TRẦN THỊ THU mã sinh viên 1101501 NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG kéo dài ở QUY mô 10 000 VIÊNLÔ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU
Mã sinh viên: 1101501

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Ở QUY MƠ 10.000 VIÊN/LƠ
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI –2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THU
Mã sinh viên: 1101501

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Ở QUY MƠ 10.000 VIÊN/LƠ
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Cao Thị Thu Hằng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI –2016


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và DS. Cao Thị Thu Hằng – những người thầy đã
luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tơi trong q trình học tập, nghiên
cứu để hồn thành khóa luận này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy cơ giáo, các anh chị kỹ thuật
viên bộ môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt
nhất trong q trình tơi làm nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức
quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và
cuộc sống.
Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016
Sinh viên
Trần Thị Thu


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.1. Sơ lược về felodipin..........................................................................................2
1.1.1. Cấu trúc hóa học .........................................................................................2

1.1.2. Tính chất lí hóa ...........................................................................................2
1.1.3. Dược động học ...........................................................................................2
1.1.4. Tác dụng dược lí, chỉ định, cách dùng .......................................................3
1.1.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường ...................................3
1.2. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài ....................................................................4
1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................4
1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài ...............................................4
1.2.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống................................5
1.3. Hệ phân tán rắn .................................................................................................6
1.3.1. Định nghĩa ..................................................................................................6
1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ...........................................................6
1.4. Một số nghiên cứu về HPTR và viên nén felodipin giải phóng kéo dài ..........6
1.4.1. Nghiên cứu về HPTR chứa felodipin .........................................................6
1.4.2. Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài .........................7
1.5. Sơ lược về thẩm định quy trình sản xuất ..........................................................8
1.5.1. Khái niệm ...................................................................................................8
1.5.2. Phân loại thẩm định ....................................................................................9
1.5.3. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng .......9


1.5.3.1. Thẩm định nguyên liệu đầu vào ...........................................................9
1.5.3.2. Thẩm định phương pháp phân tích. .....................................................9
1.5.3.3. Thẩm định trang thiết bị .....................................................................10
1.5.3.4. Xác định và kiểm sốt các thơng số trong quy trình. .........................10
1.5.3.5. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén dập thẳng .............................10
1.5.3.6. Kiểm sốt quy trình bằng phương pháp thống kê. .............................12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ....................................................................................14
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................14
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu...................................................................................14

2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu............................................................14
2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................................15
2.3. Phương pháp thực nghiệm ..............................................................................15
2.3.1. Các phương pháp bào chế ........................................................................15
2.3.1.1. Bào chế hệ phân tán rắn .....................................................................15
2.3.1.2. Bào chế viên nén ................................................................................15
2.3.2. Các phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng ........................................16
2.3.2.1. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng .............................16
2.3.2.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV .............17
2.3.2.3. Phương pháp đánh giá độ tan và độ hòa tan. .....................................18
2.3.3. Phương pháp thẩm định quy trình sản xuất ..............................................20
2.3.4. Các phương pháp khác .............................................................................21
2.3.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của FDP trong dung dịch PLX
1% ...................................................................................................................21


2.3.4.2. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của felodipin trong đệm
phosphat pH 6,5 chứa 1% NaLS .....................................................................21
2.3.4.3. Phương pháp đánh giá độ tương quan giữa 2 đồ thị giải phóng ........22
2.3.4.4. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM – KẾT QUẢ - BÀN LUẬN ...............................23
3.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng felodipin .................................................23
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn của FDP trong đệm phosphat pH 6,5 chứa NaLS
1%. ......................................................................................................................23
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn của FDP trong dung dịch PLX 1% ....................24
3.2. Xây dựng quy trình bào chế HPTR của FDP ở quy mô 500g/mẻ .................25
3.2.1. Công thức và quy trình bào chế HPTR ....................................................25
3.2.2. Thẩm định quy trình bào chế HPTR ........................................................25
3.2.3. Đánh giá chất lượng HPTR bào chế được ................................................27
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược trơn để lựa chọn công thức

viên cho q trình nâng cấp quy mơ ......................................................................28
3.3.1. Đánh giá cơng thức ở quy mô 1000 viên/mẻ ...........................................28
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn .......................................................29
3.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược trơn ......................................................30
3.4. Khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD ở quy mô 1000 viên/lơ
...............................................................................................................................31
3.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD ở quy mô 10.000
viên/lô ....................................................................................................................33
3.5.1. Thẩm định giai đoạn trộn bột kép ............................................................34
3.5.2. Thẩm định giai đoạn trộn tá dược trơn .....................................................35
3.5.3. Thẩm định giai đoạn dập viên: .................................................................35


