LÊ hải PHONG NGHIÊN cứu bào CHẾ MÀNG dán NIÊM mạc MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HẢI PHONG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG
TRIAMCINOLON ACETONID

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HẢI PHONG
MÃ SINH VIÊN: 1501387

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG
TRIAMCINOLON ACETONID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Nguyễn Thị Mai Anh
2. ThS. NCS. Nguyễn Chí Đức Anh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI - 2020

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến nhất đến
TS. Nguyễn Thị Mai Anh và NCS. Nguyễn Chí Đức Anh đã ln tận tình hướng
dẫn, giúp đỡ, động viên em trong quá trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa
luận tốt nghiệp.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn
thành các nội dung nghiên cứu.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, các thầy cô trường Đại học
Dược Hà Nội đã tâm huyết truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong quá
trình học tập tại trường.
Em cũng xin được cảm ơn những sự giúp đỡ, đóng góp ý kiến quý báu và
nhiệt tình của các bạn sinh viên khóa 70 tham gia nghiên cứu khoa học tại bộ môn
Bào chế trong suốt thời gian làm khóa luận tại bộ mơn.
Cuối cùng, em xin được gửi lời cảm ơn thân thương nhất tới gia đình, cảm
ơn anh, chị, em và những người bạn đã luôn ở bên ủng hộ, quan tâm, động viên,
giúp đỡ em trong cuộc sống, học tập và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà
Nội.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
Sinh viên

Lê Hải Phong


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ................................................................ i

DANH MỤC BẢNG................................................................................................... ii
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ............................................................................ iv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về triamcinolon acetonid ..................................................................... 2
1.1.1. Cơng thức hóa học ............................................................................................. 2
1.1.2. Tính chất lí hóa và độ ổn định ............................................................................ 2
1.1.3. Tác dụng dược lý ............................................................................................... 3
1.1.4. Chỉ định ............................................................................................................. 3
1.1.5. Liều lượng và cách dùng .................................................................................... 4
1.2. Tổng quan về sản phẩm kết dính niêm mạc miệng ................................................ 4
1.2.1. Đặc điểm niêm mạc miệng và nước bọt ảnh hưởng tới sinh khả dụng của hệ kết
dính ......... ................................................................................................................... 4
1.2.2. Hệ kết dính sinh học niêm mạc miệng ................................................................ 5
1.2.3. Thành phần cấu tạo của màng dán kết dính niêm mạc miệng ............................. 8
1.2.4. Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng ............................................ 12
1.3. Một số nghiên cứu về màng dán niêm mạc miệng ............................................... 13
1.3.1. Một số nghiên cứu trong nước .......................................................................... 13
1.3.2. Một số nghiên cứu nước ngồi ......................................................................... 13
1.4. Chế phẩm màng dán có chứa triamcinolon acetonid trên thị trường hiện nay ...... 15
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU.......................................................................................................................... 16
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu ...................................................................... 16
2.1.1. Nguyên liệu...................................................................................................... 16
2.1.2. Thiết bị và máy móc thực hiện ......................................................................... 17
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 17
2.3.1. Phương pháp bào chế ....................................................................................... 17
2.3.2. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu màng dán niêm mạc ......................................... 19

2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 23
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................... 24
3.1. Xây dựng đường chuẩn và thẩm định phương pháp định lượng ........................... 24
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn .................................................................................... 24
3.1.2. Xác định độ lặp lại của phương pháp ............................................................... 24
3.2. Kết quả xác định độ tan của triamcinolon acetonid trong một số dung môi ......... 25
3.3. Xây dựng công thức bào chế màng không chứa dược chất .................................. 25
3.3.1. Xây dựng công thức bào chế màng đế .............................................................. 25
3.3.2. Xây dựng công thức bào chế màng dính ........................................................... 28
3.4. Bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa dược chất triamcinolon acetonid ......... 34
3.4.1. Kết hợp dược chất vào màng dính .................................................................... 34
3.4.2. Khảo sát lượng polyme .................................................................................... 36
3.4.3. Khảo sát chất hóa dẻo ...................................................................................... 38
3.4.4. Khảo sát lượng chất hóa dẻo ............................................................................ 40
3.4.5. Lựa chọn công thức màng đế ........................................................................... 41
3.5. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng màng dính niêm mạc miệng triamcinolon acetonid với
công thức lựa chọn ..................................................................................................... 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................................... 45
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 45
ĐỀ XUẤT ................................................................................................................. 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
BP

British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)

ChS

Chitosan

CT

Cơng thức

DBP

Dibutyl phthalat

DCGP

Dược chất giải phóng

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DEP

Diethyl phthalat

EC

Ethyl cellulose

ERL100

Eudragit RL100

ERS100

Eudragit RS100

HPLC

High performance liquid chromatpgraphy (sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC

Hydroxylpropyl methyl cellulose

NaCMC

Natri carboxylmethyl cellulose

PEG400

Polyethylen glycol 400

PG

Propylen glycol

PL

Phụ lục

PVA

Polyvinyl alcol

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

TCA

Triamcinolon acetonid

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TEC

Triethyl citrat

TGBD

Thời gian bám dính

TKHH

Tinh khiết hố học

USP

United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)

i


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các loại chất tăng thấm .............................................................................. 12
Bảng 2.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu ........................................................... 16
Bảng 2.2. Thiết bị và dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu ............................................ 17
Bảng 3.1. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ triamcinolon acetonid......... 24
Bảng 3.2. Độ lặp lại của phương pháp HPLC............................................................. 25
Bảng 3.3. Độ tan của triamcinolon acetonid trong một số dung môi ........................... 25
Bảng 3.4. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán trong khảo sát polyme tạo màng
đế............................................................................................................................... 26
Bảng 3.5. Đặc điểm màng tạo thành sau khi sấy và sau ngâm trong đệm phosphat pH
6,8 ............................................................................................................................. 26
Bảng 3.6. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán trong khảo sát lựa chọn polyme
tạo màng .................................................................................................................... 27
Bảng 3.7. Kết quả độ bền cơ học của màng tạo thành từ các loại chất hóa dẻo khác nhau
.................................................................................................................................. 28
Bảng 3.8. Các thành phần sử dụng để bào chế màng đế trong khảo sát nồng độ polyme
và nồng độ chất hóa dẻo............................................................................................. 28
Bảng 3.9. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dính trong khảo sát sơ bộ khả năng
tạo màng của polyme ................................................................................................. 29
Bảng 3.10. Đặc điểm của dịch thể polyme, màng sau khi bay hơi dung môi .............. 30
Bảng 3.11. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dính trong khảo sát các loại HPMC
.................................................................................................................................. 31
Bảng 3.12. Kết quả thời gian tạo màng, hình thức, độ dày của các loại HPMC .......... 31
Bảng 3.13. Kết quả thời gian bám dính, độ bền gấp của màng tạo thành từ các loại
HPMC ....................................................................................................................... 31

