CLL hoi thao janssen hanoi 26 10 2019 (1)

LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO
ỨNG DỤNG
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
VÀO THỰC TẾ


Lịch sử phát triển thuốc điều trị CLL

Trước 1980

Đơn trị liệu Alkylators

1980 - 1990

2000 - 2013

Sau 2014

Purine analogs +

Hóa miễn dịch

Các phân tử nhỏ ức chế đường truyền

Alkylators

trị liệu

tín hiệu

Chlorambucil

Fludarabine

Cyclophosphamide

Pentostatin
Claribine

CD20 MoA: Rituximab
Ofatumumab
Obinutuzumab
CD52 MoA: Alemtuzumab

BTK inhibitor: Ibrutinib
PI3K inhibitor: Idelalisib
BCL-2 inhibitor: Venetoclax


Nội dung

•
•
•
•
•
•
•

Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trị của thử nghiệm lâm sàng
Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine

Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)
Bendamustine (phác đồ BR)
Kháng thể đơn dòng chống CD20 thế hệ mới (obinutuzumab)
Ibrutinib và CLL nguy cơ cao
Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc


Vai trò của thử nghiệm lâm sàng


Vai trò của thử nghiệm lâm sàng


Vai trị của thử nghiệm lâm sàng

Điều trị hiện có

Hiểu biết mới

Các vấn đề tồn tại

về cơ chế bệnh sinh

Nhu cầu cải thiện

Nghiên cứu phát triển thuốc mới

hiệu quả điều trị

Thử nghiệm

tiền lâm sàng

Thử nghiệm pha 1

Thử nghiệm pha 2

Thử nghiệm pha 3

Nghiên cứu pha 4
Phân tích gộp

Phác đồ điều trị mới

Khuyến cáo điều trị


Nội dung

•
•
•
•
•
•
•

Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trị của thử nghiệm lâm sàng
Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine
Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)
Bendamustine (phác đồ BR)

Kháng thể đơn dòng chống CD20 thế hệ mới (obinutuzumab)
Ibrutinib và CLL nguy cơ cao
Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc


Vai trò của thử nghiệm lâm sàng
Thời điểm bắt đầu điều trị CLL

Giai đoạn bệnh theo

Triệu chứng

Binet (1981)
A

Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, < 3 nhóm hạch to

B

Hb ≥ 10g/dL, Tiểu cầu ≥ 100G/l, ≥ 3 nhóm hạch to

C

Hb< 10g/dL, Tiểu cầu < 100G/l bất kể gan, lách, hạch to hay không


Vai trò của thử nghiệm lâm sàng
Thời điểm bắt đầu điều trị CLL

Chlorambucil và fludarabine


Chlorambucil và fludarabine


Chlorambucil và fludarabine


Nội dung

•
•
•
•
•
•
•

Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trị của thử nghiệm lâm sàng
Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine
Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)
Bendamustine (phác đồ BR)
Kháng thể đơn dòng chống CD20 thế hệ mới (obinutuzumab)
Ibrutinib và CLL nguy cơ cao
Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc


CD20: đích ngắm phù hợp
cho miễn dịch trị liệu

•

CD20 là cấu trúc gắn trên màng tế bào, điều hòa vận chuyển calci, tham gia hoạt hóa và sinh sản tế bào B

•

CD20 có trên tế bào B ở giai đoạn phát triển, là tế bào nguồn của B-cell NHL và CLL

•

CD20 khơng biểu hiện ở tế bào gốc tạo máu nên khơng ảnh hưởng nhiều đến sinh máu bình thường

•

CD20 không biểu hiện ở tế bào tương bào, nên điều trị miễn dịch không ảnh hưởng nhiều đến sản xuất
kháng thể

•

CD20 khơng có trong huyết tương, khơng bong tách từ bề mặt tế bào, khơng chuyển vị trí vào trong tế bào
sau khi gắn kháng thể


Rituximab
thử nghiệm tiền lâm sàng

Thay đổi mức độ biểu hiện CD20 protein ở tế bào
NHL B khi bệnh tiến triển

•

CD20 lúc mới chẩn đốn (I, 84.3%), mất đi sau
hóa trị liệu + rituximab (II, 7.1%)

•

CD20 protein xuất hiện lại ở giai đoạn cuối,
hóa trị liệu khơng kèm theo rituximab (III,
76.4%)

•

CD19 biểu hiện ổn định trong suốt quá trình


Thử nghiệm MabThera Pivotal Trial:
thay đổi tối đa kích thước khối u

*87% bệnh nhân giảm kích thước khối u

50

0

Giảm

13%
bệnh nhân

-50

kích thước
khối u
không
thay đổi
Tumor shrinkage was measured radiographically by sum of perpendicular lesion diameters.
Data for 3 patients are unavailable.

