(luận án tiến sĩ) nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG
1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

Hà Nội – 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG
1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã sỗ: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Ngơ Quốc Anh
2. TS. Nguyễn Thanh Bình

Hà Nội – 2021


LỜI CAM ĐOAN
Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu
tổng hợp các hợp chất dị vịng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hồn thành
dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện
Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên
– CNRS – Cộng hịa Pháp. Tơi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu
được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ
một luận án hay nghiên cứu nào khác.

Học viên

Nguyễn Lê Anh


LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của
PGS.TS. Ngơ Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Cơng Nghệ
Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng

hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tơi hồn thành
luận án này.
Tơi cũng xin trân trọng cảm ơn Phịng Cơng nghệ và Phát triển Dược phẩm Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp
chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hịa Pháp đã tạo điều kiện cho tơi trong suốt q trình
học tập cũng như làm luận án này.
Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện
Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là
các thầy cơ thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện
Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích
cho tơi.
Tơi cũng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã
giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án.
Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt
Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03. Nhóm nghiên cứu
chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học.
Hà nội, ngày

tháng

năm 202

Học viên

Nguyễn Lê Anh


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN……………………..i
DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ...................ii

ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................……………………….. v
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole ...................................................... 2
1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên. ......................... 2
1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng
Streptomyce .......................................................................................................... 2
1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật
biển....................................................................................................................3
1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp………………...9
1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh ...... 6
1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole .................................................. 6
1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde
hoặc diketone. ....................................................................................................... 6
1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc
este………………………………………………………………………………………..8
1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene. ............. 9
1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide. ............................ 10
1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne. ......................................... 11
1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff ............................................ 11
1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole. ............ 12
1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole. ............................................ 13
1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid
carboxylic và acyl chloride ................................................................................ 13
1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2………………..16


1.5.

Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh ................ 17
1.5.5. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................. 23

1.5.5.1. Từ o-nitrophenol................................................................................... 23
1.5.5.2. Từ o-aminophenol ................................................................................ 24

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 26
2.1. Hóa chất và thiết bị ................................................................................. 26
2.1.1. Hóa chất ................................................................................................... 26
2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 28
2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản
phẩm................................................................................................................28
2.2.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 28
2.2.2. Sắc ký cột ................................................................................................. 29
2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc ............................................................. 29
2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole .................................. 29
2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole .................. 39
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 39
3.1. Tổng hợp benzothiazole ......................................................................... 45
3.2. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................ 63
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN .................................................................................... 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 75


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
1

Viết tắt
H -NMR

13

C -NMR

δ (ppm)
J (Hz)
s
d
dd
t
br
TLC
EDG
r.t.
EtOAc
NMM
DMEDA
PCC
DMSO
DMAc
DMF
TBAI
TBHP
HMPA
NMP
DIPEA
UV
HR MS

1

Tiếng Anh
H-Nuclear Magnetic Resonance

13

C- Nuclear Magnetic Resonance

parts per million
Hertz
singlet
doublet
double doublet
triplet
broad singlet
Thin layer chromatography
Electron donating group
room temperature
Ethyl acetate
N-methylmorpholine
1,2-Dimethylethylenediamine
Pyridinium chlorochromate
Dimethyl sulfoxide
Dimethylacetamide
Dimethylformamide
Tetra-n-butylammonium iodide
Tert-butyl hydroperoxide
Hexamethylphosphoric Triamide
N-methylpiperidine
Diisopropylamine
ultraviolet
High Resolution Mass Spectrometry

i

Tiếng Việt
Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân proton
Phổ cộng hưởng từ hạt
nhân carbon
Độ dịch chuyển hóa học
Hằng số tương tác

Sắc ký bản mỏng
Nhóm cho điện tử
Nhiệt độ phòng

Phổ khối phân giải cao


DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Nội dung

Hình

Trang

Hình 1.1

Cấu tạo chung của hợp chất benzazole

2

Hình 1.2

Cấu tạo hợp chất Calmycin (1)

2

Hình 1.3

Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4)

3

Hình 1.4

Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen

3

(7)
Hình 1.5

Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8)

3

Hình 1.6

Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và

4

secopseudopteroxazole (9)
Hình 1.7

Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13

5

Hình 1.8

Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15

5

Hình 1.9

Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17)

