Nghiên cứu phương pháp chẩn đoán ung thư bằng thiết bị quang phổ laser

Bộ giáo dục và đào tạo
Trường Đại học Bách Khoa Hµ Néi
-----------------------------------------------

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC
NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐOÁN UNG THƯ
BẰNG THIẾT BỊ QUANG PHỔ LASER

BÙI TRUNG DNG

Luận Văn Thạc Sĩ Khoa Học
CHUYấN NGNH: NGNH O LNG VÀ
CÁC HỆ THỐNG ĐIỀU KHIỂN

Hµ Néi - 2005


Bộ giáo dục và đào tạo
Trường Đại học Bách Khoa Hµ Néi
-----------------------------------------------

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC
NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP CHUẨN ĐOÁN UNG THƯ
BẰNG THIẾT BỊ QUANG PHỔ LASER

BÙI TRUNG DNG

Luận Văn Thạc Sĩ Khoa Học
CHUYấN NGNH: NGNH O LNG VÀ
CÁC HỆ THỐNG ĐIỀU KHIỂN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN
PGS – TS. PHẠM THƯƠNG HÀN
Hµ Néi - 2005


Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn thầy giáo hớng dẫn PGS.TS Phạm Thợng
Hàn, ngời đà tận tình hớng dẫn chỉ bảo các vần đề khoa học để tôi hoàn
thành luận văn này.
Tôi chân thành cảm ơn các đồng nghiệp KS. Nguyễn Quang Minh, Tiến
sỹ Quản Hoàng Lâm những ngời đà cung cấp tài liệu, thiết bị để tôi thực
hiện và hoàn thành luận văn này
Tôi cũng chân thành cảm ơn các đông nghiệp thuộc phòng công nghệ
mô phỏng

Viện UDCN, các đồng nghiệp Ban Đo lờng

Tổng cục TC-ĐL-

CL đà tạo điều kiện cho tôi thời gian học tập và hoàn thành luận văn này
Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2005

Trang 1


Mục lục
Trang
Đặt vấn đề ................................................................................................... 4
Phần I: nghiên cứu lý thuyếtError! Bookmark not

defined.
Chơng 1 ..................................................................................................... 20
Tổng quan về các Phơng pháp chẩn đoán ung th .. 20
1.1. Sơ lợc các Phơng pháp chẩn đoán ung th cận lâm sàng......... 20
1.2. Phơng pháp chẩn đoán đợc nghiên cứu trong luận văn............ 26
1.3. Đối tọng và phạm vi nghiên cứu trong luận văn........................... 27
Chơng 2 ..................................... Error! Bookmark not defined.
nghiên cứu Tổng quan vỊ Khèi u ung th− phỉiError!
Bookmark not defined.
2.1. Kh¸i niệm về khối u ........................... Error! Bookmark not defined.
2.2. Đặc tÝnh cđa u ¸c tÝnh ........................ Error! Bookmark not defined.
2.3. Sinh häc cđa sù ph¸t triĨn u.............. Error! Bookmark not defined.
2.4. Các thể u ung th phổi thờng gặp Error! Bookmark not defined.
Ch−¬ng 3 ..................................................................................................... 28
C¬ së lý thuyÕt chÈn ®o¸n ung th− b»ng Laser............ 28
2.1. Sù ph¸t huúnh quang của mô ung th khi bị kích thích Laser .... 28
2.1.1. Huỳnh quang của thuốc nhạy quang Photofrinđ.................... 28
2.1.2.Cơ chế hấp thụ thuốc nhạy quang của mô tế bào ..................... 29
2.1.3.Thời gian bán huỷ chất nhạy quang........................................... 32
Phần II: Thực hành .............................................................................. 35
Chơng 4 ..................................................................................................... 36
Xây dựng Algorithm đánh giá phổ ............................................. 36
4.1. Xây dựng Algorithm chẩn đoán........................................................ 36
4.2. Các thuật toán sử dụng để đánh giá phổ.......................................... 40
4.3. Tính diện tích hình bao bởi đờng cong phổ ................................... 45
Chơng 5 ..................................................................................................... 48
Thực nghiệm đánh giá phổ huỳnh quangError!
Bookmark not defined.
5.1. Mở đầu................................................................................................. 48
5.2.Thực nghiệm ........................................................................................ 49

5.3. Xử lý số liÖu......................................................................................... 54
5.4KÕt luËn ................................................................................................. 62

Trang 2


Kết luận ..................................................................................................... 63
1 Luận văn đà nghiên cứu và hoàn thành một số nội dung .................. 63
2.Những hạn chế của đề tài ...................................................................... 63
3.Hớng nghiên cứu trong thời gian tới .................................................. 64
Tài liệu tham khảo............................................................................... 65
Tiếng Việt ................................................................................................... 65
Tiếng nớc ngoài ....................................................................................... 65
Phụ lục chơng trình......................................................................... 67

Trang 3


Đặt vấn đề
Ung th là một căn bệnh nan y đối với xà hội loài ngời. Hàng năm, ở
Việt nam cã tõ 50.000 –70.000 ng−êi chÕt v× ung th−. Nhê sự phát triển của
y học hiện đại, các liệu pháp chuẩn đoán điều trị ung th có nhiều tiến bộ
đáng kể.Tuy nhiên tỷ lệ ung th tái phát, di căn còn khá cao.Các thống kê y
học cho thấy nếu phát hiện ra ung th sớm, thì hiệu quả điều trị ®èi víi ung
th− da cã thĨ ®¹t tíi 70 %-80% và tỉ lệ di căn thấp. Bởi vậy, song song với
nghiên cứu tìm các liệu pháp điều trị ung th mới, các nhà khoa học còn tập
trung nghiên cứu ra các phơng pháp chẩn đoán ung th có hiệu quả cao hơn.
Một trong các phơng pháp đó là chẩn đoán ung th dựa trên phân tích và xử
lý phổ huỳnh quang của mô tế bào bị Laser kích thích theo phơng pháp
Quang động học (gọi tắt là phơng pháp chẩn đoán ung th bằng Laser).