3.5.4. Kết quả thẩm định các thơng số kiểm sốt ...............................................36
3.6. Bàn luận ..........................................................................................................39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................42
1. Kết luận ..............................................................................................................42
2. Đề xuất ...............................................................................................................42


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

FDP
GPDC
GPKD
HHVL
HPMC
HPTR
KLTB
NaLS

PEG
PLX
PVP
SKD
TDT
USP

:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:

Felodipin
Giải phóng dược chất
Giải phóng kéo dài
Hỗn hợp vật lý
Hydroxypropyl methylcellulose
Hệ phân tán rắn
Khối lượng trung bình
Natri lauryl sulfat

Polyethylen glycol
Poloxamer
Polyvinyl pyrrolidon
Sinh khả dụng
Tá dược trơn
Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường ……………………...3
Bảng 1.2: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR ………………………………………12
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất ……………………………………………………14
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu……………………………………………………... 14
Bảng 2.3: Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của bột……………16
Bảng 2.4: Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài. …..20
Bảng 2.5: Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định …………………………..20
Bảng 3.1: Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm ………….23
Bảng 3.2: Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 361,4nm ………….24
Bảng 3.3: Cơng thức bào chế HPTR ……………………………………………….25
Bảng 3.4: Đánh giá các nguy cơ trong quá trình bào chế HPTR ………………….25
Bảng 3.5: Các thông số cần thẩm định……………………………………………..25
Bảng 3.6: Kết quả khảo sát một số thông số kỹ thuật trong quy trình bào chế HPTR
……………………………………………………………………………………...26
Bảng 3.7: Bảng đánh giá chất lượng HPTR bào chế được ………………………28
Bảng 3.8: Công thức bào chế viên nén FDP GPKD ……………………………….28
Bảng 3.9: Công thức và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn…………….29
Bảng 3.10: Công thức khảo sát và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá được trơn… 30
Bảng 3.11: Kết quả khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD ở quy mô
1000 viên/lô……………………………………………………………………….. 31
Bảng 3.12: Đánh giá các nguy cơ trong quá trình bào chế viên …………………...33

Bảng 3.13: Các thông số cần thẩm định……………………………………………33
Bảng 3.14: Kết quả khảo sát một số thông số kỹ thuật trong quy trình bào chế viên
nén…………………………………………………………………………………. 34
Bảng 3.15: Các thơng số quy trình bào chế viên nén quy mơ 10.000 viên/lô ……. 36
Bảng 3.16: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar ……………………………...37
Bảng 3.17: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R …………………………………38
Bảng 3.18: Kết quả khảo sát biểu đồ tần số……………………………………..

39


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.1: Sơ đồ lấy mẫu xác định độ phân tán hàm lượng dược chất của khối bột .21
Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong đệm
phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% và độ hấp thụ UV .................................................23
Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong
dung dịch PLX 1% và độ hấp thụ UV ......................................................................24
Hình 3.3: Biểu đồ Xbar cho lơ 1 ...............................................................................36
Hình 3.4: Biểu đồ Shewhart R lơ 1 ...........................................................................37
Hình 3.5: Biểu đồ tần số cho lô 1 ..............................................................................38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch là bệnh phổ biến không chỉ ở các nước phát triển mà cả ở các
nước đang phát triển. Trong số các bệnh tim mạch, bệnh cao huyết áp là một trong
số bệnh thường gặp nhất và tỷ lệ mắc ngày càng tăng cao. Theo thống kê của Viện
Tim mạch quốc gia, năm 2001-2002, tỷ lệ bệnh tăng huyết áp ở người lớn là 23,2%,
cao gần ngang hàng với các nước trên thế giới, năm 2008, con số này lên tới 25,5%.