Bảng 3.14. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán trong khảo sát kết hợp polyme
.................................................................................................................................. 33
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá thời gian bám dính và độ bền gấp ................................. 34
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá lại độ bền gấp và thời gian bám dính của màng sau khi kết
hợp dược chất ............................................................................................................ 34
Bảng 3.17. Công thức kết hợp dược chất và kết quả giải phóng ................................. 35

ii


Bảng 3.18. Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán trong khảo sát lượng polyme
và kết quả giải phóng ................................................................................................. 37
Bảng 3.19. Các thành phần để bào chế màng trong khảo sát loại chất hóa dẻo và kết quả
giải phóng .................................................................................................................. 39
Bảng 3.20. Cơng thức bào chế và kết quả ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo tới khả
năng giải phóng dược chất ......................................................................................... 40
Bảng 3.21. Kết quả đánh giá độ dày, độ bền gấp và dược chất giải phóng qua màng đế
.................................................................................................................................. 42
Bảng 3.22. Thành phần cơng thức màng triamcinolon acetonid (tương ứng khuôn 100
cm2) ........................................................................................................................... 43
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu màng triamcinolon acetonid lựa chọn.... 43

iii


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc của triamcinolon acetonid .............................................................. 2
Hình 1.2. Các sản phẩm phân hủy của triamcinolon acetonid ....................................... 2
Hình 1.3. Các loại màng dán ........................................................................................ 8
Hình 1.4. Sản phẩm màng dán triamcinolon acetonid trên thị trường ......................... 15

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ triamcinolon
acetonid ..................................................................................................................... 24
Hình 3.2. Dung dịch polyme tạo thành sau khi để qua đêm và màng tạo thành từ các
polyme được lựa chọn................................................................................................ 29
Hình 3.3. Màng tạo thành từ các mẫu sau kết hợp ...................................................... 33
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng triamcinolon acetonid....................... 36
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng triamcinolon acetonid của màng theo
lượng polyme ............................................................................................................. 38
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng triamcinolon acetonid của màng theo
loại chất hóa dẻo ........................................................................................................ 39
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng triamcinolon acetonid của màng theo
lượng chất hóa dẻo ..................................................................................................... 41

iv


ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm loét niêm mạc miệng là bệnh khá phổ biến ở Việt Nam, tuy không gây nguy
hiểm đến sức khỏe và tính mạng nhưng lại gây đau đớn và khó khăn cho người bệnh
trong sinh hoạt, giao tiếp, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và đặc biệt là có thể tái
phát nhiều lần. Tổn thương niêm mạc miệng, đơi khi ở lưỡi có thể từ rất nhiều nguyên
nhân như chấn thương (va đập, bỏng...), tác động của hóa chất (kem đánh răng, nước
súc miệng...), hoặc nhiễm khuẩn, virus hay một số nguyên nhân khác như vệ sinh, di
truyền, dị ứng... Trường hợp đặc biệt, đối với các bệnh nhân đang điều trị ung thư, thuốc
chống ung thư có thể phá vỡ hàng rào niêm mạc gây nên nhiễm trùng do vi khuẩn nội
sinh hoặc mắc phải. Tỷ lệ người mắc bệnh tương đối cao, biểu hiện tại chỗ thường là
các triệu chứng viêm nhiễm như sưng, đau, lở loét, khi viêm cấp thường tấy đỏ và rất
đau, thậm chí sốt cao và nổi hạch góc hàm. Các biểu hiện này có khi tìm được ngun
nhân chính xác nhưng cũng có khi khơng xác định được, do đó, cách điều trị chủ yếu là
giảm đau và chống viêm.

Các thuốc điều trị viêm loét niêm mạc miệng sản xuất trong nước hiện nay là các
chế phẩm mỡ, kem, gel, khả năng lưu giữ trên niêm mạc miệng hạn chế, chỉ giảm đau
tạm thời và sát khuẩn nhẹ trong thời gian ngắn. Gần đây, trên thị trường Việt Nam có
xuất hiện hai chế phẩm nhập từ nước ngoài gồm Oracotia và Filmogel Urgo. Trong đó,
Oracotia chứa 0,025% triamcinolon acetonid, là dạng thuốc mỡ khi bơi lên niêm mạc
miệng có thể thay đổi thể chất để bám lấy vết loét. Tuy nhiên dạng này không bám chắc
trên niêm mạc, dễ bị bong khi cử động miệng và nhanh chóng phân tán trong nước bọt.
Đối với Filmogel Urgo, chế phẩm tạo in situ film rất tốt nhưng chỉ có tác dụng che phủ
vết thương, tạo điều kiện thuận lợi để tái tạo niêm mạc, khơng chứa dược chất do đó
khơng đẩy nhanh quá trình lành vết loét.
Màng dán điều trị viêm loét niêm mạc miệng có ưu điểm bám dính tốt, mềm dẻo
khơng gây khó chịu khi sử dụng, có thể phân liều tuy nhiên lại chưa được nghiên cứu
và sản xuất trong nước, do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng
triamcinolon acetonid” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon
acetonid 0,05 mg.
2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của màng dán niêm mạc miệng chứa
triamcinolon acetonid 0,05 mg.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về triamcinolon acetonid
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc của triamcinolon acetonid
Cơng thức phân tử: C24H31FO6 hàm lượng từ 97% đến 102% ở dạng khan.
Khối lượng phân tử: 434,5 Da, trong đó phần trăm về khối lượng của C, H, F, O
lần lượt là 66,34%, 7,19%, 4,37%, 22,09%.

Tên theo IUPAC: 9-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17-(1-methylethylidendioxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Phân loại: thuốc chống viêm nhóm glucocorticoid.
1.1.2. Tính chất lí hóa và độ ổn định
Tính chất lí hóa: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình. Thực tế khơng
tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96%, góc quay cực riêng từ +118º tới +130º (dung
dịch đo 5 mg/ml trong dimethylformamid) [1].
Độ tan: 0,012 mg/ml trong nước, 1,44 mg/ml trong ethanol 40%, 20 mg/ml trong
aceton [24].
Triamcinolon acetonid là chất dễ bị oxy hố. Phản ứng phân huỷ thường xảy ra
ở nhóm chức tại vị trí carbon 21 của gốc corticosteroid tạo ra các sản phẩm aldehyd
hoặc sản phẩm acid carboxylic ở vị trí carbon 17. Các phản ứng oxy hố dưới tác nhân
O2 được xúc tác bởi các ion kim loại hoặc trong môi trường kiềm. Triamcinolon cũng
dễ bị phân huỷ tại vịng và thuỷ phân tại gốc acetonid [25].