Phơng pháp này là một bộ phận của liệu pháp Quang động học đợc
Dougherty TJ ứng dụng lần đầu tiên tại Mỹ vào năm 1978. Chẩn ®o¸n ung th−
b»ng Laser thuéc tr−êng ph¸i chÈn ®o¸n quang phổ học là một hớng nghiên
cứu mới trong Yhọc những năm gần đây. Phơng pháp chủ yếu dựa trên hình
ảnh huỳnh quang hoặc đồ thị phổ của mô khi bị kích thích bởi Laser hoặc
nguồn UV. Uu điểm của phơng pháp chẩn đoán là đo không tiếp xúc không
tác động lên đối tợng nghiên cứu. Đây là một yêu cầu rất quan trọng trong
thăm khám và điều trị ung th.
Bên cạnh đó nhu cầu về hệ chẩn đoán và điều trị ung th rất cấp thiết.
Bởi các xét nghiệm ung th− tèn nhiỊu thêi gian míi cho kÕt qu¶. Trong khi đó
với chẩn đoán ung th bằng thiết bị Laser chỉ cần một vài phút là có kết quả
ngay rất nhanh chóng và thuận tiện. Vì lý do này tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài Nghiên cứu phơng pháp chẩn đoán ung th bằng Laser nhằm mục đích
tạo ra đợc một Algorithm tự động đánh giá phổ huỳnh quang tạo tiền đề xây

Trang 4


dng phần mềm chẩn đoán ung th trợ giúp các bác sỹ trong chẩn đoán và
điều trị ung th.
Cấu trúc luận văn gồm 5 chơng chia thành 2 phần :
+ Phần I : Nghiên cứu lý thuyết gồm các chơng
-

Chơng 1: Nghiên cứu tổng quan về các phơng pháp chẩn đoán ung

th trình bày tóm tắt về các phơng pháp chẩn đoán cận lâm sàng nh : chụp
X- quang, miễn dịch học....
-

Chơng 2: trình bày đại cơng về khối u ung th, phân loại, và các loại

ung th phổi
-

Chơng 3: trình bày cơ sở lý thuyết về phơng pháp chẩn đoán ung th

bằng Laser
+ Phần II: Thực hành bao gồm
-

Chơng 4: Xây dựng Algorithm chẩn đoán, giải thích thuật toán làm

trơn đờng cong, và tính diện tích
-

Chơng 5: Thực nghiệm đánh giá phổ trên số liệu thu đợc từ thiết bị

quang phổ Laser trên mô hinh thực nghiệm ung th đối với chuột và một bệnh
nhân u biểu mô tế bào đáy trên vành tai.

Trang 5


Phần I: Các nghiên cứu lý thuyết

Trang 6


Chơng 1

nghiên cứu Tổng quan về Khối u ung th

Bệnh ung th là gì? Ung th l tờn chung dựng để gọi một nhóm bệnh
trên 200 loại khác nhau về nguồn gốc của tế bào, căn nguyên, tiên lượng và
cách thức điều trị. Nhưng bệnh có những đặc điểm chung là có sự phân chia
khơng kiểm sốt được của tế bào, khả năng tồn tại và phát triển ở các cơ quan
và tổ chức lạ. Các ung thư thường phát triển từ một tế bào ban đầu và phải
mất nhiều năm cho tới khi có một kích thước đủ lớn cú th nhn thy c.
Quá trình phỏt trin t một tế bào duy nhất thành một khối ung thư trải qua
nhiều giai đoạn. Thông thường, các tế bào lành có một tuổi thọ nhất định và
tuân thủ theo một quy luật chung là phát triển - già - chết. Các tế bào chết đi
được thay thế bằng các tế bào mới. Cơ thể có một cơ chế kiểm sốt quy luật
này một cách chặt chẽ và duy tŕi số lượng tế bào ở mỗi cơ quan, tổ chức ở
mức ổn định. Bệnh ung thư bắt đầu khi có một tế bào vượt qua cơ chế kiểm
soát này của cơ thể, bắt đầu phát triển và sinh sôi không ngừng nghỉ, h×nh
thành một đám tế bào có chung một đặc điểm phát triển vô tổ chức, xâm lấn
và chèn ép vào các cơ quan và tổ chức xung quanh. Các tế bào ung thư có liên
kết lỏng lẻo, dễ dàng bứt ra khỏi khối u mẹ, theo mạch máu và mạch bạch
huyết di cư đến các tổ chức và cơ quan mới, bám lại và tiếp tục sinh sôi nẩy
nở (quá tr×nh này gọi là “di căn”). Các ung thư chèn ép hoặc di căn vào các cơ
quan giữ chức năng sống của cơ thể như năo, phổi, gan, thận bệnh nhân sẽ tử
vong.[1]

Trang 7


1.1. Khái niệm về khối u
Không có định nghĩa u hoàn toàn chính xác vì bản chất và căn nguyên của
ung th đến nay cha đợc biết rõ. Đó chỉ là những mô tả chung nhất để chỉ
một khối mô bất thờng phát triển quá và không hài hoà với các mô bình

thờng kế cận, tồn tại mÃi mÃi sau khi đà ngừng kích thích sinh u. Thuật ngữ
ung th dùng để chỉ một khối u ác tính.
Tất cả các u lành và ác tính đều có hai thành phần cơ bản: 1, các tế bào u tăng
sinh tạo nên nhu mô u và mô đệm nâng đỡ đợc hình thành từ các mô liên kết
và các huyết quản. Mặc dù các tế bào nhu mô là thành phần tăng sinh quan
trọng nhất của u và quyết định bản chất u, sự phát triển và tiến triển u phụ
thuộc nhiều vào mô đệm. Việc cung cấp máu của mô đệm liên kết là cần thiết
và mô đệm nâng đỡ nghèo nàn, vì vậy u mềm giống thịt. Đôi khi các tế bào u
kích thích tạo mô đệm giàu sợi tạo keo gọi là tạo xơ.
a.Một số khái niệm chung
Biểu mô: là loại mô đợc tạo thành bởi những nhóm tế bào nằm sát nhau cung
thực hiện chức năng nhất định. Biểu mô có nguồn gốc nội bì hoặc ngoại bì.ví
dụ: biểu mô giác mạc có nguồn gốc ngoại bì, các tuyến phụ thuộc ống tiêu
hoá trong gan, dạ dày, ruột có nguồn gốc nội bì. Tuỳ thuộc vị trí biểu mô
trong cơ thể biểu mô thực hiện các chức năng:
- Bao phủ mặt ngoài cơ thể (biểu bì da)
- Lớp mặt trong các tạng rỗng (dạ dày, ruột, tử cung...) khoang miệng, mũi..
- Hấp thụ và bài tiết của cơ thể đều qua biểu mô.
- Bảo vệ cơ thể chống lại các va chạm cơ học, chống bốc hơi làm mất độ ẩm
da
-

Lớp thu nhận cảm giác trên các cơ quan cảm giác.

