu-não, nên có thể

gây ảo giác atropinique; trong lúc đó methyl-atropine có khả
năng ion hóa hơn, thì không qua được hàng rào máu-não
(Buscopan®).
 Ở những trẻ sinh non hoặc sơ sinh, do cấu trúc hàng rào máu-
não của các cháu chưa hòan chỉnh, khi sử dụng những thuốc
(ngay cả bilirubine nữa) có thể qua hàng rào máu-não, gây vàng
da do tan huyết
 Trong điều trò viêm màng não, nên chọn dùng những lọai kháng
sinh có thể qua hàng rào máu-não (Sulfamides,
Chloramphénicol, Colimycine), ngay cả tiêm vào tủy sống (IR).
 Một số tình trạng bệnh lý, làm cho hàng rào máu-não trở nên dễ
thấm hơn (viêm màng não, cao huyết áp nặng, thiếu máu não
cục bộ, hôn mê kèm theo nhiễm toan acidose).
 Penicilline G tiêm bắp (IM) qua hàng rào máu- não co thể gây
co giật động kinh.
 Aldomet® qua được hàng rào máu-não, kích thích Receptor
2
α
ở
trung ương gây lú lẫn (confusion)
 Clonidine kích thích Receptor
2
α
ở trung ương gây hạ huyết áp,
nhưng nếu không qua được hàng rào máu não, chonidine sẽ là
chất kích thích Receptor
2
α
ngọai biên, gây co mạch tăng huyết
áp

 Những chất phong tỏa
β
(
β
bloquants), qua được hàng rào máu
não, gây nên hiện tượng mộng du (Onirisme)

Hàng rào nhau thai
(barriere foeto-placentaire)
 Thuốc qua nhau thai, chủ yếu bằng khuếch tán. Thực ra ở đây như
một trạm trung chuyển (intermédiaire de transfert), cấ trúc khối soang
mạch máu, cho phép nhiều cơ chế thông qua.
 Khuếch tán thụ động cho các chất tan trong lipide như khí gây mê
(N O, Halothane, Cyclopropane), thiopental
2
 Chuyên chở chủ động cho các acide amine (histidine), ion Ca ,
Mg .
++
++
 Khuếch tán giản dò cho glucose.

33

 Ẩm bào (huyết tương của mẹ)
 Thực bào : Khi mang thai, sự thấm các chất từ soang máu sang mao
mạch (những mao mạch này ở nhung mao của thai và tắm mình trong
soang máu), sẽ tăng lên.
Những chất tan trong nước có trong lượng phân tử trên 1000
(dextran), NH (như Gléamine, Néostigmine) thực tế không qua được hàng
rào nhau thai.

4
 Tất cả những thuốc qua được hàng rào nhau thai, đều gây ít nhiều
nguy hiểm cho thai nhi. Đáng chú ý là những thuốc Sulfamides,
tetraciclines, morphine, phenobarbitales
 Nhau còn thiếu khá nhiều men (Cholinesterase, MAO, Hydrolase …)
để phân hủy thuốc, nhờ đó có phần hạn chế, ngăn chặn tác động của thuốc
lên thai nhi.

V.
CHUYỂN HÓA THUỐC

5.1.
MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
 Biến những chất tan trong lipides, không thể thải trừ trực tiếp, thành
những chất tan được trong nước, dễ dàng cho thải trừ qua nước tiểu với một
lượng nhiều nhất. (Các thuốc khử trùng nước tiểu, aminosides).
 Để cho những chất chuyển hóa có thể họat động mạnh hơn :

α
methyl dopa >
α
methyl nor-adrenaline (Hạ huyết áp)
 DOPA Dopamine® (chống Parkinson)
 Imipramine Desmethyl imipramine (chống trầm cảm)
 Phenylbutazone Oxy phenylbutazone (kháng
viêm)
 Benzodiazepine Oxazepam (an thần, gây ngủ)
 Phenacetine Paracetamol (hạ nhiệt)
 Làm cho đa số các thuốc trở nên vô họat:
 Chlopromazine 30 chất chuyển hóa

≥
 Thalidomide 100 chất chuyển hóa
5.2.NƠI THỰC HIỆN CHUYỂN HÓA SINH HỌC :
 GAN : Bởi các Enzymes của vi thể (Cytochrome P450) hay enzyme
của bào tương.
 NÃO : L-DOPA Dopamine (do DOPA Decarboxylase)
 ỐNG TIÊU HÓA : Bởi các enzymes : Protéase, lipase, và vi trùng
đường ruột.
 HUYẾT THANH MÁU : bởi esterase

34

(Proparacetamol Paracetamol; Aspirine a.
salicylique)
 NHAU :
 THẬN : Vitamine D
 PHỔI : Prostaglandines (PG)

5.3.
SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA SINH HỌC :

Chuyển hóa sinh học trải qua 2 pha : pha I và pha II
PHA I
Gồm các phản ứng
o Oxy hóa
o Khử
o Thủy phân
o Khử carbone (C)
PHA II
Gồm các phản ứng kết hợp với :

o Acide glycuronique
o H
42
SO
o Acide amine
o Methyl hóa
Hấp thu chuyển hóa sinh học Thải
trừ








