Khảo sát một số xúc tác lewis acid trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4 dihydropyrimidine 2 one trong điều kiện không dung môi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA HỌC

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP

KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID
TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG
ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

GVHD: T.S Phạm Đức Dũng
SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA HỌC

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP

KHẢO SÁT MỘT SỐ XÚC TÁC LEWIS ACID
TRÊN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE TRONG
ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

GVHD: T.S Phạm Đức Dũng
SVTH: Lê Thị Yến Nhi

Tp.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019


NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG PHẢN BIỆN


……………………………….……………………………….………………………
……….……………………………….……………………………….………………
……………….……………………………….……………………………….………
……………………….……………………………….……………………………….
……………………………….……………………………..........................................
.......................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
……………………………….……………………………….………………………
……….……………………………….……………………………….………………
……………….……………………………….……………………………….………
……………………….……………………………….……………………………….
…………

TMHĐPB
( Kí, ghi rõ họ tên)


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu độc lập của cá nhân tôi. Các
số liệu, kết quả đều do tơi thực hiện và phân tích một cách trung thực và chƣa đƣợc

công bố trong bất kì nghiên cứu nào khác. Nếu khơng đúng nhƣ trên, tơi xin hồn
tồn chịu trách nhiệm về đề tài của mình.

ii


LỜI CÁM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận văn một cách
hoàn chỉnh. Bên cạnh những nổ lực, cố gắng của bản thân là sự hƣớng dẫn rất nhiệt
tình của q Thầy Cơ và nhà trƣờng đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi thực hiện
quá trình nghiên cứu của mình. Và cả sự động viên ủng hộ của gia đình và bạn bè
trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến Tiến sĩ Phạm Đức
Dũng đã hết lịng giúp đỡ, hƣớng dẫn tận tình trong suốt q trình nghiên cứu và
hồn thành luận văn tốt nghiệp.
Xin cảm ơn ban giám hiệu nhà trƣờng, ban chủ nhiệm khoa hóa trƣờng đại
học Sƣ Phạm thành phố Hồ Chí Minh, các ban quản lí phịng thí nghiệm trƣờng đại
học Sƣ Phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa luận
này.
Ngồi ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trƣờng, những
ngƣời đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt
bốn năm học đại học.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn đến gia đình, các anh chị và các bạn
đồng nghiệp đã hỗ trợ cho tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
thực hiện đề tài luận văn một cách hồn chỉnh.

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm 2019

Lê Thị Yến Nhi

iii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ ii
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................................. vi
DANH MỤC BẢNG BIỂU ....................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ẢNH .......................................................................................... ix
DANH MỤC SƠ ĐỒ.................................................................................................. ix
DANH MỤC ĐỒ THỊ ................................................................................................. x
LỜI MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ..................................................................................... 2
1.1.

Giới thiệu về xúc tác................................................................................... 3

1.1.1. Xúc tác Lewis acid .................................................................................. 3
1.1.2. Các phản ứng đã sử dụng xúc tác acid Lewis trên thế giới ....................... 3
1.2.

Phản ứng đa thành phần.............................................................................. 6

1.3.

Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one ....................................... 7

1.3.1. Phản ứng Biginelli:................................................................................. 7
1.3.2.

Cơ chế phản ứng: ................................................................................. 7

1.3.3.

Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one đã thực hiện: .. 12

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM .............................................................................. 17
2.1.

Hóa chất và thiết bị:.................................................................................. 18

2.1.1. Hóa chất: ............................................................................................... 18

2.1.2. Thiết bị:................................................................................................. 18
iv


2.2.

Điều chế 3,4-dihydropymiridine-2-one: .................................................... 19

2.3.

Q trình tối ƣu hóa: ................................................................................ 19

2.3.1. Lựa chọn xúc tác: .................................................................................. 19
2.3.2. Khảo sát các điều kiện: .......................................................................... 19
2.4.

Tổng hợp dẫn xuất:................................................................................... 20

2.5.

Xác định sản phẩm: .................................................................................. 20

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................... 21
3.1.

Mục đích và phạm vi nghiên cứu .............................................................. 22

3.2.

Quy trình tổng hợp ................................................................................... 22

3.3.

Khảo sát xúc tác ....................................................................................... 22

3.4.