Trang 8


U ác tính biểu mô (carcinoma) đợc xếp loại dựa trên các tế bào nguồn gốc
của chúng là các biểu mô. Ung th biểu mô đợc phân chia tiếp theo nguồn
gốc : loại có cấu trúc tuyến gọi là biểu mô tuyến nh ung th biểu mô tế bào

thận. Loại có cấu trúc vảy xuất phát từ bất kỳ biểu mô nào của cơ thể đợc gọi
là biểu mô tế bào vảy
U ác tính tuyến (adenoma ) đợc áp dụng cho các biểu mô lành tính tạo thành
các cấu trúc tun cịng nh− u cã ngn gèc tõ c¸c tun nhng không nhất
thiết tạo thành từ các hình thái tuyến. Ví dụ các u biểu mô lành tính phát sinh
từ các tế bào biểu mô ống thận dới dạng nhiều tuyến nhỏ sắp xếp sát nhau
đợc gọi là u tuyến.
U ¸c tÝnh sarcom ph¸t sinh tõ c¸c m« trung m« nh thịt vì u có ít mô liên kết
nên giống thịt .Ví dụ sacôm xơ, sacôm mỡ, sacôm cơ trơn với các ung th xơ ,
mỡ...
Trong thực hành ngời ta thờng thêm tên cơ quan nguồn gốc vì dụ ung th
biểu mô tế bào thận, ung th biểu mô tế bào vảy phế quản.
b. Phân loại khối ác tính
Có nhiều cách phân loại khác nhau nhng phổ biến nhất là theo nguồn gốc tế
bào
Nguồn gốc mô

ác tính

1.Hình thành từ một loại tế bào biểu mô và trung mô
Tế bào vảy

U biểu mô tế bào vảy hay
thợng bì

Các tế bào đáy của da U biểu mô tế bào đáy
hoặc phần phụ
Thần kinh ngoại bì

U hắc tố ác tính

Đờng hô hấp

U biểu mô tuyến phế quản

Trang 9


Biểu mô thận

U biểu mô tế bào thận

Tế bào gan

U biểu mô tế bào gan

Mô liên kết

Sarcom xơ, mỡ sụn, xơng

2.Tế bào máu và các tế bào liên quan
Các tế bào tạo máu

Bệnh bạch cầu

Mô lympho

U lymphô ác tính

Cơ trơn

Sarcom cơ trơn

Cơ vân

Sarcom cơ vân

3.Nội mô và các mô liên quan
Mạch máu

Sarcom huyết quản

Bạch mạch

Sarcom bạch mạch

Màng khớp

Sarcom màng khớp

Màng nÃo

U màng nÃo xâm nhập

4. Các u hỗn hợp có nhiều loại tế bào u
Các tuyến nớc bọt

U hỗn hợp ¸c tÝnh cđa tun
n−íc bät

Vó

Sarcom nang d¹ng l¸ ¸c tÝnh

ThËn

U Wilms

1.2. Đặc tính của u ác tính
a/ Biệt hoá và mất biệt hoá: Thuật ngữ này áp dụng cho các tế bào nhu
mô.Sự biệt hoá để chỉ mức độ phát triển các tế bào nhu mô giống các tế bào
bình thờng cả về hình thái và chức năng. U biệt hoá cao là u gồm những tế
bào thuần thục sinh ra u, không chuyên biệt. Nói chung u lành tính có tính
biệt hoá cao. Tế bào u trong u cơ trơn rất giống tế bào bình thờng làm cho
không thể phân biệt là tế bào ở mức độ nào. Chỉ khi sự tụ tập các tế bào này
thành một cục mới thấy rõ bản chất của tổn thơng.

Trang10


Các u ác tính đợc xếp từ biệt hoá đến không biệt hoá. Các u ác tính không
biệt hoá đợc gọi là mất biệt hoá. Sự mất biệt hoá đợc coi là dấu ấn của
chuyển dạng ác tính. Về mặt thuật ngữ sự mất biệt hoá có ý nghĩa đảo ngợc
từ mức cao xuống mức thấp hơn. Tuy nhiên có bằng chứng chắc chắn là ung
th phát sinh từ các tế bào nguồn gốc có ở trong tât cả các mô chuyên biệt.
Ung th biệt hoá cao là sự thuần thục hay chuyên biệt của các tế bào không
biệt hoá khi chúng phát triển.Trong khi u ác tính không biệt hoá xuất phát ỳ
sự tăng sinh không có sự thuần thục của tế bào chuyển dạng. Vì vậy sự mất
biệt hoá không phải là hậu quả của sự thoái biệt hoá.
Sự mất biệt hoá đợc đánh dấu bởi một số thay đổi về hình thái và chức năng