Tại các bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong
các bệnh về tim mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều trị. Điều đó cho
thấy nhu cầu về thuốc điều trị cao huyết áp là rất lớn [12].
Felodipin thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci, là một trong số những nhóm
thuốc ưu tiên trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định bởi những ưu
điểm như: có tính chọn lọc cao trên mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp,.
Tuy nhiên, felodipin có độ tan trong nước rất kém, dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố
trong đường ruột; khả năng thấm cao làm xuất hiện pic nồng độ vượt ngưỡng tối
thiểu gây độc sau khi sử dụng. Do đó, cần bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài
(GPKD) để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, tăng tác dụng điều trị, giảm
tác dụng phụ, giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh.
Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều cơng trình nghiên cứu về dạng thuốc giải
phóng kéo dài chứa felodipin. Nhưng tại Việt Nam có rất ít đề tài nghiên cứu được
công bố và chưa được áp dụng trong sản xuất. Vì vậy để tiếp theo đề tài “Nghiên
cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài”, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài quy mơ 10.000
viên/lơ” với mục tiêu sau:
Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài in
vitro 10 giờ ở quy mô 10.000 viên /lô.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về felodipin
1.1.1. Cấu trúc hóa học

- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [14], [25].

1.1.2. Tính chất lí hóa
Felodipin tồn tại dưới dạng tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Rất ít tan trong
nước, độ tan trong nước khoảng 19 mg/l ở 25C. Tan hồn tồn trong ethanol khan,
methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145oC. Không bền với ánh sáng
và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng [14], [25].
1.1.3. Dược động học
- Hấp thu: Felodipin hấp thu hồn tồn qua đường tiêu hố. Tốc độ hấp thu tăng
nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và
chất béo.
- Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), liên kết chủ yếu
với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất tmax = 2,5-5 giờ.
- Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bước đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%,
t ½ = 11-25 giờ.
- Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hố khơng
cịn hoạt tính, cịn lại chuyển hố và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [3].


3

1.1.4. Tác dụng dược lí, chỉ định, cách dùng
Tác dụng dược lý
- Felodipin là thuốc chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc cao trên mạch làm
giảm huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch. Ở nồng độ thấp,
nó có tác dụng ức chế calci đi vào trong tế bào cơ trơn làm giảm trương lực động
mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
- Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ
cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim
nhờ mạch vành giãn ra.
- Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương [3].
Chỉ định:

- Điều trị tăng huyết áp.
- Điều trị đau thắt ngực.
Liều lượng và cách dùng
- Tăng huyết áp: Liều duy trì thơng thường là 5-10mg 1 lần/ngày.
- Đau thắt ngực: Liều 5mg, 1 lần/ngày, tăng lên 10mg, 1 lần/ngày nếu cần.
- Viên nén nên dùng vào buổi sáng, nuốt với nước và không được chia nhỏ [3], [25].
1.1.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường
Tên chế phẩm Hàm lượng
Enfelo 5
5 mg
Felodipin
5; 10 mg
STADA restard
Felodil ER
-

Felodipin stada retard
-

Flodicar MR
Plendil ER

-

Viên nén GPKD

Viên nén bao phim
GPKD
- Viên giải phóng có

5 mg
kiểm sốt
2,5; 5; 10
Viên bao phim
mg
GPKD
- Viên nén bao phim
5 mg
(GPKD)
2,5; 5; 10
Viên nén GPKD
mg
5 mg

Felutam CR

Dạng bào chế
Viên nén GPKD

Hãng sản xuất Nước sản xuất
Aegis Ltd
Cộng hòa Sip
Stadapharm
GmbM

Đức

Korea United
Pharm.Inc

Hàn Quốc

Stada – VNJ.V

Việt Nam

Stada – VNJ.V

Việt Nam

Pymepharco

Việt Nam

Astra Zeneca
AB

Thụy Điển


4

1.2. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
1.2.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài q trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [11].
1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

So với các dạng thuốc quy ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện
điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong
máu hạ thấp.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của
người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng
không mong muốn của thuốc.
- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Có
thể điều chỉnh thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, từ đó giảm bớt tích lũy thuốc ở
những người mắc bệnh mạn tính, giảm chi phí cho bệnh nhân [11].
Một số nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài:
- Thuốc tác dụng kéo dài không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, vì vậy rất nguy hiểm
khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc.
- Thuốc tác dụng kéo dài đòi hỏi kỹ thuật cao, trang thiết bị hiện đại. Khi uống, quá
trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do
đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người
bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế
ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng tác dụng kéo dài [11].


5

1.2.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược
chất khác nhau [11]:
- Hệ khuếch tán: gồm hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ hòa tan: gồm hệ màng bao hòa tan và hệ cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.

