KHÁNG SINH AMINOSID ppt _ HÓA DƯỢC

KHÁNG SINH HỌ AMINOSID
Bài giảng pptx các môn ngành Y dược hay nhất có
tại “tài liệu ngành dược hay nhất”;
/>use_id=7046916


ĐẠI CƯƠNG
Là những heterosid thiên nhiên
Genin (aminocyclitol) + nhiều ose (ít nhất có một ose là ose amin).
CẤU TRÚC
 Genin
– Streptidin: streptomycin
– Streptamin: spectinomycin
– Fortamin: fortimicin
– Desoxy – 2 streptamin: các aminosid khác.
 Các ose
- D-glucosamin-2
- D-glucosamin-3
- Garosamin
- Purpurosamin
- Sisosamin
- L-streptose


ĐẠI CƯƠNG
NH

4 HN
HO
HO

C

3 6

NH2
OH

2

4
NH

H
N

NH2

Streptidin
1
R=OHOH

5

H2N

HO
HO

2

R

3 6

NH2

1
5
OH
D-streptamin:

Desoxy-2-streptamin: R=H
HO

2

4
H3C
H2N

H3C

3 6
5

Garosamin

O

NH2

CH

1
OH

Purpurosamin

O


ĐẠI CƯƠNG
NGUỒN GỐC
Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng
chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và
Micromonospora:
- Các aminosid đi từ Streptomyces được đọc tên với tiếp vị ngữ
MYCINE
- Các aminosid đi từ Micromonospora được đọc tên với tiếp vị
ngữ MICINE.
VD: Streptomycin từ Streptomyces purpurea
Sisomicin từ Micromonospora inyoensis


ĐẠI CƯƠNG
PHÂN LOẠI
Genin

 
Streptamin
Aminosid Spectinomycin

thiên
nhiên

Aminosid  
bán tổng
hợp

1,3 –Diamino cyclitol

Streptidin
Desoxy 2 - streptamin
Streptomycin (thế ở 4,5)
(thế ở 4,6)
Nemycin
Kanamycin
Paramomycin Gentamicin
Lividomycin
Tobramycin
Ribostamycin Sisomicin
(*)
 
Dihydro
 
Amikacin
streptomycin
Dibekacin
Netilmicin

1,4Diamino
cyclitol

Fortamin
Fortamicin

 


ĐẠI CƯƠNG
TÍNH CHẤT LÝ HĨA
 Có nhóm NH2 và OH nên phân tử rất phân cực, khó hấp thu,
khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.
 Nhóm amin và guanidine làm cho các phân tử aminosid có tính
base (pKA=7,5-8) và chúng thường được sử dụng dạng muối.
Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.
 Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước,
không tan trong alcol và các dung môi hữu cơ.
 Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong
mơi trường acid.



ĐẠI CƯƠNG
Kiểm nghiệm
Định tính
 Nhóm amin phản ứng với nynhydrin.
 Các ose phản ứng dihydroxy 2,7 naphtalen/môi trường H 2SO4.
Sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu.
Định lượng
Phương pháp sinh học.


ĐẠI CƯƠNG
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
 Ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn).
 Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S  sản xuất protein lạ.
 Khơng có tác động trên vi khuẩn yếm khí.
LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
 Chức amin cần thiết cho sự tương tác với các receptor ở tiểu
đơn vị 30S riboxom của vi khuẩn.
 Các nhóm -OH có vai trị trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh
sự hấp thu kháng sinh.


ĐẠI CƯƠNG
PHỔ KHÁNG KHUẨN
 Rộng, chủ yếu trên gram (-), ái khí (nhất là Entertobacterie) và
trực khuẩn gram (+) (Corynebacterium, Listeria).
 Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra
penicilinase, trên Neisseria minitigitidis và Gonorrhea.
 Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D.
 Khơng tác động trên Haemophilus influenza, chủng yếm khí.
 Các aminosid có genin desoxystreptamin có phổ tương tự,
khác nhau chủ yếu là do sự đề kháng.
 Streptomycin có hoạt tính trên mycobacterie (trực khuẩn Koch
và Hansen). Kanamycin và amikacin cũng có tác động này nhưng
mức độ kém.


ĐẠI CƯƠNG
PHỔ KHÁNG KHUẨN

 Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa, tác động tẩy
giun sán (Cestodes).
 Các aminosid có sự đồng vận với các kháng sinh khác: lactam, polypeptide, quinolone, vancomycin, fosfomycin.


ĐẠI CƯƠNG
SỰ ĐỀ KHÁNG
 Vi khuẩn tiết ra những enzyme làm giới hạn sự cố định của
kháng sinh trên các receptor của ribosom.
• Các enzyme gồm acetyl transferase (acetyl hóa chức amin),
adenylyl transferase và phosphotransferase (gắn thêm nhóm OH).
 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.


ĐẠI CƯƠNG
ĐỘC TÍNH
 Độc tính tai: tác động trên cặp thứ 8 của dây thần kinh sọ: lúc
đầu tác động lên tiền đình  gây chóng mặt, ù tai  ốc tai  điếc
vĩnh viễn
• Chỉ nên điều trị trong 5 ngày.
• Aminosid hướng tiền đình: streptomycin
• Aminosid hướng ốc tai: amikacin
• Aminosid hướng cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin
• Netilmicin tương đối ít độc với tai.
 Độc tính thận: gây hoại tử ống lượn gần và làm giảm sự lọc ở
tiểu cầu thận.
• Sự tổn thương có thể thun giảm khi dừng điều trị, nhưng vẫn
tiến triển theo hướng suy thận nhất là khi dùng thời gian dài.