* Includes 2 patients with >100% increase in lesion size.
†

Patients with no change in tumor size are represented by the area of no change on the x-axis.

-100
†

% thay đổi kích thước khối u

Tăng

100


Mức độ hiệu quả của miễn dịch trị liệu

CD20+++

CD20+

Biểu hiện của CD20
trong bệnh ác tính tế bào lympho B

Hairy cell
Large cell
Burkitt’s lymphoma

Đặc điểm mô học

Marginal zone
Follicular small cell
Small cleaved
LP/Waldenström’s
Mantle cell
CLL/PLL
CLL

0

100

200

300
Mean Channel Fluorescence

Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.

400

500


Điều trị CLL hàng 2 bằng phác đồ FCR

Nghiên cứu REACH

Đợt 1

Rituximab

Fludarabine

Cyclophosphamide

Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1.

375 mg/m

Đợt 2–6
2

500 mg/m

Ngày 0

Ngày 1
25 mg/m

2

Ngày 1–3
250 mg/m

2

Ngày 1–3

2


Điều trị CLL hàng 2 bằng phác đồ FCR
2
Rituximab 500 mg/m giúp tăng PFS 50%
so với hóa trị liệu trong điều trị CLL hàng 2
1.0

0.8

MabThera-FC:

0.6

PFS

Median 30.6 tháng
0.4

0.2

FC: Median 20.6 tháng
p = 0.0002

0.0
0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Thời gian (năm)

Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1.

3.5

4.0

4.5

5.0

Điều trị CLL hàng 1 bằng phác đồ FCR
nghiên cứu CLL8 (GCLLSG)

CLL chưa điều trị, thể trạng tốt

6 đợt
FCR

(CIRS ≤ 6, độ thanh thải creatinine ≥
70 ml/phút)

Theo dõi

R

FC

C1

Đánh giá đầu ra cơ sở:

- OS
- Tỷ lệ đáp ứng
- Tỷ lệ tác dụng phụ

C3

C4

C5

C6

FC

FCR

p

CR

22.9%

44.5%

<0.001

PR

50.4%

39.6%

<0.001

PFS

33 tháng

52 tháng

<0.001

- PFS
Đánh giá đầu ra bổ sung:

C2


Nội dung

•
•
•
•
•
•
•

Tiếp cận điều trị hợp lý và vai trị của thử nghiệm lâm sàng:
Thời điểm điều trị, chlorambucil và fludarabine
Rituximab và hóa miễn dịch trị liệu (phác đồ FCR)
Bendamustine (phác đồ BR)
Kháng thể đơn dòng chống CD20 thế hệ mới (obinutuzumab)
Ibrutinib và CLL nguy cơ cao
Tiếp cận điều trị CLL tái phát/kháng thuốc

Bệnh kèm theo ở bệnh nhân cao tuổi

SEER Cancer Registry
% bệnh nhân
Số bệnh kèm theo
100
>5
4

80

3
60

2
1

40

0

20

0
55–65

65–74

>75

tuổi

tuổi

tuổi

Độ tuổi
Yancik R. Cancer 1997;80:1273–83


Nghiên cứu CLL8: độc tính

FC

FCR

p

248 (62.6%)

309 (77.5%)

< 0.0001

Độc tính huyết học

39.4%

55.7 %

< 0.0001

Giảm bạch cầu đoạn trung tính

21.0%

33.7%

< 0.0001

Giảm tiểu cầu

10.9%

7.4%

0.09

Thiếu máu

6.8%

5.4%

0.42

Nhiễm khuẩn

14.9%

18.8%

0.14

Hội chứng tiêu khối u

0.5%

0.2%

0.55

Tổng số bệnh nhân có ít nhất 1 tác dụng phụ
độ 3/4


Nhu cầu cải thiện kết quả điều trị CLL

FCR: phác đồ tiêu chuẩn
► Độc tính (bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh kèm theo khơng điều trị được bằng phác đồ FCR )

► Nguy cơ cao, ví dụ: del(17p)

•
•

Cần phác đồ hiệu quả tương đương với độc tính thấp hơn
Phác đồ điều trị bệnh nhân nguy cơ cao

Thuốc hóa trị mới

Phân tửnhỏđiềutrị nhắmđích

•

•

Bớt độc tính

Ức chế đường truyền tín hiệu chuyển hóa đặc
hiệu

Kháng thể chống CD20 mới

•
•

Tăng hiệu quả, giảm hóa trị
Phối hợp với phân tử nhỏ

•
•

Hoạt tính như hóa trị nhưng ít độc tính
Phác đồ phối hợp