- Hệ trao đổi ion.
- Hệ thẩm thấu.
Sơ lược về hệ cốt hòa tan ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan và ăn mòn từ
từ trong mơi trường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Nguyên liệu tạo cốt: là những tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan
trong nước như: HPMC, alginat, gơm xanthan, gơm adragant…Ngồi ra, có thể kết
hợp với các tá dược như lactose, Avicel, dicalci phosphat, chất diện hoạt… để kiểm
sốt giải phóng tốt hơn.
Q trình giải phóng dược chất:
- Hệ cốt tiếp xúc với mơi trường hịa tan hoặc dịch tiêu hóa, cốt thấm nước và hòa
tan dược chất ở bề mặt.
- Polyme trương nở tạo hàng rào gel hóa kiểm sốt q trình GPDC.
- Mơi trường hịa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt, hòa tan dược chất
và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngồi.
- Khi lớp gel bên ngồi hydrat hóa hồn tồn, chuỗi polyme nới lỏng, mất tính tồn
vẹn và q trình ăn mịn bắt đầu, cho đến khi nó bị ăn mịn hồn tồn.
- Khuếch tán dược chất qua lớp gel ra môi trường kết hợp với GPDC theo cơ chế ăn
mịn là các cơ chế chính của q trình GPDC qua hệ cốt hòa tan ăn mòn. Như vậy,
quá trình GPDC của hệ khơng chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ
thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất từ lớp gel. Đây là một q trình
phức tạp, cịn phụ thuộc vào độ tan của dược chất [11], [26], [33], [34].


6

1.3. Hệ phân tán rắn
1.3.1. Định nghĩa
Là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc một hỗn hợp

chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp
thích hợp [16].
1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn có những ưu nhược điểm sau: [16], [21], [27], [35].
Ưu điểm:
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp
thu và tăng sinh khả dụng của dược chất.
- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
Nhược điểm:
- Thay đổi cấu trúc của dược chất trong quá trình chế tạo và bảo quản làm cho khối
bột cứng lại và giảm độ tan do đó làm thay đổi sinh khả dụng của dược chất.
- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ.
- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR.
- Khó khăn trong việc tăng quy mơ sản xuất công nghiệp.
- Độ ổn định của dược chất và chất mang kém.
1.4. Một số nghiên cứu về HPTR và viên nén felodipin giải phóng kéo dài
1.4.1. Nghiên cứu về HPTR chứa felodipin
Kim J. cùng cộng sự (2006), Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012)
và Lê Quốc Huy (2014) nghiên cứu HPTR chứa FDP theo phương pháp đun chảy,
sử dụng các chất mang là PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol, PEG 200,
PEG 4000 và chất diện hoạt PLX 407. Kết quả cho thấy: HPTR chứa PLX (FDP:
PLX = 1:5) có độ hịa tan cao nhất, giải phóng tới 80% sau 1 giờ đầu tiên [20]. Các
HPTR chứa PVP K30 và PEG 200 đều giải phóng dược chất trên 85% trong 30 phút


7

đầu tiên [36]. HPTR chứa PVP K30, PEG 4000 và PVP K30 (tỷ lệ FDP: PLX:
PEG: PVP = 1:3:2:4) GPDC trên 80% trong 30 phút đầu tiên [9].
Karavas E. cùng cộng sự (2007) và Chu Quỳnh Anh (2013) tiến hành
nghiên cứu HPTR của FDP theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang là
PVP K30, PEG 4000, HPMC E5LV, PEG 6000 và chất diện hoạt PLX. Trong
HPTR chứa PVP K30 và PEG 4000, dược chất giải phóng gần như hồn tồn trong
30 phút đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược
chất là 20% [19]. Tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả năng làm tăng độ tan
và độ hòa tan của dược chất trong HPTR, độ tan và độ hòa tan của dược chất trong
HPTR cao hơn hẳn so với HHVL. Các mẫu thử có chứa PLX đều làm tăng độ tan
và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các mẫu thử không chứa PLX [1].
Từ những nghiên cứu trên, các HPTR chứa FDP thường sử dụng chất mang
là PVP K30, PEG và chất diện hoạt PLX. Trong đó, HPTR chứa PVP K30 và PLX
đã cải thiện tốt độ tan và độ hòa tan của FDP. HPTR thường được bào chế bằng
phương pháp bay hơi dung môi và phương pháp đun chảy. Chúng tôi nhận thấy
phương pháp đun nóng chảy dễ thực hiện và ít gây ơ nhiễm mơi trường hơn. Do đó,
chúng tơi lựa chọn hướng nghiên cứu HPTR của felodipin bằng phương pháp đun
chảy với các tá dược PVP K30, PEG 4000 và PLX.
1.4.2. Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài
Raress và cộng sự (2009) và Tejaswi M1 và cộng sự (2013) tiến hành
nghiên cứu viên nén felodipin hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài, khơng qua bước
bào chế HPTR chứa felodipin. Polymer sử dụng là Methocel E4MCR, Methocel
K100M, tinh bột - urê –borat, natri CMC và ethyl cellulose. Kết quả thu được: viên
nén sử dụng polymer là Methocel E4MCR, Methocel K100M, GPDC từ từ trong
10 giờ, đồ thị GPDC của công thức viên tương tự với viên đối chiếu Plendil® 10mg
của Pfizer (f2 = 68,28) [29]. HPMC và Na CMC làm thuốc giải phóng nhanh hơn và
EC thì cho kết quả giải phóng chậm hơn, polyme của tinh bột - urê -borat cho giải
phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ. Khi sử dụng tá dược độn thân nước là lactose