Tối ƣu sản phẩm ....................................................................................... 23

3.4.1. Tối ƣu nhiệt độ: ..................................................................................... 23
3.4.2. Tối ƣu tỉ lệ các chất: .............................................................................. 25

3.4.3. Tối ƣu tỉ lệ xúc tác: ............................................................................... 26
3.4.4. Tối ƣu thời gian:.................................................................................... 27
3.5

. Tổng hợp dẫn xuất:................................................................................. 29

3.6

. Định danh sản phẩm: .............................................................................. 30

3.7. Giải phổ các dẫn xuất: ................................................................................. 33
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT .................................................................. 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 48

v


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
EAA

Ethyl acetoacetate

DCC

dicyclohexyl carbodimide

BSA

N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide

TMSCN

Trimethylsilyl cyanide

d

doublet (mũi đôi)

dd

doublet of doublet (mũi đôi - đôi)

J

Hằng số ghép cặp

m

multiplet (mũi đa)

q

quarlet

s

singlet (mũi đơn)

t

triplet (mũi ba)

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

vi


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng giữa aniline và i-PrN=C=Ni-Pr ................. 3
Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1 .................... 4
Bảng 3: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3 ....................... 5
Bảng 4: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3 trong các dung
môi khác nhau ......................................................................................................... 6
Bảng 5: Kết quả tối ƣu thời gian khi sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile
................................................................................................................................ 6
Bảng 6: Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one sử dụng xúc tác PPh3
.............................................................................................................................. 14
Bảng 7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidinone/thione ............... 15
Bảng 8: Kết quả khảo sát ảnh hƣởng xúc tác đến hiệu suất phản ứng ..................... 23
Bảng 9: Kết quả tối ƣu theo nhiệt độ...................................................................... 24
Bảng 10: Kết quả tối ƣu theo tỷ lệ các chất ............................................................ 25
Bảng 11: Kết quả tối ƣu theo tỉ lệ xúc tác .............................................................. 26
Bảng 12 :Kết quả tối ƣu theo thời gian .................................................................. 28
Bảng 13: Kết quả tổng hợp dẫn xuất ...................................................................... 30
Bảng 14: Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR ......... 33
Bảng 15: Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR ......... 36
Bảng 16: Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR ......... 39
vii


Bảng 17: Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR ......... 42
Bảng 18: Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR, 13C-NMR ......... 45

viii


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1: Các dạng trung gian .................................................................................... 8

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của guanidine sử dụng xúc tác acid Lewis ......... 3
Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1..................................... 4
Sơ đồ 3: Sơ đồ tổng hợp α-amino nitrile ................................................................. 5
Sơ đồ 4: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one .............. 7
Sơ đồ 5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis .......................................... 9
Sơ đồ 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly. .................................................... 9
Sơ đồ 7: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe .......................................................... 10
Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua cơ chế iminium ... 11
Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác acid ........................ 11
Sơ đồ 10: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng
xúc tác BSA hoặc DCC ......................................................................................... 12
Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng
xúc tác PPh3 .......................................................................................................... 13
Sơ đồ 12: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one.......... 22

ix


DANH MỤC ĐỒ THỊ
Đồ thị 1: Kết quả tối ƣu theo nhiệt độ. ................................................................... 24
Đồ thị 2: Kết quả tối ƣu theo tỉ lệ xúc tác............................................................... 27
Đồ thị 3: Kết quả tối ƣu theo thời gian ................................................................... 28

x


LỜI MỞ ĐẦU
Để kết hợp lợi ích về kinh tế và môi trƣờng, một trong những công cụ hiệu quả
nhất đƣợc sử dụng phổ biến hiện nay là phản ứng đa thành phần(MCR). Phản ứng tổng
hợp đa thành phần chi phí thực hiện ít tốn kém, thời gian và năng lƣợng thực hiện
cũng thấp, thân thiện với môi trƣờng nhƣng cho hiệu quả cao[1]. Nó đã trở nên rất phổ
biến trong việc phát hiện ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học với những thử nghiệm
đơn giản, tiết kiệm chi phí, năng lƣợng và nguyên liệu.
Dihydropyrimidinone là dẫn xuất thu hút sự quan tâm đáng kể trong những năm
gần đây bởi tác dụng dƣợc tính tuyệt vời nhƣ kháng ung thƣ, kháng khuẩn, chống
viêm[2],... Trong những năm 1980, đại dịch HIV/AIDS bùng nổ, nhiều loại thuốc đƣợc
nghiên cứu, sản xuất nhằm ức chế sự sao chép, lây nhiễm của loại virut này chứ khong
có tác dụng chữa bệnh. Nhiều nghiên cứu cho thấy dihydropyrimidinone có tác dụng
ức chế sự sao chép với độ an toàn cao[3].
Nhiều phƣơng pháp nghiên cứu tổng hơp dihydropyrimidinone đã sử dụng các
xúc tác khác nhau nhƣ base Lewis, các xúc tác là những hợp chất hữu cơ… Tuy nhiên,
có rất ít nghiên cứu về khả năng xúc tác của các Lewis acid. Nhiều phƣơng pháp
nghiên cứu hiện nay hầu hết có hiệu suất thấp, thời gian phản ứng dài, điều kiện phản
ứng khắc nghiệt và sử dụng các dung môi độc hại, giá thành cao, khó thu hồi.
Vì vậy, đề tài thực hiện nghiên cứu ―khảo sát một số xúc tác Lewis acid khác
nhau trên phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one trong điều kiện
không dung môi‖.