Hình 1.2. Các sản phẩm phân hủy của triamcinolon acetonid

2


1.1.3. Tác dụng dược lý
Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có fluor, được dùng dưới dạng alcol
hoặc este, để uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít hoặc bơi ngồi để điều trị các rối loạn
cần dùng corticoid: Chống viêm, ức chế miễn dịch, chống dị ứng. Glucocorticoid ức chế
hiện tượng viêm, làm giảm số lượng các tế bào lympho, bạch cầu ưa eosin, bạch cầu
đơn nhân trong máu ngoại biên và giảm sự di chuyển của chúng vào vùng bị viêm.
Glucocorticoid còn ức chế chức năng của tế bào lympho và đại thực bào của mô.
Tác dụng của glucocorticoid đặc biệt rõ rệt lên các đại thực bào, làm hạn chế khả
năng thực bào của chúng, hạn chế khả năng diệt vi sinh vật và hạn chế việc sản sinh
interferon – gama, interleukin – 1, chất gây sốt, các men colagenase và elastase, yếu tố
gây phá hủy khớp và chất hoạt hóa plasminogen. Glucocorticoid tác dụng lên tế bào

lympho làm giảm sản sinh interleukin – 2, glucocorticoid còn ảnh hưởng đến đáp ứng
viêm bằng cách giảm tổng hợp prostaglandin do ức chế phospholipase A2.
Glucocorticoid cũng làm tăng nồng độ lipocortin, ức chế phospholipase A2. Cuối cùng,
glucocorticoid làm giảm sự xuất hiện cyclooxygenase ở những tế bào viêm, do đó làm
giảm lượng men để sản sinh prostaglandin.
Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch do ức chế hoạt tính của kinin và
các nội độc tố vi khuẩn do làm giảm lượng histamin giải phóng bởi bạch cầu ưa kiềm.
Glucocorticoid với liều thấp có tác dụng chống viêm, liều cao có tác dụng ức chế miễn
dịch. Những liều lớn thuốc có thể làm giảm sản sinh kháng thể, cịn liều trung bình
khơng có tác dụng này.
Trong một số trường hợp, glucocorticoid làm chết các tế bào lympho - T. Những
tế bào lympho - T bình thường trong máu ngoại biên có tính đề kháng cao đối với tác
dụng gây chết tế bào của glucocorticoid. Tuy nhiên, những tế bào lympho khơng bình
thường, gồm cả một số tế bào ung thư, có thể nhạy cảm hơn nhiều. Glucocorticoid liều
cao có thể gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Những tác dụng kháng lympho
bào này được sử dụng trong hóa trị liệu bệnh bạch cầu cấp thể lympho cấp tính và bệnh
u lympho [2], [4].
1.1.4. Chỉ định
Dùng ngoài trong trường hợp các bệnh ngoài da đáp ứng với steroid.
Điều trị bổ trợ và giảm đau tạm thời trong trường hợp viêm miệng, tổn thương
loét miệng do chấn thương [2], [4].

3


1.1.5. Liều lượng và cách dùng
Thuốc dùng tại chỗ: Bôi 1 lớp mỏng, ngày 2 - 3 lần (dùng dạng kem, lotion, thuốc
mỡ… 0,1%, nồng độ thuốc có thể từ 0,025 - 0,5%) [2].
1.2. Tổng quan về sản phẩm kết dính niêm mạc miệng
1.2.1. Đặc điểm niêm mạc miệng và nước bọt ảnh hưởng tới sinh khả dụng của hệ

kết dính
-

Đặc điểm giải phẫu
Biểu mơ niêm mạc miệng bao gồm 40 - 50 lớp tế bào biểu mô vảy phân tầng.

Lớp đáy tạo ra các tế bào biểu mô theo cơ chế nguyên phân. Khi các tế bào di chuyển
lên bề mặt chúng tăng kích thước và trở nên phẳng. Các bào quan cytoplasmic biến mất
và hàm lượng protein tăng cao. Thời gian đổi mới lớp biểu mô niêm mạc miệng khoảng
5 - 6 ngày. Thành phần của biểu mô thay đổi theo vị trí của khoang miệng. Vùng ở vịm
miệng cứng và bị keratin hóa, trong khi vùng má, bên trong môi và dưới lưỡi mềm hơn
và không bị keratin hóa. Độ dày biểu mơ thay đổi từ 500 - 800 µm. Lớp biểu mơ là rào
cản quan trọng đối với q trình khuếch tán thuốc, đặc tính cản thấm này chủ yếu là do
các hạt phủ màng (Membrane Coating Granules - MCG) đây là các bào quan hình cầu
hoặc hình bầu dục, đường kính 100 - 300 nm, chứa lipid. MCG có mặt trong cả biểu mơ
sừng hóa và khơng sừng hóa. Bản thân MCG và các chất tiết ra từ chúng ảnh hưởng tới
tính thấm của biểu mô niêm mạc miệng [10], [15], [35], [36].
-

Nước bọt
Thành phần chủ yếu của nước bọt là nước (99%), với pH khoảng 5,5 - 7,5.

Khoảng pH này đóng vai trị quan trọng trong khuếch tán thụ động các dược chất không
ion hóa qua niêm mạc. Trong thành phần của nước bọt còn chứa các thành phần khác
bao gồm [17], [37]:
 Các ion: Na+, K+, Ca2+, HCO3-, PO43-.
 Chấy nhầy: chủ yếu là mucopolysaccarid và glycoprotein.
 Các chất có khả năng kháng khuẩn: Thiocyanat, hydrogen peroxid và
imuglobin A.
 Các thành phần khác như: α-amylase, lipase, lysozym, lactoferrin và yếu tố

tăng trưởng tế bào…
Tốc độ tiết bình thường của nước bọt (ở trạng thái khơng kích thích) khoảng 100
- 500 μl trong 1 phút, với tổng lượng nước bọt trong khoang miệng là khoảng 1 ml. Sự