ã Cả tế bào và nhân tế bào đều biểu hiện đa hình thái thay đổi về kích
thớc và hình dạng.
ã Các tế bào có thể lớn hơn nhiều làn những tế bào kế cận cùng loại trong
khi các tế bào khác có thể cực kỳ nhỏ, dạng nguyên thuỷ.
ã Nhân tế bào to một cách không cân đối so với tế bào, tỷ lệ này có thể đạt
tới 1:1 so với bào tơng thay cho tỷ lệ bình thờng là 1:4
ã Trong trờng hợp điển hình, nhân chứa nhiều ADN và nhuộm màu rất sẫm.
ã Sự mất biệt hoá dẫn đến sự tạo thành những tế bào khổng lồ, một số tế bào
có nhân đa hình khổng lồ duy nhất và một số khác có hai hay nhiều nhân
hợn. Những tế bào khổng lồ này không bị nhầm với tế bào khổng lồ do
viêm bởi nhận nhân tế bào ung th tăng sắc và lớn hơn.
Sự phát triển rối loạn gặp chủ yếu ở biểu mô và nó có đặc điểm là xuất hiện
một nhóm những thay đổi bao gồm mất sự đồng đều của tế bào cũng nh mất
hớng cấu trúc của chúng. Các tế bào biểu hiện sự đa hình thái lớn thờng có
nhân chia nhuộm màu sẫm, chúng thờng nhiều hơn bình thờng. Thờng
nhân chia xuất hiện ở những vị trí bất thờng trong biểu mô. vì vậy trong biểu
mô vảy lát tầng các nhân chia không nằm ở các lớp đáy mà xuất hiệu ở mọi

Trang11


lớp, ngay cả trên tế bào bề mặt, và có sự rối loạn cấu trúc lớn. Ví dụ thông
thờng của các tế bào cao ở lớp đáy chuyển thành những tế bào vảy dẹt trên
bề mặt có thể mất và thay thế bởi các tế bào giống tế bào đáy sẫm màu sắp
xếp lộn xộn. Khi những thay đổi rõ rệt và chiếm toàn bộ bề dày biểu mô, tổn
thơng đợc coi là ung th tiền xâm nhập hay ung th biểu mô tại chỗ.
Về sự biệt hoá chức năng: các u lành tính và các ung th biểu mô cđa tun
néi tiÕt th−êng tiÐt ra c¸c néi tiÕt tè đặc trng cho nguồn gốccủa chúng. Ung
th biểu mô tế bào vảy sản sinh ra keratin, ung th biểu mô tế bào gan sản
xuất ra mật. Một số lại sản sinh ra protein phôi (kháng nguyên) vốn không có

trong tế bào bình thờng của ngời trởng thành. Ung th biểu mô phế quản
lại sinh ra insulin vốn chỉ có trong các tuyến thợng thận,
b. Tỷ lệ phát triển
Có thể nhận xét chung là hầu hết các u lành tính phát triển chậm qua thời gian
còn ung th phát triển nhanh, thất thờng và cuối cùng lan tràn giết các tề bào
lành. Nói chung tỷ lệ phát triển nhan hơn các tổn thơng lành tính. Tuy nhiên
có một giới hạn về c¸ch ph¸t triĨn. Mét sè u ¸c tÝnh ph¸t triĨn chậm trong
nhiều năm rồi đột nhiên tăng kích thớc, lan tràn mạnh và gây chết trong vòng
vài tháng. Đôi khi các ung th đợc quan sát thấy giảm về kích thớc và biến
mất một cách tự phát, nhng đó chỉ là một ít những điều kỳ lạ hiểm thấy
c. Xâm nhập tại chỗ
Hầu hết tất cả các u lành tính phát triển nh những khối bành trớng còn khu
trú ở những vị trí nguồn gốc và không có khả năng xâm nhập di căn tới các vị
trí xa nh các khối u ác tính. Vì chúng phát triển và bành trớng chậm, thờng
có các riềm mô liên kết bị đè ép, đôi khi gọi là các vỏ xơ, nó phân cách chúng
với các mô chủ. Sự phát triển của các ung th thờng kèm theo th sự xâm
nhập, lan toả và phá huỷ dần mô xung quang và không có bình diện phân tách
rõ rệt Tuy vậy các khối u thờng có một vỏ xơ bao bọc và thờng đẩy c¸c cÊu

Trang12


trúc bình thờng kế cận.Xét nghiệm mô học các khối u cã vá bäc râ rƯt nh−
vËy th−êng ph¸t hiƯn đợc những chân giống càng cua kín đáo xâm nhập vào
vùng rìa và xâm nhập vào các cấu trúc lân cận.
Phần lớn các u ác tính xâm nhập rõ rệt và có thể xuyên qua thành đại tràng
hay tử cung hoặc tạo thành các hình nấm trên bề mặt da. Sự xâm nhập nh vậy
làm cho việc cắt bỏ giới hạn rõ vẫn cần cắt bỏ rìa rộng của các mô vè ngoài
bình thờng đối với u xâm nhập, Cùng với sự phát triển của di căn, sh xâm
lấn là bằng chứng đáng tin cậy nhất để phân biệt u ¸c tÝnh víi u lµnh tÝnh.

Mét sè ung th− biĨu mô phát triển từ giai đoạn tiền xâm nhập gọi là ung th
biểu mô tại chỗ. Điều này minh hoạ rõ nhất trong ung th biểu mô tử cung.
d.Di căn
Di căn là u xâm nhập không liên tục với u nguyên phát.Di căn có bằng
chứng chăc chắn của u ác tính vì u lành tính không di căn. Tính chất xâm lấn
của ung th cho phép chúng xâm nhập vào các huyết quản, bạch mạch và các
khoang của cơ thể tạo cơ hội cho sự lan tràn. Ttất cả các ung th đều di căn.
Những ngoại lệ quan trọng nhất là hầu hết các u của tế bào thần kinh đệm cuả
hệ thống thần kinh trung ơng đợc gọi là u thần kinh đệm và các u biểu mô
tế bào đáy của da cả hai loại đều là những thể xâm nhập cao của u thờng gọi
là loét gặm nhấm lại không di căn .
ã Đờng lan tràn: Sự lan tràn của ung th có thể xảy ra theo một trong ba
đờng:
- Lan tràn qua các xoang cơ thể và bề mặt có thể xảy ra khi một u ác tính
xâm nhập vào một khoang mở tự nhiên. Thông thờng là lan tràn trong các
khoang phúc mạc nhng bất kỳ khoang nào đều có thể bị xâm nhập và lan tràn
ung th. Sự lan tràn nh vậy là đặc trng của các ung th biểu mô tuy không
phổ biến nhng toan bộ bề mặt phúc mạc bị phủ bởi một lớp ung th dày.
- Lan tràn theo đờng bạch máu: sự vận chuyển qua các đờng bạch