Tan trong Lipide Tan trong
nước
B : Họat động hay không họat động
C, D : Vô họat

5.4.
CƠ CHẾ CHUYỂN HÓA SINH HỌC :

 PHA I :
 Oxy hóa :là phản ứng chung nhất được xử dụng để biến đổi các chất
hữu cơ như
B
Pha I Pha II
Chất chuyển hóa

C

A
B
C
D
A
 Oxyd hóa : Alcool, aldehydes, nhóm alkyl và Sulfidryl
 Hydroxy hóa các vòng
 Khử alkyl-oxyde hóa

35

 Khử halogène
 Đa số phản ứng oxy hóa được các enzymes của vi thể gan, nhất là
Cytochrome P xúc tác, dể sinh thành những dẫn xuất có hydroxyde (OH)
450
Ví dụ : Phenobarbital p OH-phenobarbital.
 Một cách tổng quát phản ứng oxy hóa do Cytochrome P
450
xảy ra
như sau :
HÌNH TRANG 50





 Những Enzymes khác không phải của vi thể gan
Ví dụ : - MAO trong các ti thể : Oxyde hóa các Catecholamines,

ethanol aldehyde acide
- Peroxidases, dehydrogenases, prostaglandine synthetase …
 Khử : nhóm nitrogene
 Protonsil Sulfamide
 Sous nitrate de bismuth dẫn xuất nitrite (độc đối
với trẻ em)
 Cortisone hydrocortisone
 Sulindac dẫn xuất disulfure có họat tính chống
viêm
 Thủy phân :
Penicilline G bò dòch vò (HCl) thủy phân
Acetyl Choline bò cholinesterase thủy phân
Insuline, ACTH, bò Protease thủy phân
 Khử nhóm Carboxyl (-COOH) : L.DOPA, bò khử carboxyl bởi
Dopadecarboxylase Dopamine
 PHA II
Những phản ứng thuộc pha II, biểu lộ đặc tính riêng của lọai (espece).
Ở người là phản ứng liên kết với acide glycuronique, H , glycine. Dù
với chất nào, thuốc sau khi liên kết sẽ trở thành dẫn xuất vô họat về sinh
lý và để tan trong nước hơn, để thải trừ qua thận.
42
SO
- Kết hợp với acide glycuronique tạo hợp chất glycuro-hợp (aspirine).
- Kết hợp với acide sulfurique tạo hợp chất sulfo- hợp (steroides)

36

- Acide amines mà glycine là chủ yếu, dễ kết hợp với acide thơm và
acide mạch thẳng (acide Salicylique acide Salicylurique).
- Kết hợp với acide acetique tạo thành dẫn xuất acetyl (acétyl hóa) vô

họat (có xúc tác của acetyl transferase và coenzyme A)
Ví dụ : Các dẫn xuất của aniline, Sulfamides, INH và
aminophenazone.
- Kết hợp methyl hóa :
Methyl hóa các nhóm -OH, -SH, -NH, -NH của thuốc.
2

Ví dụ : Nor-adrenaline Metha-nor-adrenaline
COMT
(COMT = Catechol-O-methyl-transferase)
 Tóm lại : Tất cả các phản ứng chuyển hóa thuốc, có đủ mọi đặc
tính của những phản ứng enzymes :
- Chuyên biệt : Nhiều tiểu lọai của cytochrome P , tương ứng với
các cơ chất khác nhau.
450
- Dể bảo hòa : trong các trường hợp quá liều, luôn luôn có sự bảo hòa,
tuy nhiên đôi khi cũng có tình trạng bảo hòa trong điều trò (Phenytoine,
Verapamil), do sự chuyển hóa lệ thuộc vào liều thuốc. Trường hợp này chỉ
tăng một liều thuốc nhỏ cũng sẽ làm tăng nồng độ rất lớn của thuốc ấy.

5.5.
NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỐC ĐỘ CHUYỂN HÓA

Lòai động vật
Có sự khác nhau về tốc độ chuyển hóa giữa con người và thú vật nên
thời gian tác động của thuốc cũng khác nhau giữa chúng.
Ví dụ : Cùng một liều Péthidine, ở người hiệu ứng duy trì từ 3- 4 giờ,
nhưng ở chó ngắn hơn. Pethidine, mỗi giờ, khỏang 20% được chuyển hóa
trong cơ thể con người, nhưng ở chó có đế 90%

Tuổi
 Ở trẻ sơ sinh và sinh non : chưa đủ enzymes để xúc tác phản ứng kết
hợp. Nên bilirubine tự do không kết hợp đủ với các acide glycuronique nên
gây vàng da, chloramphenicol cũng vậy, nồng độ chloramphenicol tự do
không kết hợp đủ. Do chức năng này của các cháu chưa hòan bò, nên rất
dễ gây ngộ độc
 Ở người già cả : thường do ảnh hưởng của suy chức năng Gan-Thận.


37