4


gia tăng tiết nước bọt do áp lực cơ học, do thức ăn hay do bị kích thích khiến thuốc khó
được giữ lại lâu dài vị trí đưa vào niêm mạc. Đặc biệt, nếu thuốc đưa vào vị liền kề với
tuyến nước bọt, có thể bị ăn mịn hoặc hịa tan nhanh chóng [6], [10], [22].
1.2.2. Hệ kết dính sinh học niêm mạc miệng
Hệ kết dính sinh học trong miệng là hệ có khả năng giải phóng dược chất trong
khoang miệng để có thể gây tác dụng tại chỗ hoặc thấm qua niêm mạc miệng vào tuần
hoàn chung và gây tác dụng tồn thân.
Hệ kết dính trong miệng có thể phân loại theo các cách sau:

- Theo đích tác dụng của thuốc: Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân.
- Theo dạng bào chế: Viên dính, thuốc bán rắn, màng mỏng, vi cầu…
- Dựa vào hướng giải phóng của thuốc:
 Loại thứ nhất: Dược chất được giải phóng ra khỏi hệ theo mọi hướng.
 Loại thứ hai: Ngoài lớp chứa dược chất, cịn có thêm một lớp bảo vệ khơng thấm
nước, ngăn cản dược chất giải phóng theo chiều ngược lại.
Trong các cách phân loại trên phân loại theo dạng bào chế là phổ biến nhất [30],
[35].
1.2.2.1. Dạng viên dính niêm mạc miệng
Đây là dạng bào chế phổ biến nhất và sẵn có trên thị trường so với các dạng bào
chế khác, thường nhỏ, phẳng và hình bầu dục, với đường kính có thể là 5 - 8 mm. Sự
kết dính của viên phụ thuộc vào polyme sử dụng để tạo viên. Các vị trí thường dùng
trong khoang miệng là vịm miệng, niêm mạc lót má, giữa mơi và nướu.
Nhược điểm chính của viên nén kết dính niêm mạc là khả năng giải phóng của

dược chất phụ thuộc vào tính cá thể: Lượng nước bọt và phản xạ nuốt; thời gian lưu của
thuốc ở khoang miệng ngắn (tùy vào các dạng và kích thước là khác nhau, trung bình
chỉ khoảng 30 phút), không thể ứng dụng đối với các thuốc có vị đắng. Ngồi ra thể chất
rắn cứng kém linh hoạt, dẫn đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân kém trong thời gian
dài và sử dụng thường xuyên.
Phương pháp bào chế thường là dập nén. Viên nén kết dính có thể được phủ bằng
vật liệu khơng thấm nước, ví dụ phun 1 lớp ethyl cellulose và dầu thầu dầu hydro hóa
nhằm đạt được các đặc tính mong muốn như kiểm sốt giải phóng và tăng SKD. Viên
kết dính có thể được thiết kế nhiều lớp bằng cách liên tục thêm và nén từng lớp thành
phần [15], [30].

5


VD: Tangul Sen và cộng sự đã bào chế viên dính 2 lớp chứa triamcinolon
acetonid bằng phương pháp dập thẳng từng lớp. Lớp chứa dược chất sử dụng chitosan,
hydroxylpropyl methyl cellulose, Carbopol, β-cyclodextrin, magie stearat và lớp đế sử
dụng ethyl cellulose [33].
1.2.2.2. Dạng vi hạt, vi cầu (micro/nano)
Chúng được sử dụng dưới dạng hỗn dịch nước, nhưng cũng có thể được sử dụng
bằng bình phun lên niêm mạc. Bản chất của các hạt này là polyme kết dính sinh học có
chứa dược chất. Các hạt có ưu điểm là tương đối nhỏ, vì vậy dễ được bệnh nhân chấp
nhận do khơng gây khó chịu như là viên nén/viên ngậm [35].
1.2.2.3. Dạng bán rắn (gel, thuốc mỡ)
Gel được bào chế sử dụng tại niêm mạc miệng từ những năm 1980. Mục tiêu
chính của dạng này là kiểm sốt giải phóng thuốc điều trị tại chỗ [35].
Gel sử dụng kết dính sinh học niêm mạc miệng gồm 2 loại là gel hóa cứng và gel
tạo màng (filmogel). Gel hóa cứng là dạng gel biến đổi thể chất khi sử dụng trên niêm
mạc miệng, bám dính cứng niêm mạc sau đó giải phóng dược chất từ từ. Dạng gel này
thường sử dụng các polyme tăng cường kết dính sinh học như: Poloxamer 407, natri

carboxymethyl cellulose, Carbopol, acid hyaluronic và gôm xanthan. Filmogel là dạng
gel khi sử dụng sau 1 thời gian ngắn (khoảng vài chục giây) tạo thành màng mỏng dính
chắc vào niêm mạc miệng do sự thay đổi pH, nhiệt độ hay sự có mặt của các ion trong
khoang miệng. Dạng này kiểm sốt giải phóng và ít gây cảm giác khó chịu hơn so với
gel hóa cứng.
Gel và thuốc mỡ có ưu điểm là dễ dàng phân tán đều trong miệng. Tuy nhiên,
liều dùng của thuốc ở dạng này khơng chính xác như dạng viên hay màng mỏng [30].
1.2.2.4. Dạng màng dán
Màng dán là hệ phân phối thuốc tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất và các tá dược
thích hợp thành dạng màng có độ dày và kích thước xác định, dễ dàng đặt lên niêm mạc,
bám dính, che phủ vết thương và giải phóng dược chất tốt.
Màng dán niêm mạc miệng có những thiết kế khác nhau tùy theo mục đích điều
trị, đặc tính lý hóa, dược động học của dược chất. Liên quan đến mục đích điều trị, màng
dán có thể thiết kế theo hai mục đích: Màng dán thiết kế để phân phối thuốc đến tuần
hoàn và màng dán tác dụng tại chỗ. Một hệ phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động,
mềm dẻo, có độ bền cơ học thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi đặt trong

6


môi trường thân nước. Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác hơn so với dạng gel và
thuốc mỡ. Màng dán khơng thích hợp với thuốc điều trị nhiễm khuẩn chân răng. Dạng
bào chế này có thể sử dụng polyme không phân hủy sinh học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu
trình điều trị [17], [30].
Phương pháp bào chế màng dán kết dính: Phương pháp bốc hơi dung mơi và
phương pháp đùn (nóng, nguội).
Màng dán có thể chia làm 2 loại [35]:
-

Màng dán 1 lớp: Hịa tan hồn tồn trong quá trình sử dụng. Dược chất được

phân tán trong tá dược tạo màng, màng bám dính tốt trên niêm mạc và dược chất
được khuếch tán từ từ tại nơi dán để gây tác dụng điều trị. Loại này tác dụng lâu
hơn dạng rắn như viên ngậm, có thể kiểm sốt giải phóng, tuy nhiên thời gian kết
dính tương đối ngắn, chỉ khoảng 2 - 3 giờ. Sử dụng loại này, thuốc bị mất đáng
kể trong khoang miệng nên chỉ thích hợp điều trị các bệnh tại khoang miệng như
nấm và viêm niêm mạc miệng.