Trang13


huyết là đờng phổ bíên nhất cho sự lan tràn đầu tiên của các ung th biểu mô
-

Lan tràn qua đờng máu: là đờng lan tràn điển hình của các sarcom

nhng một số ung th biểu mô cũng lan tràn theo đờng máu. Các động mạch
với thành dày hơn ít bị xâm nhập hơn so với tính mạch. Tuy nhiên lan tràn

theo đờng động mạch có thể xảy ra khi té bàu u vợt qua mao mạch phổi
hay những động tĩnh mạch của phổi hoặc khi chính các di căn phổi tạo nên
các huyết tắc u.
Một số ung th xâm nhập qua đờng tĩnh mạch. Ung th biểu mô tế
bào thận xâm nhập vào các nhánh của tĩnh mạch thận và rồi từ đó tiếp tục phát
triển thành hình giống hình rắn lên tĩnh mạch chủ dới.
Các vị trí phổ biến xuất hiện di căn là :gan, phổi, bộ xơng, nÃo, thợng
thận Gan là vị trí phổ biến nhất của di căn theo đờng máu. Các u của đờng
tiêu hoá và u tuỵ thờng di căn đến gan. Do có sự dẫn l theo đờng tính
mạch qua hệ thống tĩnh mạch cửa. Các u tiên phát khác thờng di căn tới gan
là ung th biểu mô của phổi, và hệ thống tiết niệu sinh dục. Di căn cũng xảy
ra khá phỉ biÕn ë n·o. Th−êng c¸c ung th− phỉi di căn đến nÃo.
1.3. Sinh học của sự phát triển u
Diễn biến tự nhiên của các u ác tính có thể chia thành 4 giai đoạn : (1)
biến đổi từ tế bào lành sang ác tính gọi là chuyển dạng, (2) sự phát triển của tế
bào đà chuyển dạng, (3) xâm nhập tai chỗ, (4) di căn xa. Sự chuyển dạng của
khối u là quá trình phức tạp và chịu ảnh hởng của nhiều yếu tố: trong đó yếu
tạo mạch máu và tiên triển không đồng nhất có ảnh hởng lớn đến khối u
1.3.1. Tạo mạch máu
S hình thành các mạch m¸u trong khèi u gióp chóng ph¸t triÕn cã kÝch thớc
lớn quá 2mm. Nếu không có mạch máu u không thể phát triển quá kích thớc
này, do thiếu o xy nuôi tế bào. Việc tạo mạch máu mới giúp cung cÊp c¸c

Trang14


dỡng chất và õy, các tế bào nội mô mới hình thành kích thích sự phát triển
của tế bào u l©m cËn do sù tiÕt chÕ ra polypeptid nh− yÕu tố phát triển giống
insulin. Tạo mạch máu không nhừn cần thiết cho u tiếp tục phát triển mà còn
tạo thuận lợi cho di căn. Không tiếp cận với lới mao mạch, các tế bào u

không thể di căn. Các nghiên cøu cho thÊy trong mét sè ung th− vó, phỉ, mật
độ mạch máu là tiêu chí quan trọng để phát hiện ung th. Những t liệu lâm
sàng và thực nghiệm cho thấy trong giai đoạn đầu, phần lơn các u không gây
tạo mạch máu. Chúng phát triển tại chỗ không có sự phát triển cung cấp máu
trong nhiều năm rỗi sau đó do sự tích luỹ các đột biến một số tế bào trong
khối u nhỏ này chuyển đổi thành các phenotíp tạo mạch. Cơ sở phân tử của sự
chuyển đổi tạo mạch này cha biết rõ nhng có thể tham gia vào tăng sản xuất
các yếu tố tạo mạch và mất yếu tố ức chế mạch.. Vì sự tạo mạch là cần thiết
cho sự phát triển và lan tràn u sự chú ý nghiên cứu tập trung vào những chất
mà quá trình tạo mạch đòi hỏi hoặc tạo ra để phát hiện ung th.
1.3.2. Sự tiến triển và tính không đồng nhất của u
Ngời ta đà xác định đợc sau mét thêi gian nhiỊu cã tÝnh chÊt ¸c tÝnh hơn.
Trong một số trờng hợp có sự tiển triển có theo thứ tự từ các tồn thơng dẫn
đến u lành tính vế sau trở thành ung th xâm nhập. Hiện tợng này gọi là quá
trìh tiến triển u. Hiện tợng sinh học này liên quan đến sự xuất hiện theo trình
tự của quần thể tế bào khác nhau với nhiều phenotip nh tính xâm lấn, tỷ lệ
phát triển, khả năng di căn đáp ứng nội tiết tố và đáp ứng của thuốc chống u.
Vì vậy các u ác tính thực chất là đơn dòng về nguồn gốc theo thời gian nó có
biểu hiện lâm sàng rõ ràng là các thành phần tế bào không đồng nhất. ỏ mức
độ phân tử tiến triển của u là kết quả của nhiều đột biến đợc tích luỹ một
cách độc lập trong từng tế bào khác nhau.
1.4. Các thể u ung th thờng gặp
1.4.1.Các u biểu mô ác tính