1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

2


1.1. Giới thiệu về xúc tác
1.1.1. Xúc tác Lewis acid:
Lewis acid là những chất có thể nhận thêm một cặp electron và có 1 orbital
trống[4].
Một vài Lewis acid: Copper chloride, copper sulfate, copper nitrate, aluminum
chloride, iron (III) nitrate, iron (II) sufate, nickel (II) nitrate, zinc nitrate,…
1.1.2. Các phản ứng đã sử dụng xúc tác Lewis acid trên thế giới

1.1.2.1. AlCl3-xúc tác hiệu quả cho tổng hợp dẫn xuất của
guanidine:

Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của guanidine sử dụng xúc tác Lewis acid
Để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phản ứng, tiến hành tổng hợp dẫn xuất của
guanidine từ 1 mol chất aniline với 1 mol chất i-PrN=C=Ni-Pr và sử dụng xúc tác lần
lƣợt là AlCl3, FeCl3, SnCl2, ZnCl2, YbCl3 [5].
Bảng 1: Khảo sát xúc tác cho phản ứng giữa aniline và i-PrN=C=Ni-Pr
STT

Xúc tác

Nhiệt độ(⁰C)

Thời gian

Hiệu suất(%)

1

-

60

5 phút

0

2

AlCl3

25

5 phút

97

3

FeCl3

25

1,5h

21

4

SnCl2

25

1,5h

35

5

ZnCl2

25

1,5h

0

6

YbCl3

25

1,5h

20
3

Sơ đồ 2: Sơ đồ phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1
Sau khi tiến hành khảo sát xúc tác ở trên, nhận thấy AlCl3 là xúc tác tốt nhất.
Tiến hành khảo sát với điều kiện cùng 1 mol chất với những carbodiimide và amine
khác nhau, kết quả đƣợc trình bày ở Bảng 2.
Bảng 2: AlCl3 xúc tác cho phản ứng của carbodiimide và amine bậc 1
STT

R

Ar

Thời gian(phút)

Hiệu suất (%)

1

Ph

5

97

2

p-F-C6H4

5

96

3

p-Cl-C6H4

10

95

4

o-Cl-C6H4

2

97

5

p-Me-C6H4

5

93

6

p-MeO-C6H4

2

96

7

o-Me-C6H4

5

95

8

α-naphthyl

10

93

13

Ph

30

96

p-F-C6H4

30

96

o-Cl-C6H4

30

96

i-Pr

14
15

Cy

4


1.1.2.2. FeCl3-Chất xúc tác hiệu quả cao cho tổng hợp các α-amino
nitrile:

Sơ đồ 3: Sơ đồ tổng hợp α-amino nitrile
Tiến hành phản ứng của aldehyde và amino với TMSCN với chất xúc tác FeCl3
(5%mmol) trong điều kiện không dung môi thu đƣợc α-aminonitrile tƣơng ứng. Phản
ứng thành công khi sử dụng amine tác dụng với aldehyde và không sử dụng ketone.
Phản ứng này dễ xảy ra ở nhiệt độ phòng và cho hiệu suất cao[6]. Kết quả đƣợc thể hiện
ở Bảng 3.
Bảng 3: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3

Thời gian

STT

1

2

1

Benzaldehyde

Aniline

15

78

2

Benzaldehyde

Benzyl amine

15

75

3

4-Methoxybenzaldehyde

Aniline

15

75

4

4-Methoxybenzaldehyde

Benzyl amine

15

74

5

4-Methylbenzaldehyde

Aniline

15

74

6

4-Methylbenzaldehyde

Benzyl amine

15

74

7

4-Chlorobenzaldehyde

Aniline

10

80

8

4-Chlorobenzaldehyde

Benzyl amine

10

81

(phút)

Hiệu suất (%)

Để tìm điều kiện tối ƣu cho phản ứng, tiến hành khảo sát phản ứng trong điều
kiện dung môi khác nhau. Kết quả đƣợc thể hiện ở Bảng 4.