8

cho giải phóng nhanh hơn so với khi dùng tá dược độn khơng thân nước dicalcium
phosphat. Q trình giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0 [37].
Lee Kyeo-Re và cộng sự (2008), Lê Huy Nghị (2013) và Lê Quốc Huy
(2014) tiến hành nghiên cứu về viên nén FDP kiểm sốt giải phóng, có bước bào
chế HPTR chứa felodipin. Polymer sử dụng là Carbopol, HPMC K4M, HPMC
E4M, HPMC E15LV. Đối với viên nén felodipin GPKD sử dụng Ploxamer như là 1
chất làm tăng độ hòa tan và Carbopol (PEG 8000) làm cốt kiểm sốt GPDC, viên
thực nghiệm khơng chứa Cacbopol, sau 2h cho giải phóng khoảng 70% dược chất;
khi tỷ lệ Cabopol là 2,5% (kl/kl) trong viên, tốc độ giải phóng dược chất chỉ giảm
nhẹ (so với sử dụng Cararbopol là 0%), khi tỷ lệ Carbopol tăng lên là 5% - 10%
(kl/kl) thì giải phóng dược chất kéo dài đến 24h và tuân theo động học bậc 0 [23].
Đối với viên nén felodipin GPKD sử dụng polymer là HPMC E4M, HPMC K4M,
đồ thị GPDC của công thức viên tương tự với viên đối chiếu Plendil ER 5mg của
Astrazeneca (f2= 75,54) [10]. Với viên nén felodipin GPKD sử dụng polymer là
HPMC E4M, HPMC E15LV, đồ thị GPDC của công thức viên tương tự với viên
đối chiếu Plendil ER 5mg của Astrazeneca (f2= 79,1) [9].
Hầu hết các nghiên cứu về viên nén FDP đi theo hướng kiểm sốt giải phóng
bằng hệ cốt thân nước với các polymer là HPMC. Các nghiên cứu đi theo hướng
làm tăng độ tan của felodipin bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn có đồ thị GPDC
tương đồng rất cao với viên đối chiếu. Do đó, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu
viên nén FDP GPKD bằng hệ cốt thân nước với các tá dược HPMC E4M, HPMC
E15LV, có bước bào chế HPTR chưá FDP.
1.5. Sơ lược về thẩm định quy trình sản xuất
1.5.1. Khái niệm
Theo FDA, thẩm định quy trình sản xuất là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ
khâu thiết kế và trong suốt q trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng chứng
khoa học chứng tỏ một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt tiêu
chuẩn chất lượng [7], [38].

9

1.5.2. Phân loại thẩm định
Các loại thẩm định quy trình sản xuất gồm [7], [24], [31]:
- Thẩm định tiên lượng
- Thẩm định đồng thời
- Thẩm định lại
- Thẩm định hồi cứu
1.5.3. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng
1.5.3.1. Thẩm định nguyên liệu đầu vào
Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bước đầu tiên của thẩm định quy trình sản xuất
viên nén, bao gồm cả dược chất và tá dược. Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu
vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các lô sản phẩm và không đạt tiêu
chuẩn.
Dược chất là thành phần khó kiểm sốt nhất. Tính chất hóa học (như độ tinh khiết),
tính chất vật lý (như dạng thù hình, độ tan, hình dạng, kích thước tiểu phân, khả
năng hút ẩm) và hàm lượng dược chất là những thuộc tính rất quan trọng trong q
trình thẩm định nguyên liệu là dược chất.
Thẩm định nguyên liệu tá dược cũng vô cùng quan trọng dù tỷ lệ của chúng trong
cơng thức ít hơn 1% hoặc lên đến 99%. Những yếu tố cần được nhận biết đó là:
- Nhóm tá dược và nhà sản xuất.
- Kích thước và hình dạng tiểu phân.
- Sự khác biệt giữa các lô tá dược với nhau [31].
1.5.3.2. Thẩm định phương pháp phân tích.
Trước khi bắt đầu bất kỳ một chương trình thẩm định nào, cần phải đánh giá được
các tiêu chuẩn sau: tính đúng, tính chính xác, độ đặc hiệu, tính ổn định của phương
pháp khi thực hiện ở các thời điểm khác nhau, người thực hiện khác nhau, dụng cụ
thiết bị khác nhau và nơi thực hiện khác nhau [31].