-

Màng dán 2 lớp: Cấu tạo gồm 2 lớp là lớp đế và lớp dính. Bao gồm màng 2 lớp
tan hồn tồn và màng 2 lớp khơng tan hồn tồn. Trong đó lớp dính là kho chứa
thuốc, có cấu trúc rắn hoặc bán rắn, được bào chế bằng cách hòa tan hoặc phân
tán dược chất trong polyme. Các polyme này phải có khả năng bám dính tốt trên
niêm mạc, khơng gây kích ứng và giải phóng dược chất theo yêu cầu và mục đích
điều trị.
 Loại 2 lớp tan hồn tồn: Lớp đế có chức năng hạn chế thuốc giải phóng ra
khoang miệng, sử dụng polyme tan trong nước. VD: Kazuyo Takeuchi và cộng
sự bào chế màng 2 lớp chứa indomethacin hịa tan hồn tồn, lớp chứa dược
chất sử dụng hydroxylpropyl cellulose (HPC) và Carbopol, lớp đế sử dụng
HPC [32].
 Loại 2 lớp khơng tan hồn tồn: Loại này lớp đế không tan trong nước hạn chế
dược chất giải phóng ra khoang miệng tốt hơn so với màng tan hồn tồn, có
thể điều trị tại chỗ hoặc tồn thân. Loại này có thể kết dính 6 - 15 giờ, lượng
thuốc ít bị mất ra khoang miệng, tuy nhiên hạn chế là dược chất chỉ có thể sử
dụng liều giới hạn và bệnh nhân phải gỡ bỏ lớp đế sau khi dùng thuốc. Màng
khơng tan hồn tồn bao gồm màng 2 lớp, màng bao phủ 3 phía (hình 1.3)
[17].

7

Hình 1.3. Các loại màng dán
1.2.3. Thành phần cấu tạo của màng dán kết dính niêm mạc miệng
1.2.3.1. Dược chất
Khơng phải tất cả các dược chất đều có thể bào chế dưới dạng màng dán kết dính
niêm mạc miệng, các dược chất có đặc tính sinh học, hóa lý phù hợp mới có thể áp dụng
phương pháp bào chế này.
Để bào chế dạng màng dán kết dính niêm mạc miệng, dược chất phải đạt các yêu
cầu sau [21]:
-

Dược chất có tác dụng mạnh, có tác dụng ngay cả ở liều nhỏ bởi vì cơ chế hấp
thu qua niêm mạc miệng khá phức tạp, SKD của các dạng bào chế này thường
thấp. Mặt khác, màng dán thường kích thước bé, nên khó có thể đưa hàm lượng
dược chất cao vào chế phẩm.

-

Dược chất phải không bị phá hủy trong môi trường nước bọt và các enzym có
trong nước bọt.

-

Ngồi ra dược chất dùng cho khoang miệng khơng nên có mùi vị khó chịu, khơng
kích ứng niêm mạc miệng và khơng kích thích dây thần kinh vị giác... vì các yếu
tố này gây tiết nước bọt và kèm theo phản xạ nuốt.
Một số dược chất phù hợp để bào chế dạng màng dán kết dính niêm mạc miệng

[17], [27]:
-

Nhóm điều trị tăng huyết áp: Verapamil, felodipin, nifedipin…

-

Nhóm kháng histamin: Levocetrizin hydroclorid, clorpheniramin maleat…

-

Nhóm chống nấm: Miconazol, nystatin…

-

Kháng khuẩn, virus: Metronidazol, acyclovir…

-

Nhóm NSAIDs: Natri diclofenac, piroxicam…

-

Nhóm corticoid: Triamcinolon acetonid, hydrocortison acetat…

-

Hormon: Insulin, oxytocin…

8

1.2.3.2. Polyme
a) Đặc điểm
Đặc tính kết dính của dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng được quyết định bởi
2 yếu tố: Khả năng dính của polyme và mơi trường polyme tiếp xúc. Q trình hình
thành sự kết dính (liên kết giữa vật liệu dính và màng nhầy), địi hỏi ba bước liên tiếp:
Một là giai đoạn tiếp xúc mật thiết giữa chất dính (polyme) và màng nhầy; hai là giai
đoạn xen kẽ các chuỗi polyme vào lớp chất nhầy để mở rộng khu vực tiếp xúc; ba là giai
đoạn hợp nhất trên cơ sở hình thành các tương tác vật lý hoặc hóa học. Các polyme tan
trong nước khi ở trạng thái khơ có thể hút nước từ bề mặt sinh học dẫn đến tương tác.
Những polyme này cũng có thể ở dạng nhão hay sệt khi hydrat hóa để gây dính làm tăng
thời gian lưu của thuốc trên bề mặt niêm mạc. Các thuộc tính của polyme tác động đến
khả năng dính của dạng thuốc bao gồm [15], [20], [34]:
-

Khối lượng phân tử: Lực kết dính tăng khi khối lượng phân tử polyme tăng, thơng
thường khả năng kết dính của polyme tăng khi trọng lượng phân tử lớn hơn
100.000 Da [22], [30].

-

Độ nhớt: Độ nhớt polyme càng cao, mức độ kết dính càng tốt. Tuy nhiên độ nhớt
cao có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất.

-

Mật độ liên kết chéo: Khi mật độ liên kết chéo tăng khả năng khuếch tán nước và
hệ thống polyme bị chậm đi, polyme trương nở chậm dẫn tới khả năng xâm nhập
của polyme với chất nhầy giảm.

-

Cấu trúc không gian: Các polyme có cấu trúc dễ lồng ghép khơng gian với cấu
trúc của các polyme tự nhiên trên màng nhầy sẽ làm tăng kết dính, cấu trúc
polyme phải để lộ càng nhiều nhóm chức liên kết với các nhóm chức trên màng
nhầy thì càng làm tăng kết dính. Dextran trọng lượng phân tử cao (19.500.000)
nhưng độ bám dính chỉ tương đương với PEG (200.000) vì cấu trúc xoắn ốc của
dextran che chắn rất nhiều nhóm kết dính khác biệt với PEG có cấu trúc thẳng
[22], [30].