5


Bảng 4: Kết quả tổng hợp α-amino nitrile khi sử dụng xúc tác FeCl3 trong các dung
môi khác nhau
STT

Dung môi

Thời gian (phút)

Hiệu suất (% )

1

CCl4

25

60

2

Acetonitrile

20

67

3

Methanol

20

65

4

Ethylacetate

20

66

5

THF

20

71

6

Không dung môi

15

78

Nhận thấy khi không có dung mơi phản ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất. Tiếp
tục thay đổi thời gian của phản ứng. Kết quả đƣợc thể hiện ở Bảng 5.
Bảng 5: Kết quả tối ƣu thời gian khi sử dụng xúc tác FeCl3 tổng hợp α-amino nitrile

1.2.

STT

Thời gian(h)

Hiệu suất (% )

1

1,5

78

2

2,0

73

3

3,0

70

4

4,0

68

5

4,5

68

Phản ứng đa thành phần
Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa

học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình gồm nhiều giai đoạn để
tạo thành sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu[1].

6


Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn
giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu đƣợc sản
phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều đƣợc kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.

1.3.

Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one
1.3.1. Phản ứng Biginelli:
Phản ứng Biginelli là phản ứng của nhiều chất tham gia để tạo ra 3,4-

dihydropyrimidine-2(1H)-one từ aldehyde, urea và ethyl acetoacetate[7].

Sơ đồ 4: Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one
1.3.2. Cơ chế phản ứng:
Sau khi phát hiện phản ứng Biginelli, các nhà khoa học đã thực hiện một cuộc
nghiên cứu để tìm hiểu về cơ chế những phản ứng này, một số cơ chế có thể xảy ra
đƣợc liệt kê ở phía dƣới. Phản ứng Biginelli bao gồm sự ngƣng tụ của 3 thành phần
aldehyde 1,3-carbonyl và (thio) urea, đƣợc thực hiện qua các cách sau[8]:
1. Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua ngƣng tụ aldol, sau đó là sự
tấn cơng nucleophilic vào phân tử urea .
2. Ngƣng tụ aldehyde với hỗn hợp 1,3-carbonyl qua Knoevenagel sau đó là tấn
cơng nucleophilic của urea.
3. Ngƣng tụ aldehyde với phân tử urea (thơng qua N-benzylidene-urea) và sau đó
tấn công nucleophilic của hỗn hợp 1,3-carbonyl .
4. Ngƣng tụ aldehyde với 2 phân tử urea (thông qua N,N-benzylidenebisurea) và
tấn công nucleophilic hỗn hợp của 1,3-carbonyl .
5. Ngƣng tụ nucleophilic của urea và 1,3-carbonyl (thơng qua 3-ureido-crotonates)
và sau đó tấn cơng nucleophilic vào aldehyde.

7


Folkers và Johnson (1933)
Nỗ lực đầu tiên của Folkers đƣợc thực hiện để hiểu cơ chế chính xác của phản

ứng này vào năm 1933. Trong điều kiện acid, họ cho rằng 1,1‘-(phenylmethanediyl)-1
diurea là trung gian để biến thành hợp chất Biginelli. Họ còn đề xuất sự xuất hiện
trung gian 2, 3[8].

Trung gian 1

Trung gian 2

Trung gian 3

Hình 1: Các dạng trung gian
Sweet và Fissekis (1973)
Sau vài thập kỷ, phản ứng đƣợc tiếp tục nghiên cứu bởi Sweet và Fissekis, tiến
hành phản ứng aldol (thông qua carbenium ion) [9].

8


Sơ đồ 5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis
Atwal và O’Reilly (tiến trình 2 bƣớc) (1987)
Năm 1987, Atwal và các cộng sự đã đƣa ra một đề xuất để hạn chế các vấn đề
liên quan đến hiệu suất thấp của các hợp chất Biginelli, chủ yếu trong các trƣờng hợp
aldehyde có nhóm carbonyl bị cản trở đơi chút bởi các nhóm thế ortho[10].