10

1.5.3.3. Thẩm định trang thiết bị
Thiết bị sản xuất đã được sử dụng trong giai đoạn phát triển sản phẩm sẽ được xem
xét liệu có phù hợp với sản xuất quy mô lớn. Thay thế trang thiết bị là lựa chọn cuối
cùng và thiết bị mới cần được xác định và đánh giá trước khi đưa vào sản xuất.
Thiết bị được sử dụng trong sản xuất thuốc mới phải chịu sự đánh giá toàn diện, gọi
là một thử nghiệm thẩm định (validation protocol). Thử nghiệm này có thể chia
thành nhiều phần, nhưng thường có thẩm định thiết kế, lắp đặt, thao tác vận hành,
hoạt động, bảo dưỡng (bôi trơn, làm sạch và sửa chữa), và đóng kín thiết bị [31].
1.5.3.4. Xác định và kiểm sốt các thơng số trong quy trình.
Đối với quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng, thường sẽ có
những thơng số kỹ thuật sau:
- Trong quy trình: phân bố kích thước hạt, đồng nhất khi trộn, khối lượng viên, độ
cứng, độ dày, độ rã.
- Thành phẩm: hình thức cảm quan, định lượng, đồng đều hàm lượng, độ cứng, độ
bở, độ hịa tan.
Những thơng số kỹ thuật trên là tiêu chuẩn để kiểm soát các thơng số quy trình:
- Cỡ rây, tốc độ cho nguyên liệu vào và tốc độ nghiền
- Thời gian và tốc độ trộn
- Tốc độ và lực dập viên [24], [31].
1.5.3.5. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén dập thẳng
Thành phần viên: Xác định các đặc tính lý hóa quan trọng của thuốc như:
- Độ tan trong các môi trường pH khác nhau: dựa vào độ tan của thuốc có thể chọn
thêm chất diện hoạt để cải thiện độ tan và và độ hòa tan của thuốc.
- Phân bố kích thước tiểu phân và diện tích bề mặt: phân bố kích thước tiểu phân có
thể quyết định loại tá dược sử dụng.
- Dạng thù hình: nếu dược chất ở dạng vơ định hình hay dạng thù hình khác, tá

dược phải ngăn được quá trình chuyển đổi thành dạng thù hình khác.
- Tỷ lệ các thành phần: nếu một tá dược chiếm tỷ lệ tương tự như dược chất thì sẽ
hạn chế tối đa hiện tượng không đồng đều hàm lượng.


11

- Khả năng trơn chảy và tính chịu nén: những tá dược có khả năng trơn chảy và chịu
nén tốt sẽ cải thiện tính trơn chảy chịu nén của dược chất trơn chảy chịu nén kém.
- Tính hút ẩm: điều kiện mơi trường đặc biệt có thể cần thiết để đảm bảo rằng
nguyên liệu sẽ không nhận thêm ẩm trong quá trình bảo quản, chế biến và sản xuất.
- Nhiệt độ nóng chảy: nếu thuốc có nhiệt độ nóng chảy thấp, nên sử dụng phương
pháp dập thẳng để tránh quá trình sấy.
Xác định và lựa chọn quy trình
- Nghiền rây: Phân bố kích thước tiểu phân sẽ ảnh hưởng đến đặc tính của nguyên
liệu như độ trơn chảy, chịu nén, độ rã và độ hịa tan. Do đó, phân bố kích thước tối
ưu cho cơng thức thuốc cần được xác định.
Các yếu tố cần xem xét trong quá trình nghiền: phương pháp nghiền, cỡ rây, tốc độ
nghiền và tốc độ cho nguyên liệu vào.
- Trộn bột kép: Những đặc tính vật lý ảnh hưởng đến độ đồng đều: tỷ lệ các thành
phần, hình dạng tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân, diện tích bề mặt. Ngun
liệu có đặc tính vật lý càng giống nhau thì càng dễ trộn đều.
Những yếu tố cần xem xét: kỹ thuật trộn, tốc độ trộn, thời gian trộn, độ đồng nhất
và hiệu suất của thiết bị.
- Dập viên: Nguyên liệu phải đạt yêu cầu về khả năng trơn chảy chịu nén để viên
không gặp vấn đề về đồng đều khối lượng và đồng đều hàm lượng.
Những yếu tố cần xem xét: thiết bị dập, tốc độ dập, lực dập.
Kiểm tra trong quá trình dập: hình thức, độ cứng, khối lượng, độ bở, độ rã, đồng
đều khối lượng.
Lựa chọn thiết bị: Các yếu tố cần được xem xét khi lựa chọn thiết bị:

- Thiết bị nghiền: loại thiết bị, cơ chế nghiền, kích thước, vị trí của búa/bi/đĩa, cỡ
rây, tốc độ quay, lượng nguyên liệu nạp vào, cách nạp, nghiền khô hay nghiền ướt,
tăng nhiệt độ có ảnh hưởng đến nguyên liệu, có thể di chuyển.
- Thiết bị trộn: loại thiết bị, vị trí của trục quay, công suất, cách nạp tháo nguyên
liệu, cách lấy mẫu, điểm chết, cách vệ sinh, bộ phận gia nhiệt.


12

- Thiết bị dập viên: số lượng bộ chày cối, tốc độ dập, cơ chế nạp bột, lực dập, bộ
phận kiểm sốt q trình dập, có tiền nén, chế độ bảo dưỡng, vệ sinh, tự động kiểm
soát khối lượng, yêu cầu về dụng cụ đặc biệt, có thể thực hiện các chức năng đặc
biệt khác, có thể có chế độ bảo vệ người vận hành và môi trường [24], [31], [38].
1.5.3.6. Kiểm sốt quy trình bằng phương pháp thống kê.
Các nội dung thường được khảo sát là [17], [18], [31]:
- Tính phân phối chuẩn
- Vẽ biểu đồ Shewhart và biện luận
- Vẽ biểu đồ tần số và biện luận.
Tính phân phối chuẩn:
Các giá trị phân bố theo luật chuẩn với giá trị trung bình quần thể µ và độ lệch
chuẩn quần thể SD:
68,26% các giá trị nằm trong khoảng µ±SD
95,46% các giá trị nằm trong khoảng µ±2SD
99,73% các giá trị nằm trong khoảng µ±3SD
Trong đó:
n
Giá trị trung bình quần thể: µ= 1  xi

n

i 1

n

Độ lệch chuẩn quần thể: SD =

 ( x  x)

2

i 1

n 1

Biểu đồ Shewhart:
Nguyên tắc: Dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị
lý thuyết trong trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, từ đó cho
phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện sự dịch
chuyển giá trị trung bình của quy trình.
Thường hai loại biểu đồ được sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart Xbar (kiểm sốt
giá trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
Thiết kế biểu đồ:
Bảng 1.2: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR


13

Biểu đồ

Đường

trung tâm

LCL
(giới hạn kiểm soát dưới)

UCL
(giới hạn kiểm soát trên)

Xbar

x

R

R

x -A2 R
D3 R

x +A2 R
D4 R

Trong đó:
Giá trị trung bình của x :

x =

1 k

k i 1 xi

với x là giá trị trung bình trong một lần

1 k

k i 1 Ri

với R là phạm vi quan sát, bằng hiệu giữa

lấy mẫu.
Giá trị trung bình của R:

R=

giá trị lớn nhất và giá trị nhỏ nhất trong một lần lấy mẫu.
A2, D3, D4 tra phụ lục 11.
Biểu đồ tần số:
Nguyên tắc: biểu diễn các khoảng giá trị, từ đó cung cấp bức tranh trực quan về giá
trị trung bình, độ lệch chuẩn, hình dạng phân bố, hiệu năng của quy trình.
Hiệu năng của quy trình sản xuất đã ổn định có thể được diễn tả dưới dạng các chỉ
báo hiệu năng.
- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp: cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép
với giới hạn kiểm soát.
- Chỉ báo hiệu năng tới hạn Cpk: cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép với
giới hạn kiểm sốt và xác định vị trí của giá trị trung bình của quy trình đối với giá
trị mong muốn. Khi giá trị trung bình càng tiến gần đến giá trị mong muốn, giá trị
Cpk càng cao (hiệu năng của quy trình càng tốt).
Quy trình được kiểm sốt tốt thì Cp = Cpk. Trái lại, khi sự lệch tâm càng nhiều thì
sự khác biệt giữa Cp và Cpk càng lớn. Cp, Cpk thường được chấp nhận với giá trị
≥1,33. Cp, Cpk được tính theo cơng thức [18]:

Cp = USL  LSL
6

USL  X X  LSL 
;
Cpk = Min 

3 
 3
Trong đó: USL, LSL là giới hạn cho phép trên và dưới.