-

Điện tích và mức độ ion hóa: Các polyme khơng ion hóa thì mức độ kết dính sẽ
nhỏ hơn các polyme được ion hóa. Thêm vào đó, những cation polyme có khối
lượng phân tử lớn như chistosan thường có khả năng kết dính tốt với lớp màng
nhầy mang điện tích âm.

Polyme lý tưởng sử dụng cho niêm mạc miệng cần đạt được các yêu cầu sau:

9


-

Polyme và các sản phẩm thối hóa khơng độc, khơng hấp thu qua niêm mạc
miệng.

-

Khơng gây kích ứng niêm mạc miệng.

-

Dễ bào chế.

-

Có khả năng bao phủ, thấm ẩm, trương nở, độ tan và phân hủy sinh học tốt.

-

Dính nhanh vào niêm mạc, độ bền cơ học phù hợp dạng bào chế.

-

Dễ phối hợp với thuốc và không gây cản trở giải phóng dược chất, khơng phân
hủy trong khi bảo quản.

b) Cơ chế kết dính sinh học
Kết dính sinh học là một quá trình phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ. Một số lý
thuyết đã được đề xuất để giải thích sự kết dính, đáng chú ý: Thuyết làm ướt, thuyết
khuếch tán, thuyết tĩnh điện, thuyết lồng cơ học, thuyết hấp phụ [34].
-

Thuyết làm ướt: Tính bám dính được mơ tả như một q trình xâm nhập vật lý.
Trong cơ chế này, bề mặt chất nền không phẳng, gồ ghề, tạo ra các neo bám dính;
các chất bám dính sau khi được làm ướt, xâm nhập vật lý vào các neo bám dính
đó và tạo khả năng kết dính giữa hai bề mặt [15].

-

Thuyết lồng cơ học: Sự bám dính xảy ra khi cấu trúc của polyme lồng ghép không
gian vào cấu trúc của các polyme tự nhiên trên màng nhầy [10].

-

Thuyết khuếch tán: Bám dính sinh học là quá trình polyme khuếch tán vào màng
nhầy và các chuỗi mucin glycoprotein vào mạng lưới polyme (quá trình khuếch
tán 2 chiều phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của polyme và màng sinh học). Khi
thâm nhập đủ sâu, giữa polyme và màng sinh học hình thành liên kết tăng bám
dính sinh học. Độ sâu khuếch tán phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của 2 pha, hệ
số khuếch tán tỉ lệ nghịch với mật độ liên kết chéo của polyme [26].

-

Thuyết hấp phụ: Dựa trên lý thuyết hấp phụ, Ahuja và cộng sự đã xác định hai
loại liên kết hóa học cho các tương tác kết dính là liên kết hydro và lực hút Van
der Waals [34].

-

Thuyết tĩnh điện: Lý thuyết này dựa trên sự khác biệt điện tử, liên kết xảy ra do
sự chuyển điện tử giữa hệ thống polyme và biểu mô màng niêm mạc. Kết quả
của việc này là một lớp điện tích hai lớp được hình thành ở bề mặt tiếp xúc hệ
thống kết dính và niêm mạc [34].

c) Một số loại polyme

10

Polyme anion hóa: Chủ yếu chứa các nhóm acid carbonic có chứa các gốc sulfat
và sulfonat có thể tạo liên kết hydro với các nhóm hydroxyl của chuỗi bên oligosacarit
trên protein chất nhầy. Nhược điểm của các polyme kết dính loại anion là khơng tương
thích với các cation đa hóa trị như Ca2+, Mg2+ và Fe3+, do các cation này gây kết tủa
và/hoặc đông tụ (theo Valenta và cộng sự) dẫn đến giảm mạnh khả năng dính của chúng.
Hơn nữa, khả năng trương nở polyme anion phụ thuộc pH, độ pH càng cao độ trương
nở càng cao, điều này có thể làm giảm tính chất kết dính của polyme ở các giá trị pH
cao hơn. VD: Polycarbophil, natri alginat, natri carboxylmethyl cellulose, Cabopol [14].
Polyme cation hóa: Sự kết dính dựa trên sự tương tác ion giữa các cation trên
polyme và anion trên màng niêm mạc như acid sialic. Chitosan là đại diện quan trọng
nhất của nhóm này do rẻ tiền dễ kiếm ngồi ra cịn có tác dụng tăng thấm (theo Artursson
và cộng sự; Lueben và cộng sự). Ngược lại với các polyme anion, sự trương nở của
chúng được cải thiện ở các giá trị pH thấp hơn [14].
Polyme không ion hóa: Nhìn chung các polyme khơng ion hóa tính kết dính kém
hơn polyme loại anion và loại cation. Tuy nhiên, sự kết dính của các polyme khơng ion
khơng phụ thuộc pH và cũng không bị ảnh hưởng bởi các chất mang điện. VD:
Hydroxylpropyl methyl cellulose, hydroxylpropyl cellulose, methyl cellulose,
polyethylen glycol, polyvinyl pyrrolidon, hydroxylethyl cellulose [14].
1.2.3.3. Các tá dược khác
a) Chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo là thành phần có thể có hoặc khơng, đây là các chất tương tác với
polyme dính giúp màng mềm dẻo và giảm sự nứt vỡ theo cơ chế làm giảm nhiệt độ
chuyển hóa thủy tinh của polyme (Tg). Chất hóa hẻo được lựa chọn phải phù hợp với
tính chất của dược chất, polyme, các thành phần khác trong cơng thức. Tỷ lệ chất hóa
dẻo sử dụng trong màng thường nhỏ hơn 20%. VD: PEG 400, PG, glycerin, triacetin,
dầu thầu dầu, diethyl, dibutyl phthalat [23].
Trong nghiên cứu của Kazuyo Takeuchi và cộng sự, kết quả thử trên người tình
nguyện cho thấy màng sử dụng chất hóa dẻo ít gây cảm giác khó chịu hơn so với màng
khơng sử dụng chất hóa dẻo [32].
b) Chất tăng thấm: Thành phần này có vai trị cải thiện khả năng giải phóng của dược

chất. Lượng và loại sử dụng phù hợp cho phép dược chất thấm vào lớp mô mong muốn

11


hoặc có thể thấm sâu vào tuần hồn. Các loại chất tăng thấm được trình bày dưới bảng
1.1 [17], [21]:
Bảng 1.1. Các loại chất tăng thấm
Loại