X = O, S
R2 = Me, 4-methoxybenzyl
Sơ đồ 6: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly.

9

O. Kappe (1997)
Trên cơ sở các kỹ thuật quang phổ nhƣ quang phổ 1H/13C-NMR, Kappe tiếp tục
xem xét lại cơ chế của phản ứng đa tổng hợp này. Trong cơ chế đề xuất này, bƣớc đầu
là sự tấn công nucleophilic của urea vào carbon thiếu điện tử của aldehyde trong điều
kiện acid dẫn đến sự hình thành ion N-acyliminium trung gian, đồng thời xảy ra việc
mất nƣớc do xúc tác acid. Bƣớc tiếp theo, hợp chất methylene tác dụng với chất trung
gian này theo cơ chế Michael[11].

Sơ đồ 7: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe
De Souza 2009
De Souza và các cộng sự khi thực hiện phản ứng Biginelli đã đƣa ra các kết
luận có lợi cho đề xuất của Folkers và Johnson, để đƣa ra đƣợc kết luận này, họ đã dựa
trên kết luận về tính tốn lý thuyết mật độ chức năng (DFT) và kiểm tra cơ chế phản
ứng bằng phƣơng pháp quan phổ khối (ESI-MS). Một nhóm nghiên cứu khác của
Boumoud cũng nghiên cứu việc sử dụng catalyst nickel (II) nitrate hexahydrate và ủng
hộ cho cơ chế của Folkers[12].

10


Sơ đồ 8: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropyrimidinone qua cơ chế iminium
Litvic 2010 (Bronsted acid)
Cơ chế của phản ứng này đƣợc đề xuất thơng qua sự hình thành của
‗ureidocrotonate‘ trái ngƣợc với trung gian acylimino theo đề xuất của Kappe[13].

Sơ đồ 9: Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidinone sử dụng xúc tác acid
11

1.3.3. Các phản ứng tổng hợp 3,4-dihidropymidridine-2-one đã thực hiện:
1.3.3.1. Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione sử dụng
xúc tác bởi N,O-bis (trimethylsilyl) acetamide và dicyclohexyl
carbodimide trong điều kiện không dung môi:
 Sơ đồ tổng hợp[14]:

Sơ đồ 10: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng
xúc tác BSA hoặc DCC
 Quy trình tổng hợp:
Phản ứng đƣợc tiến hành bằng cách cho urea (1mmol) tác dụng với aldehyde
(1mmol) và ethyl acetocetate (1mmol), 10% mol chất xúc tác ở 100oC trong điều
kiện khơng có dung mơi và trong dung mơi khác nhau nhƣ ethanol, methanol,
dioxan tetrahydrofuran, t-butanol, acetonitrile. Sau khi hoàn thành phản ứng, hỗn
hợp đƣợc làm nguội tới nhiệt độ phòng, sản phẩm kết tinh lại trong ethanol[14].
 Kết quả:
Với sự có mặt của chất xúc tác BSA hoặc DCC mang lại kết quả tốt hơn với
thời gian phản ứng ngắn trong điều kiện khơng có dung mơi. Khơng có thay đổi lớn
về hiệu suất và thời gian phản ứng khi tăng lƣợng xúc tác trên 10 mol% của cả BSA
và DCC.

12


Bảng 6: Tối ƣu hóa các chất xúc tác (BSA hoặc DCC) trong điều kiện khơng có
dung mơi
Hiệu suất (%)
BSA/DCC
STT

Dung môi

Thời
gian

(%mol)

X=O

X=S

(h)
BSA

DCC

BSA

DCC

1

EtOH

10

20

50

47

46

42

2

MeOH

10

20

47

45

35

39

3

THF

10

18

20

27

13

17

4

Dioxan

10

24

20

15

16

13

5

CH3CN

10

24

30

33

32

32

6

Không dung môi

05

3-4

30

15

43

12

7

Không dung môi

10

3-4

80

71

57

54

8

Không dung môi

15

3-4

82

68

55

51

1.3.3.2. Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2- (1H) -one / thione sử dụng
xúc tác base lewis trong điều kiện khơng có dung mơi:


Sơ đồ phản ứng[15]:

Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2-(1H) -one / thione khi sử dụng
xúc tác PPh3
13