σ



R

d

với d2 tra trong phụ lục 11
2


14

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất
STT Tên nguyên liệu

Nguồn gốc
1
Aerosil
Trung Quốc
2
Felodipin
Supor (Trung Quốc)
3
HPMC E15LV
Dow (Mỹ)
4
HPMC E4M
Dow (Mỹ)
5
Lactose khan
Trung Quốc
6
Magnesi stearat
Trung Quốc
7
Na2HPO4.12H2O
Trung Quốc
8
NaH2PO4.2H2O
Trung Quốc
9
Natri laurylsulfat
Singapore
10
Nước cất

Việt Nam
11
PEG 4000
Trung Quốc
12
Poloxamer 407
Sigmaaldric (Singapore)
13
PVP K30
Trung Quốc
14
Talc
Trung Quốc
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu

Tiêu chuẩn
TCSX
EP 7.0
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
Tinh khiết hóa học
Tinh khiết hóa học
TCNSX
DĐVN IV
TCNSX
TCNSX
BP 2008
TCNSX

Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu
-

STT Thiết bị
1
Bể điều nhiệt SY-124H
2
Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412
3
Cân phân tích SARTORIUS TE214S
4
Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60
6
Máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2
7
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
8
Máy đo pH EUTECH Instrument
9
Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900
10
Máy khuấy Wisestir HS-120A
11
Máy ly tâm Rotina 46
12
Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System
13
Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600
14

Tủ sấy Memmert
15
Máy trộn lập phương KALWEKA
2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu
Felodipin chuẩn
Thành phần: 99,30% C18H19Cl2NO4 khan.

Xuất xứ
Trung Quốc
Đức
Đức
Thụy Điển
Ấn Độ
Đức
Thụy Điển
Nhật Bản
Đức
Đức
Đức
Đức
Đức
Đức


15

Số kiểm soát: WS.0107222.
Xuất xứ: Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương.
Bảo quản: 50C, tránh ánh sáng.
Viên đối chiếu: viên Plendil ER 5 mg

Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài.
Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở.

Hạn sử dụng: 28/02/2017.

Xuất xứ: Astrazeneca, Thụy Điển.

Số lô: Q0037

2.2. Nội dung nghiên cứu
- Xây dựng quy trình bào chế HPTR của FDP ở quy mô 500g/mẻ.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược trơn để lựa chọn công thức viên
cho q trình nâng cấp quy mơ.
- Khảo sát quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD ở quy mô 1000 viên/lơ.
- Xây dựng quy trình bào chế viên nén FDP 5mg GPKD ở quy mô 10.000 viên/lô.
2.3. Phương pháp thực nghiệm
2.3.1. Các phương pháp bào chế
2.3.1.1. Bào chế hệ phân tán rắn
Bào chế HPTR của FDP ở quy mô 500g/mẻ với chất mang là PEG 4000 và PVP
K30 và chất diện hoạt PLX bằng phương pháp đun nóng chảy [15], [16], [21], [35].
- Cân các thành phần theo công thức.
- Đun chảy PEG 4000 và PLX trong nồi inox. Sau đó, cho FDP và PVP K30 vào,
khuấy đều bằng máy khuấy tới khi đồng nhất, làm lạnh bằng nước đá.
- Để ổn định trong bình hút ẩm trong 5h, xay bằng máy xay dao, rây sản phẩm, bảo
quản trong bình hút ẩm.
2.3.1.2. Bào chế viên nén
Bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng ở quy mô 1000 viên/mẻ và 10.000
viên/mẻ [2], [5], [30]:
- Nghiền (nếu cần), rây lactose, Avicel và HPMC qua rây 250 µm.
- Nghiền (nếu cần), rây magnesi stearat, talc và Aerosil qua rây 125 µm.

- Tính khối lượng hệ phân tán rắn cho cơng thức bào chế viên nén FDP 5mg GPKD.