ung th biểu mô

Trang15


Các u biểu mô ác tính là phổ biến nhất, có lẽ vì các tế bào biểu mô sinh sản

liên tục. Một số ung th biểu mô xuất phát từ biểu mô phủ đợc gọi là ung th
biểu mô tế bào vảy hay tế bào chuyển tiếp. Các ung th biểu mô xuất phát từ
biểu mô không tiết chế đợc gọi là ung th biểu mô tuyến, nó thờng đủ biệt
hoá để tạo thành các cấu trúc tuyến. Ba loại chính thờng gặp là: ung th biểu
mô tế bào vảy, ung th− biĨu m« tun, ung th− biĨu m« tÕ bào chuyển tiếp.
a. Ung th biểu mô tế bào vảy
Các u này phát sinh từ bất kỳ vị trí nào bình thờng đợc phủ bởi biểu mô
bì nh da, thực quản, hậu môn. ở các vị trí khác nó có thể xảy ra ở các vùng
nh phổi, đờng tiết niệu. Các tiêu chuẩn chẩn đoán là sự phát triển từ khối u
chính thành các nhóm tế bào ung th lan tràn vào mô liên kết và các cơ.Vì
khối u xân nhập nó phá huỷ các mô tiếp cận và phần mô này đợc thay thế
bằng một mô đệm chằng sinh xơ, nó có thể đặc và không có tế bào trong ung
th xơ chai, hoặc lỏng lẻo. Hầu nh các u ác tính đều kích thích một phản ứng
viêm quanh nó, thành phần lympho bào của phản ứng này có thể quan trọng vì
phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đặc biệt tham gia vào kiểm sự soát
lan tràn của u ác tính. Các lympho bào thờng có mặt trong các u ác tính thấp
và trong giai đoạn đầu cuả ung th. Ung th biẻu mô tế bào vảy thay đổi lớn
về sự biệt hoá. Khi sự biệt hoá tốt có sự hình thành các ổ tế bào. Đó là những
nhóm tế bào do sự biệt hoá tạo thành ra các vòng xoáy ở trùn tâm của các lá
sừng. Vây quanh chúng có các tế bào hình đậu và đôi khi cả lớp hạt. Vì vậy có
sự tạo thành không chính xác các lớp trên của biẻu mô vảy lát tầng sừng hoá
bình thờng. Các té bào thờng tơng đối đồng đều về kích thớc và hình
dạng. Nói chung sự lan tràn thờng chậm và các u biệt hoá nh vạy thờng
đợc xếp loại ác tính thấp. Những ung th kém biệt hoá hơn có chứa các nhóm
tế bào hình đậu không có sừng hoá rõ rệt đợc xếp vào loại biệt hoá trung gian
(độ ác tính trung b×nh )

Trang16

b. Các ung th biểu mô tuyến : các u này phát sinh từ biểu mô tiết chế bề mặt
cũng nh các tuyến nằm dới. Đôi khi chúng phát sinh từ các u nhú tế bào trụ
và u tuyến. Hình thái xâm nhập của biểu mô u qua màng đáy vào mô ở sâu
hơn. Trong trờng hợp này thay cho việc sinh sản sinh ra keratin các tế bào
ung th có xu hớng tạo thành các cấu trúc túi tuyến . Vì thế gọi là ung th
biểu mô tuyến. Trong các u biệt hoá kém hơn có các đám tế bào vây quanh
bởi mô đệm xơ. Mô đệm có thể rất dày đặc và nhiều sợi tạo keo làm cho u có
mật độ xơ chai.
c.Ung th biểu mô tế bào chuyển tiếp
Loại u này gặp ở biểu mô đờng tiết niệu ở bể thận, niệu quản và bàng quang
1.4.2.Các u ác tính mô liên kết

sarcom

Các Sarcom ít phổ biến hơn ung th biểu mô nhng gặp ở tất cả các lứa
tuổi. Các tế bào ung th biểu mô có xu hớng xếp thành những đám tế bào
vây quanh bởi mô đệm thay đổi. Tế bào trong sarcom sắp xếp thành dải lan
toả trong đó các tế bào u hoà trộn không thể tách rời nhau với mô đệm. Nói
chung Sarcom lan tràn nhanh hơn ung th biểu mô và nặng hơn nhiềuSarcom
xơ : đó là thể ác tính của u xơ và giống nh u xơ không phổ biến. Nó khác với
u lành tính là u xâm nhập các mô xung quanh và di căn. Tính đa hình thái,
nhân bắt mầu nhiều và hoạt động nhân chia bất thờng là những đặc điểm
phân biệt với u xơ lành tính. Tuy nhiên việc phân biệt không dễ dàng trong
thực tế. Các u mất biệt hoá nhất tạo thành it hoặc không tạo thành sợi tạo keo
các tế bào có hình thoi hoặc tròn hơn và không thể phân biệt với ung th biểu
mô. Chảy máu và hoại tử là hình ảnh phổ biến của hầu hết các sarcom vì mô
đệm mỏng manh và việc cung cấp máu không đáp ứng đợc yêu cầu u.

Trang17

Sarcom mỡ: đó lá típ sarcom phổ biến. Nó thờng phát sinh ở mô liên kết sâu
của chân, đặc biệt là đùi và có xu hớng xâm lấn mạnh. U di căn tơng đối
chậm. Về mô học, u gồm các nguyên bào mỡ ác tính, chúng có thể có một lỷ
lệ các tế bào khổng lồ. Một khuynh hớng rõ rệt là sản xuất mô u nhầy nó có
thể trội hơn thành phần u mỡ của u.
Sarcom xơng: đó lá thĨ phỉ biÕn kh¸c cđa sarcom. U cã xu h−íng xảy ra ở
trẻ em và nổi tiếng là ác tính. U cã thĨ x¶y ra nh− mét biÕn chøng cđa bệnh
Paget xơng ở ngời già. Giống nh các sarcom khác các tế bàou rất đa hình
thái và các tế bào khỉng lå th−êng nhiỊu. NÕu u biƯt ho¸ cao, cã hinh thành
các chất dạng xơng, nó có thể không hoặc vôi hoá để tạo thành xơng.
1.4.3. Các u ác tính trung gian
Một số u mặc xâm nhập tại chỗ, rất hiểm khi gây di căn xa. Đó là những u ác
tính tại chỗ, trong đó ung th biểu mô tế bào đáy là ví dụ điển hình
a. Ung th biểu mô tế bào đáy
Ung th tế bào đáy hay loét gËm nhÊm. U phỉ biÕn nhiỊu h¬n so víi ung th
biểu mô tế bào vẩy. Lớp tế bào ở vùng rìa của mỗi nhóm đôi khi xếp thành
hình dậu vuông góc với mô liên kết xung quanh. Lớp tế bào này không tìm
thấy trong ung th biểu mô tế bào vẩy. Nguồn gốc của u đang đợc bàn cÃi.
U xâm nhập tại chỗ nhng phát triển chậm và có thể lan rộng sau nhiều năm.
Không bao giờ có di căn. Hiếm khi u xâm lấn tại chỗ mạnh hơn và xâm nhập
vàô các cấu trúc ở dới. Trong trờng hợp không điều trị sau nhiều năm có thể
có sự phá huỷ mắt, mũi và có thể gậm nhấm mòn qua xơng sọ dẫn tới viêm
màng nÃo.
b.Các u tuyến nớc bọt đa hình
Các u này đợc tìm thấy phổ biến ë tuyÕn mang tai, cã phÇn quan träng
gièng u tuyÕn. U bao gồm các cấu trúc túi tuyến, các dây, các chuỗi tế bào
biểu mô nằm trong một mô đệm thờng có hình ảnh của một u nhày. Trớc