5

Hình 1.10

Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21

6

Hình 1.11

Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27

6

Hình 1.12

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde

7

Hình 1.13

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone

7

Hình 1.14

Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone

8

Hình 1.15

Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và

9

orthoeste
Hình 1.16

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene

9

Hình 1.17

Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

10

Hình 1.18

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

10

Hình 1.19

Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine

10

Hình 1.20

Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff

12

Hình 1.21

Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác
PdCl2

12

ii


Hình 1.22

Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf

13

Hình 1.23

Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde

13

Hình 1.24

Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

16

Hình 1.25

Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine

21

Hình 1.26

Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng

21

Hình 1.27

Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với
amine

22

Hình 1.28

Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone

22

Hình 1.29

Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete

22

Hình 1.30

Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol

23

Hình 1.31

Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol

23

Hình 1.32

Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic

23

Hình 1.33

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone

24

Hình 1.34

Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril

24

Hình 1.35

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine

24

Hình 1.36

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone

24

Hình 1.37

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3trifluoropropene

25

Hình 3.1

Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole

46

Hình 3.2

Vai trị của lưu huỳnh trong việc bù e-

47

Hình 3.3

Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole

48

Hình 3.4

Phổ 1H của hợp chất 111aa

49

Hình 3.5

Phổ 13C của hợp chất 111aa

50

Hình 3.6

Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s

51

Hình 3.7

Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp

52

iii

Hình 3.8
Hình 3.9

Phổ 1H NMR của hợp chất 111al

53
54

Phổ 13C NMR hợp chất 111al

Hình 3.10

Phản ứng tổng hợp benzothiazole thơng qua hợp chất trung gian imine

55

Hình 3.11

Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap

55

Hình 3.12

Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp

55

Hình 3.13

Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t

56

Hình 3.14

Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp

56

Hình 3.15

Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp

56

Hình 3.16

Cấu tạo hợp chất 111ah

57

Hình 3.17

Cấu tạo hợp chất PMX 610

57

Hình 3.18

Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc

57

phenylmethine
Hình 3.19

Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol

Hình 3.20 Phổ 1H NMR của hợp chất 111av

58
59

Phổ 13C NMR của hợp chất 111av

60

Hình 3.22 Phổ HR-MS của hợp chất 111av

60

Hình 3.21

Hình 3.23

Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole

61

Hình 3.24

Cấu trúc X-ray của hợp chất X

62

Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole

62

Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole

64

Hình 3.27

Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole

65

Hình 3.28

Phổ 1H- NMR của chất 114aa

67

Hình 3.29

Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la

68

iv


Hình 3.30

Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa

69

Hình 3.31

Cấu tạo hợp chất 114ma

69

Hình 3.32

Cấu tạo hợp chất 114pa

69

Hình 3.33

Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af

70

Hình 3.34

Phổ 1H NMR của hỗn hợp thơ phản ứng tổng hợp 114fa

70

Hình 3.35

Phản ứng giữa DMSO và H2S

72

Hình 3.36

Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole

72

Bảng 1.1

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid
carboxylic

8

Bảng 1.2

Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

11

Bảng 1.3

Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,

14

acid carboxylic và acyl chloride
Bảng 1.4

Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline

18

Bảng 1.5

Tổng hợp benzothiazole từ aniline

19

Bảng 2.1

Cơng thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm

26

Bảng 3.1

Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp
2-Phenylbenzo[d]thiazole

46

Bảng 3.2

Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng
hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole

47

Bảng 3.3

Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng
hợp benzoxazole

58

Bảng 3.4

So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenylbenzoxazole

67

v


ĐẶT VẤN ĐỀ
Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm
các hợp chất dị vịng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole
đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong
những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất

của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.
Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa
trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với
các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt
hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, địi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi
đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác với oxy
dạng khí địi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao.
Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng
oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy
hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không
độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là
điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao. Ngồi ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể
được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và khơng có độc tính đáng kể như sắt,
molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp
với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với mơi trường.
Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân
thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên
‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vịng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’.
Luận án có các mục tiêu chính như sau:
-

Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử
dụng tác nhân lưu huỳnh.

-

Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu
huỳnh.

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole
Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một
vòng azole. Vòng azole là dị vịng thơm với ít nhất một ngun tử nitơ. Trong khuôn
khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và
benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.1).

Hình 1.1. Cấu tạo chung của hợp chất benzazole
1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên
1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng
Streptomyces
Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis.
Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt
động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2].

Hình 1.2. Cấu tạo hợp chất Calmycin (1)
Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ
Streptomyces sp 517-02 [3]. UK-1 (2) được chứng minh có hoạt tính chống ung thư
như gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, và một số dịng tế
bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 trong phạm vi 20 μM [4]. Ngồi ra, mơt
số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dịng tế bào ung thư như tế
bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi
khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1.3) [5].
2


Hình 1.3. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4)
Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn

như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ
Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.4).

Hình 1.4. Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6)
và salvianen (7)
1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
Năm 1995, Kobayashi và cơng sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc
benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5)
[10].

Hình 1.5. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8)

3


Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân
lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1.6) [11].

Hình 1.6. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và
secopseudopteroxazole (9)
Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế
bào NCI60. Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi
khuẩn.

1.3.

Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp
Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc

benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp

chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và
chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống
lại một nhóm các dịng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11)
cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp
chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13]. Ngoài ra, các dẫn
xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh
trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14].

4


Hình 1.7. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13
Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí
hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn
xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dịng tế bào ung
thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao
nhất đối với dịng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.8) [17].