Ví dụ
Natri lauryl sufat, polyoxyethylen,
benzalkonium clorid, natri deoxycholat,
natri taurocholat, natri glycodeoxycholat,
natri taurodeoxycholat…
Acid oleic, acid capric, acid lauric,
methyloleat, phosphatidyl cholin…
Tạo phức chelat (acid citric, EDTA…)
Tạo phức lồng (cyclodextrin)

CDH
Acid
béo
Khác

Cơ chế tăng thấm
Phá vỡ cấu trúc lipid và biến
đổi protein của lớp biểu mơ
Thay đổi đặc tính thấm của
niêm mạc

Thay đổi đặc tính thấm của
niêm mạc

c) Lớp đế
Lớp đế giúp dược chất giải phóng một chiều vào niêm mạc, giữ dược chất khơng
bị rửa trơi giải phóng vào khoang miệng từ đó hạn chế được mùi vị khó chịu của dược
chất. Lớp đế thường được làm từ các polyme hoặc các hợp chất cao phân tử có nguồn
gốc tự nhiên, ví dụ như: Ethycellulose, hydropropyl cellulose (HPC), Shellac, Eudragit,
sáp ong… [21].
d) Chất khác
Ngồi các thành phần chính nêu trên thì trong màng cịn có thể thêm các chất:
Chất điều hương, điều vị, chất ổn định, chất bảo quản, chất tăng tiết nước bọt, tá dược
tạo màu…
1.2.3.4. Bao bì
Màng dính niêm mạc miệng được cấu tạo từ những thành phần dễ hút ẩm như
polyme và chất hóa dẻo, điều này có thể ảnh hưởng tới các đặc tính lí hóa và độ ổn định
của sản phẩm, do đó việc sử dụng bao bì rất quan trọng. Bao bì đựng sản phẩm phải có
tính kháng ẩm tốt, trơ về mặt hóa học, ví dụ như: Màng nhơm hàn xung quanh, màng
nhôm phủ 1 lớp polyme, dạng vỉ (một mặt là PVC, mặt cịn lại là lớp nhơm…).
1.2.4. Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng
Hiện nay có hai phương pháp được áp dụng để bào chế màng dán là: Bay hơi
dung mơi, đùn (nóng, nguội) [8], [13], [19]:
-

Phương pháp bay hơi dung mơi:
Dược chất và tá dược được hịa tan vào dung môi, đổ thành lớp mỏng trên mặt

phẳng trong thiết bị thích hợp sau đó sấy khơ ở điều kiện phù hợp.
12

-

Phương pháp đùn:
Đùn nguội: Trong phương pháp này dược chất và tá dược trộn đều sau đó đùn

thành từng lớp mỏng, phun tá dược dính dạng giọt mù lên lớp bột để các thành phần kết
dính, tiếp tục đùn từng lớp rồi phun tá dược dính tới khi màng đạt bề dày yêu cầu.
Đùn nóng: Dược chất và tá dược được trộn đều, đem hỗn hợp đun chảy lỏng sau
đó được ép qua một lỗ (khuôn) dải thành màng mỏng đồng nhất. Cuối cùng làm lạnh
thu được màng mỏng.
1.3. Một số nghiên cứu về màng dán niêm mạc miệng
1.3.1. Một số nghiên cứu trong nước
DS. Nguyễn Thị Minh Thư (2007) đã bào chế màng dán niêm mạc miệng có
chứa diazepam bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Màng mỏng được hình thành từ
Carbopol. Tác giả khảo sát ảnh hưởng lượng, thành phần cơng thức đến khả năng giải
phóng của diazepam qua màng cellulose acetat và da lợn trong 6 giờ. Kết quả nghiên
cứu cho thấy diazepam tăng giải phóng khi sử dụng DMSO hoặc menthol.
Triethanolamin làm giảm khả năng dính và giảm khả năng giải phóng diazepam [5].
DS. Chu Phương Hồng (2018) đã nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc
miệng có chứa dược chất verapamil và felodipin bằng phương pháp bốc hơi dung mơi.
Màng mỏng được hình thành từ HPMC. Tác giả tiến hành khảo sát các thông số kĩ thuật
ảnh hưởng tới thời gian và hình thức màng tạo thành. Khảo sát các thành phần công thức
(loại, lượng) ảnh hưởng tới thời gian bám dính và khả năng giải phóng dược chất qua
niêm mạc má lợn. Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức tối ưu gồm HPMC E5, PG (tỉ
lệ 25 - 40% so với polyme) lượng PVP K30 và Poloxamer 407 tương ứng 2,5 và 5
mg/cm2 cho khả năng kết dính trên 6 giờ, khả năng giải phóng đạt trên 80% (đối với
dược chất felodipin) và đạt trên 90% (đối với dược chất verapamil) [3].
1.3.2. Một số nghiên cứu nước ngoài
Felipe Pereira Fernandes và cộng sự (2018) đã bào chế màng dán chứa dược

chất triamcinolon acetonid bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Màng dán được hình
thành từ pectin và gơm gellan. Nhóm nghiên cứu tiến hành khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ các
thành phần tới một số chỉ tiêu của màng. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng tăng lượng
polyme sẽ tăng thời gian bám dính và lực bám dính vào niêm mạc. Glycerin trong công
thức càng tăng màng càng trở nên dẻo dai và tăng khả năng kéo giãn, tuy nhiên tăng đến
một giới hạn nào đó màng trở nên giịn và dễ vỡ. Nghiên cứu chỉ ra rằng gơm gellan có

13


vai trị kiểm sốt giải phóng dược chất. Kết quả giải phóng cho thấy tất cả cơng thức
khảo sát đều cho thời gian giải phóng lên tới 8 giờ và tn theo mơ hình KorsmeyerPeppas [11].
Lirong Tang và cộng sự (2018) đã nghiên cứu bào chế màng dán 2 lớp chứa
dược chất là baicalin. Lớp đế sử dụng Shellac và lớp chứa dược chất sử dụng Shellac
làm chất kiểm soát giải phóng, esterified cellulose nanocrystals (ECNCs) làm polyme
tạo màng và PEG 400 với tác dụng hóa dẻo. Nhóm nghiên cứu tiến hành khảo sát tỉ lệ
các thành phần đến một số chỉ tiêu về hình thức, độ dày, khả năng trương nở, thời gian
bám dính và khả năng giải phóng của màng chứa baicalin. Kết quả nghiên cứu cho thấy
công thức có tỉ lệ Shellac/ECNCs/PEG là 25/45/30 có độ bền tốt nhất và khả năng giải
phóng dược chất lên tới 72,37% trong 6 giờ [16].
Hussein O. Ammar và cộng sự (2016) đã nghiên cứu bào chế màng dán chứa
fluticason propionat điều trị viêm loét niêm mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung
mơi. Màng mỏng được hình thành từ các polyme HPMC, EC, ChS.HCl, NaCMC và
Carbopol, chất hóa dẻo sử dụng bao gồm PG và PEG 400. Khảo sát các thành phần công
thức để đáp ứng yêu cầu điều trị của màng, công thức tối ưu được các tác giả lựa chọn
chứa HPMC-EC-NaCMC giải phóng dược chất kéo dài 10 giờ (in vitro). Khả năng kết
dính niêm mạc được đánh giá in vitro trên niêm mạc bóc tách từ họng gà trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8. Mẫu tốt nhất có thời gian bám dính lên tới 12 giờ. Nhóm
nghiên cứu đánh giá in vivo trên 6 người tình nguyện bằng cách định lượng dược chất
trong nước bọt. Kết quả cho thấy fluticason propionat duy trì trong nước bọt đến 10 giờ