Trang18

đây ngời ta cho đó là một mô sụn thực sự và u đợc gọi là u hỗn hợp tuyến
nớc bọt. Ngày nay ngời ta cho rằng hình ảnh chất dạng nhày là do sự tiết
chế chất nhày thành dịch từ các cấu trúc tuyến vào mô đệm. Mô sun thờng
hiếm gặp có khi mô sụn là do dị sản của mô đệm bị biến đổi. Biểu mô cũng
thờng có dị sản vảy.
- Ung th biểu mô dạng biểu bì nhầy: đó là các u có mặt của tế bào vảy
các tiết chế chất nhày và các tế bào típ trung gian. Về mô học u này giống u
tuyến nớc bọt cùng tên.
Ung th biểu mô dang biểu bì nhầy thờng phát sinh ở các phế quản
thuỳ hay phân thuỳ. Các u độ thấp có thể thay đổi nang rõ. Các tế bào trung
gian và vẩy có thể là dạng ổ nhng sự có mặt của chúng cho phép phân biệt u
tuyến nháy hoặc ung th biểu mô tuyến chế nhày. Có thể gặp các tế bào sáng
hoặc a toan. Có thể có kính hoá mô đệm hoặc xâm nhập viêm mạn tính ung
th biểu mô nhày biểu bì độ ác tính cao khác ung th biểu mô tuyến vảy bởi
nhiều đặc điểm, bao gồm hỗn hợp đặc trng của tế bào chứa nhày và tế bào
vảy, sự khu trú nội phế quản trung tâm, các vùng chuyển tiếp từ ung th biểu
mô nhày biểu bì độ thấp kinh điển và không có sừng hoá, sự hình thành cầu
sừng hoặc ung th biểu mô tế bào vảy tại chỗ.
Ung th biểu mô dạng tuyến nang: u biểu mô dạng tuyến nang cã cÊu
tróc gièng biÕn thĨ tun n−íc bät, ung th này thờng phát sinh ở khí quản
và các phế qu¶n.

Trang19


Chơng 2
Tổng quan về các Phơng pháp chẩn đoán ung th
1.1.

Sơ lợc các Phơng pháp chẩn đoán ung th cận lâm sàng
Để phát hiện và chuẩn đoán bệnh ung th các bác sỹ thờng áp dụng

kết hợp thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng. Các phơng pháp khám cận
lâm sàng cho phép chuẩn đoán ung th ở giai đoạn sớm hơn so với phơng
pháp khám lâm sàng. Hiện nay, y học đà phát triển một số kỹ thuật thăm
khám hiện đại cho kết quả chính xác cao. Sau đây là một số kỹ thuật đà đợc
ứng dụng phổ biến trong chẩn đoán bệnh ung th.
1.1.1.Phơng pháp chẩn đoán hình ảnh [1]
-

Chụp X- quang : Tia X đợc tìm ra năm 1895 ngày nay nó trở thành công
cụ quan trọng trong chuẩn đoán ung th. Chụp X- quang kết hợp các chất
cản quang ( gọi là chụp cản quang) thờng chỉ định cho các bênh nhân có
triệu chứng ung th phổi, hoặc ung th dạ dày cho kết quả tốt. Tuy nhiên
chụp X- quang thông thờng khó phát hiện đợc các u nhỏ không cho
phép chuẩn đoán chính xác các loại u thậm chí tỷ lệ âm tính và dơng tính
giả khá cao.

- Chẩn đoán nội soi: là phơng pháp thăm khám các hốc tự nhiên và một
số cơ quan nội tại của cơ thể nhờ phơng tiện quang học mà không cần
phẫu thuật. Nhờ có các camera hình ảnh các cơ quan nội tạng đợc quan
sát trực tiếp bằng mắt nhờ đó ta có thể quan sát những bất thờng trong cơ
quan nội tạng. Kỹ thuật nội soi ngày nay còn có thể thc hiện các thủ
thuật: sinh thiết, cắt, phá huỷ hoặc đa thuốc trực tiếp vào các vị trí trong
cơ quan nội tạng.

Trang20

- Chơp céng h−ëng tõ (MRI): lµ kü tht míi nhất và đợc coi là cụôc cách
mạng về kỹ thuật chuẩn đoán. Trái với hình ảnh chụp cắt lớp, chụp MRI
cho hình ảnh cắt dọc ở bất cứ trục nào. Tuỳ thuộc mức độ tập trung các
proton của ion Hydro mà chúng ta có thể phân biệt đợc mức độ tổn
thơng của tế bào. Kỹ thuật này hứa hẹn hớng nghiên cứu về sinh học
của khối u và giám sát về phơng diện hoá sinh hiệu quả của điều trị ung
th.
-