Hình 1.8. Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15
Ngồi ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dịng tế bào
ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và
PMX 610 (17) (Hình 1.9) [22, 23].

Hình 1.9. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17)
5


Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2).
Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và
các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào

BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM),
tương ứng (Hình 1.10) [24, 25].

Hình 1.10. Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21
Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương
tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1.11) [26].

Hình 1.11. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27
1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh
1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với
Aldehyde hoặc diketone
Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa
o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức
tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane
6


[27] hoặc với oxy khơng khí trong dung mơi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng
giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vịng.
Cuối cùng, q trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm
benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến
97% (Hình 1.12).

Hình 1.12. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde
Phản ứng đóng vịng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với βdiketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1.13)
[29].

Hình 1.13. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone
Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến

dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vịng, cuối
cùng q trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình
1.14).
7


Hình 1.14. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone
1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
Phản ứng ngưng tụ đóng vịng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc
este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA)
[30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/khơng khí [32]
hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33]. Một số ví dụ quan trọng
được trình bày trong Bảng 1.1.
Hình chung:

Bảng 1.1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic
Mục

Điều kiện phản ứng

1

PPA, 250 oC

[30]

2

PPE, 100 oC

[31]

Sản phẩm

8

TLTK


3

Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC

[32]

khơng khí

4

Tác nhân Lawesson, MW (300 W),

[33]

190 oC, 0.5 – 4 phút

Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4)
hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản
ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4).
Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ
phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng

bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp
theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1.15) [34].

Hình 1.15. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste
1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45
từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol
% PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1.16) [35].

Hình 1.16. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
9


1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với
Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1.17) [36].

Hình 1.17. Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride
Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl
hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole
dưới xúc tác CuI.

Hình 1.18. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride
Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và
amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1.19)
[36].

Hình 1.19. Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine

10

1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
Hợp chất 2-arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vịng 2halobenzamide thơng qua trung gian aryne. Một số phản ứng quan trọng được chọn
làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.2).
Hình chung:

Bảng 1.2. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
Điều kiện phản ứng

Mục

Sản phẩm

TLTK

CuI (5 mol%), BINAM (10 mol%)
1

Cs2CO3 (2 eq), CH3CN, 82 oC

[37]

Co(acac)2.2H2O (10 mol%)
2

1,10-phena (20 mol%), K2CO3,

[38]

100 oC, toluene

Phản ứng kiểu này thường sử dụng các xúc tác phức tạp như 1,1'-binaphthyl2 2'-diamine (BINAM), hay xúc tác cobalt. Hiệu suất của phản ứng từ kém (20%)
đến tốt (97%).
1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff thường sử dụng xúc tác
oxy hóa như PCC [39], Pd(OAc)2 [40]. Các bazơ Schiff có sự tương tác giữa nhóm
imine và nhóm thế phenol. Do đó, dưới các xúc tác oxy hóa, benzoxazole sẽ được
tổng hợp nhờ q trình đóng vịng và tái tạo xúc tác (Hình 1.20).
11


Hình 1.20. Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff
1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
Năm 2011, Lang và cộng sự đã tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất
benzoxazole 61 sử dụng 3 thành phần aryl halide 58, isocyanide 59 và o-aminophenol
60 dưới xúc tác palladium (Hình 1.21) [41]. Hiệu suất phản ứng đạt 92-99%.

Hình 1.21. Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần
sử dụng xúc tác PdCl2
Năm 2014, nhóm Majumdar đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các dẫn
xuất của benzoxazole 65 (Hình 1.22). Trong nghiên cứu này, một phản ứng giữa
ketone 62, isocyanide 63 và o-aminophenol 64 để tạo chất trung gian benzoxazine
thơng qua phản ứng giữa nhóm hydroxyl của o-aminophenol trên ion nitrilium [42].
Hiệu suất phản ứng đạt 28-100%.

12


Hình 1.22. Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole

sử dụng xúc tác HOTf
1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,
acid carboxylic và acyl chloride
Phản ứng ngưng tụ giữa o-aminothiophenol với aldehyde tạo hợp chất trung
gian imine, sau đó phản ứng đóng vịng nội phân tử tạo được hydrobenzothiazole
trung gian, tiếp theo là q trình oxy hóa tạo thành sản phẩm benzothiazole (Hình
1.23).

Hình 1.23. Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde
Phản ứng này cũng xảy ra với các tác nhân carbonyl khác như ketone, acid
carboxylic và acyl chloride.
Một số phản ứng quan trọng, đặc trưng được trình bày ở Bảng 1.3.

13


Hình chung:

Bảng 1.3. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid
carboxylic và acyl chloride
Mục

Điều kiện phản ứng

Sản phẩm

TLTK

1

[43]

2

[44]

3
[45]
4
[46]

5

[47]

6

[48]

7

[49]

8

[50]

9

[51]

14