[12].
Aswathy S Nair và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế màng dán chứa
cefixim trihydrat sử dụng polyme phân hủy sinh học bằng phương pháp bốc hơi dung
môi. Màng mỏng được tạo thành từ chitosan và PG. Nhóm nghiên cứu đã tiến hành khảo
sát sự thay đổi lượng, tỉ lệ thành phần ảnh hưởng đến một số tính chất của màng như độ
dày, pH bề mặt, hàm ẩm, khả năng trương nở và khả năng giải phóng của dược chất.
Kết quả cho thấy công thức sử dụng tá dược với lượng 500 mg chitosan, 2 ml PG cho
khả năng giải phóng dược chất lên tới 98,1% trong 7 giờ [9].
Kazuyo Takeuchi và cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế màng dán hai lớp
chứa indomethacin (IM) bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Lớp chứa dược chất sử
dụng hydropropyl cellulose (HPC) và Carbopol, lớp đế sử dụng HPC. Với thiết kế này

14


màng tạo ra dán vào niêm mạc sẽ được hòa tan từ từ hồn tồn. Nhóm nghiên cứu tiến
hành khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức và lượng thuốc nạp vào màng dán lên
các chỉ tiêu khả năng bám dính in vivo, khả năng giải phóng in vitro, độ ổn định ở các
điều kiện sau 28 ngày và đánh giá tác dụng lâm sàng trên người tình nguyện. Kết quả
nghiên cứu cho thấy công thức chứa 0,1% Carbopol để tạo màng cho khả năng dính tốt
nhất lên tới 2 giờ, dược chất bắt đầu giải phóng sau 5 phút thấm ướt dính vào niêm mạc.
Lượng dược chất giải phóng sau 2 giờ lên tới 80%. Lượng dược chất giải phóng là giống
nhau sau 60 phút khi thay đổi lượng thuốc nạp. Nghiên cứu trên đối tượng tình nguyện
cho thấy công thức sử dụng 1% IM cho tác dụng giảm đau nhanh hơn so với 0,5% IM,
màng sử dụng PEG giảm cảm giác khó chịu khi sử dụng hơn so với màng không sử
dụng PEG [32].
Myung-Kwan Chun và cộng sự (2003) đã nghiên cứu bào chế màng dán chứa
triamcinolon acetonid (TCA) sử dụng Carbopol 971, Poloxamer 407 và HPMC bằng
phương pháp bốc hơi dung môi. Các tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của từng thành phần
và tỉ lệ thành phần trong cơng thức đến khả năng bám dính, trương nở, giải phóng TCA.

Các kết quả nghiên cứu cho thấy liên kết hydro giữa Poloxamer và Carbopol làm giảm
khả năng trương nở, tốc độ hòa tan của màng nhưng làm tăng bám dính màng trên niêm
mạc. Các chất PEG 400, TEC và dầu thầu dầu được đưa vào khảo sát với vai trị chất
hóa dẻo và chỉ có PEG 400 làm tăng giải phóng dược chất từ màng [20].
1.4. Chế phẩm màng dán có chứa triamcinolon acetonid trên thị trường hiện nay
Hiện nay, trên thị trường có một chế phẩm chứa triamcinolon acetonid dạng màng
dán niêm mạc miệng được sản xuất bởi công ty dược phẩm Daiichi Sankyo - Nhật Bản
(hình 1.4) với thành phần cơng thức cho một màng dán như sau:
-

Dược chất: 0,025 mg triamcinolon acetonid.

-

Tá dược: Hydroxylpropyl cellulose, acid citric, acid tanic, Macrogol, titan oxit,
ethyl cellulose, Povidon.

Hình 1.4. Sản phẩm màng dán triamcinolon acetonid trên thị trường
15


CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
STT
1
2
3
4

5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29

Tên nguyên liệu
Triamcinolon acetonid
Hydroxylpropyl methyl cellulose E6
Hydroxylpropyl methyl cellulose E4M

Hydroxylpropyl methyl cellulose K15M
Hydroxylpropyl methyl cellulose K100M
Chitosan
Natri carboxylmethyl cellulose (dung dịch 1
% độ nhớt 1500-2500 mPas ở 25ºC)
Natri alginat (độ nhớt trung bình)
Polyvinyl alcol (độ nhớt trung bình)
Polyvinyl pyrrolidon K30
Ethyl cellulose N7
Ethyl cellulose N20
Eudragit RL100
Eudragit RS100
Polyethylen glycol 400 (PEG 400)
Propylen glycol (PG)
Glycerin
Dibutyl phthalat
Diethyl phthalat
Ethanol
Natri clorid
Kali dihydrophosphat
Dinatri hydrophosphat
Acid hydrocloric
Nước tinh khiết
Nước cất 2 lần
Methanol sắc ký
Acetonitril sắc ký
Triethyl citrat

16

Nguồn gốc
Trung Quốc
Mỹ
Mỹ
Mỹ
Mỹ
Trung Quốc

Tiêu chuẩn
USP 41
USP 41
USP 41
USP 41
USP 41
TCNSX

Nhật Bản

TCNSX

Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Mỹ
Mỹ
Đức
Đức
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc

Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam
Việt Nam
Hàn Quốc
Hàn Quốc
Trung Quốc

TCNSX
TCNSX
TCNSX
USP 41
USP 41
TCNSX
TCNSX
BP 2015
BP 2015
BP 2015
TCNSX
TCNSX
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V
DĐVN V

DĐVN V
DĐVN V
Cho HPLC
Cho HPLC
TCNSX