Chụp hình qua đồng vị phóng xạ: Khoảng 10 năm trở lại đây việc gắn các
nguyên tử đồng vị phóng xạ vào các kháng thể đơn dòng hứa hẹn triển vọng
chuẩn đoán sớm ung th. Khi đợc tiêm vào ngời bệnh các kháng thể đơn
dòng sẽ tìm đến các kháng nguyên đặc hiệu nằm trên bề mặt ung th và tập
trung ở đó. Lợng đồng vị phóng xạ gắn trên kháng thể đơn dòng sẽ đo đợc
bằng máy đo Gamma. Vị trí và hình ảnh khối u sẽ đợc xác định rất rõ ràng.
Phơng pháp cho phép chuẩn đoán các khối u có kích thớc nhỏ và các ổ di
căn rất nhỏ mà các phơng pháp cổ điển khác cha phát hiện đợc. Tuy nhiên
đây là kỹ thuật tốn kém và cần thêm nhiều thời gian mới phổ biến.
Các phơng pháp trên đây phần lớn tập trung vào sự so sánh hình ảnh của tổ
chức u khác thờng với tổ chức bình thờng. Bởi bản chất của ung th là sự
tăng sinh của tế bào dẫn đến sự thay đổi về hình dạng và kích thớc của tổ
chức u. Các tế bào có thể lớn hơn nhiều lần những tế bào kế cận cùn loại
trong khi các tế bào khác có thể cực kỳ nhỏ, dạng nguyên thuỷ. Nhân tế bào
qua quan sát bằng hình ảnh X- quang hay cộng hởng từ to một cách không
cân đối so với tế bào. Tỷ lệ này có thể đạt tới thay cho tỷ lệ bình thờng là 1/4
hay 1/6 [3]

1.1.2 Phơng pháp chẩn đoán tế bào học: năm 1943 sự phát triển của kỹ
thuật chuẩn đoán ung th cổ tử cung do Papanicolaou và Trau đà mở đầu cho

Trang21


chuyên khoa tế bào học. Phơng pháp căn cứ vào sự phân loại của các phiến
đồ của tế bào nh : phiến đồ bình thờng, phién đồ bất thờng nhng chỉ là
viêm, nghi ngờ ác tính... Một biến thể của phơng pháp là xét nghiệm huyết
học cho phép xác định bệnh bạch cầu.
1.1.3. Phơng pháp sử dụng các chất chỉ điểm ung th
Phơng pháp trên cơ sở sự xuất hiện của các chất đợc tế bào ung th
tổng hợp ra, và thờng không thấy hoặc thấy với số lợng rất it ở các tế bào
lành. Hiện nay, ngời ta tìm ra đợc khoảng năm chục chất chỉ điểm sinh học
của ung th nhnng chỉ có hơn mời loại có khả năng cho phát hịên sớm ung
th. Kháng nguyên AFP(Alpha-fetoprotein) tăng cao trong ung th gan hoặc
ung th tinh hoàn. Kháng nguyên VCA đợc tìm thấy nhiều trong ung th
vòm họng. Ngoài ra còn một số loại kháng nguyên khác xuất hiện trong các
ung th xơng, tuyến tiền liệt, buồng trứng....
1.1.4 Phơng pháp miễn dich học [4]
Ngời ta có thể phát hiện và định lợng hoạt tính sinh học của protein ung th
bằng phơng pháp miễn dịch học. Sau năm 1980 , do sản xuất kháng thể đon
clon bằng công nghệ tái tổ hợp ADN ở qui mô lớn và nhận dạng, tách chiết
đợc các gen nhiều protein liên qua đến ung th nên kỹ thuật này đợc ứng
dụng rộng rÃi. Điển hình là kháng thể đặc hiệu kháng protein của gen ung th

1.1.6. Phơng pháp quang phổ huỳnh quang kích thích bởi Laser
Phơng pháp này là một bộ phận của Quang động học liệu pháp
(Photodynamic Therapy). Liệu pháp này đợc DoughertyTJ ứng dụng trong
chẩn đoán lâm sàng tại Mỹ năm 1978 [5].
Qua các nghiên cứu thực nghiệm trên các mô tế bào khi bị kích thích
bởi nguồn sáng Laser. Các nhà lý sinh học nhận thấy cờng độ huỳnh quang

Trang22


của tổ chức nghiên cứu có liên hệ chặt chẽ với hàm lợng các fluorophores tại
các mô thờng và các mô bệnh lý trên cơ thể sống( in vivo tissues). Hàm
lợng fluorophores ghi nhận đợc qua đánh giá các dạng ®−êng cong hnh
quang vµ thĨ hiƯn qua biĨu thøc
n

I f = C i I if

(2-1)

i =1

Trong đó Ci và I if là hàm lợng và dạng đờng cong huỳnh quang của thành
phần chất phát huỳnh quang.
Huỳnh quang đặc trng cho các tổ chức ung th và có thể là một trong
các chỉ tiêu xác định tính chất ác tính của tổ chức nghi ung th. Từ những
nhận xét trên, Loschenov V.B và các cộng sự thuộc phòng thí nghiệm
BiospectroscopyLab( Viện Vật lý Tổng quát, CHLB Nga) đà đa ra một
phơng pháp chuẩn đoán ung th có nhiều triển vọng. Nguyên lý dựa trên sự
khác biệt về cờng độ phổ và dạng phổ huỳnh quang thu đợc trên mô lành và
mô nghi ác tính [2] (xem Hình 2.1)
Để có đợc dạng đờng cong phổ cần thiết phục vụ chuẩn đoán ngời
ta sử dụng thiết bị đo phổ huỳnh quang của mô tế bào sống khi bị kích thích
bởi nguồn Laser He_Ne 632nm. Phép đo không tiếp xúc và đầu quang sợi đặt
dới một góc nhỏ để tránh hiện tợng phản xạ gơng hay các thành phần tán
xạ ngợc của Laser. Uu điểm của phơng pháp là ánh sáng đỏ đi sâu hơn vào

tổ chức sinh học mang lại thông tin đầy đủ hơn đồng thời ổn đinh và dễ ghi
nhận. Tín hiệu phổ đợc ghi nhận, hiển thị dới dạng đờng cong phổ trên
màn hiển thị. Vì đờng cong phổ phản ánh hàm lợng fluorochorm có trong tổ
chức nghiên cứu. Nên bằng cách đánh giá hình dạng phổ thu đợc, kết hợp
công thức thực nghiệm chúng ta có thể đa ra các thông tin cần thiết giúp bác
sỹ chẩn đoán bÖnh .

Trang23