ĐẠI CƯƠNG
CHỈ ĐỊNH
 Chỉ định điều trị thay đổi, nhất là với những nhiễm trùng do vi
khuẩn gram âm.
 Aminosid thường được sử dụng phối hợp với beta lactam,
vancomycin, fosfomycin và quinolone. Những phối hợp này do
hiệu ứng đồng vận với một hoạt phổ rộng.


ĐẠI CƯƠNG
CHỈ ĐỊNH
Chỉ định điều trị
Nhiễm trùng hệ
thống hay cục bộ
Nhiễm trùng tiêu
hóa và sử dụng
tại chỗ
Lao, dịch hạch
Bệnh do lậu cầu

Kháng sinh
Gentamicin, Tobramycin, sisomicin,
dibekacin, netilmicin, amikacin
Neomycin,
Framycetin
Paramomycin, dihydrostreptomycin
Streptomycin
Streptomycin

Đường sử dụng

Tiêm bắp
Dùng ngoài, uống
Dùng ngoài
Uống
Tiêm bắp
Tiêm bắp


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN
Streptomycin

L-streptose
Streptidin

L-glucosamin-2
 Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus thường dùng dưới
dạng streptomycin sulfat
 Vi tinh thể trắng, không mùi, vị hơi đắng, rất tan trong nước.


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN
Streptomycin
Tính chất hóa học
Phản ứng do nhóm Streptidin:
• Với acid piric  dẫn chất picrat có điểm chảy xác định.
• Hai nhóm guanidine  phân tử có tính base mạnh, đun với
NaOH  NH3, làm đổi màu giấy quì.
Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α-naphtol.
Phản ứng do nhóm streptoza: streptoza + NaOH  maltol + Fe3+
 phức màu tím bền (ứng dụng để định tính và định lượng).

Phản ứng của nhóm CHO: thuốc thử Fehling, thuốc thử Tollens
(phản ứng phân biệt giữa streptomycin và dihydrostreptomycin).


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN
Streptomycin
Hoạt tính: tác dụng trên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn
gram âm (E.Coli, Klebsiella, Proteus, Shigella).
Độc tính: trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.
Sử dụng: - Trị lao (thuốc thiết yếu của WHO)
- Kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch và
bệnh tularemia.
- Streptomycin cũng còn được sử dụng trong dược thực vật học
và trong thú y để chống lại các bệnh nhiễm trùng.
Dihydrostreptomycin
Dihydrostreptomycin độc hơn streptomycin, chỉ được sử dụng
trong nhiễm khuẩn đường ruột.


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
AMINOSID THIÊN NHIÊN
Kanamycin


AMINOSID CĨ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
AMINOSID THIÊN NHIÊN
Kanamycin
Có được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamycetius
Sử dụng trong điều trị là kanamycin A dạng monosulfat,
monohydrate hoặc dạng bisulfat

 Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin, khơng tác động
trên Pseudomonas.
 Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng với
kanamycin.
 Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.
 Ngày nay hầu như kanamycin không được sử dụng nữa mà
được thay thế bằng dẫn chất bán tổng hợp amikacin (ít bị đề
kháng hơn).


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
AMINOSID THIÊN NHIÊN
Gentamicin


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
AMINOSID THIÊN NHIÊN
Gentamicin
 Ly trích từ mơi trường ni cấy Micromonospora purpurea; gồm
gentamicin A, B, C, X.
 Dùng trong điều trị là gentamicin C dạng sulfat.
Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.
Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10µg/ml, giảm nguy cơ
độc tính
 Dùng dạng tiêm, dạng thuốc nhỏ mắt, còn hiện diện trong một
loại xi măng polymethacrylat methyl dùng trong lĩnh vực phẫu
thuật chỉnh hình trong trường hợp biến chứng nhiễm trùng.


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6

AMINOSID THIÊN NHIÊN
Tobramycin

Sisomicin


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP
Amikacin

 Kanamycin A  Amikacin
 Nhóm amin vị trí 1 trên nhân desoxystreptamin bị acyl hóa bởi
acid 2- hydroxyl-4-amino butyric.


AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP
Amikacin
 Sự acyl hóa nhóm amin làm tăng tính ưa lipid  KS dễ thấm
qua màng tế bào vi khuẩn  mở rộng hoạt phổ  hoạt tính tốt hơn
kanamycin.
 Phổ kháng khuẩn: - Giống phổ của kanamycin và gentamicin.
- Hoạt tính cao trên những chủng vi khuẩn đề kháng.
- Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie (trực khuẩn lao),
cũng như trên Franciscella tularensis và Yessinia pestis.  có thể
thay thế streptomycin trong điều trị lao, tularemia và dịch hạch.
 Những chủng đề kháng amikacin do tiết được những enzyme
tác động lên vị trí 4’ và 6’.

AMINOSID CÓ - STREPTAMIN THẾ 4, 6
CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP
Netilmicin (độc tính trên tai ít hơn amikacin)

Dibekacin (ít đề kháng, ít độc tính trên tai)