Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 06720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
2. ThS.Nguyễn Duy Thƣ

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin đƣợc gửi lời biết ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS.
Nguyễn Ngọc Chiến và ThS. Nguyễn Duy Thư đã luôn luôn tận tâm hƣớng dẫn,
động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài này.
Tôi cũng xin đƣợc trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trƣờng Đại học Dƣợc Hà
Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị cán bộ Viện
Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt
nhất để tôi hoàn thành đƣợc luận văn này.
Nhân dịp này, tôi cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu
Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dƣợc đã tạo điều kiện
cho tôi đƣợc đi học và giành cho tôi những sự hỗ trợ quý báu trong suốt thời gian tôi
học tập tại trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
Cuối cùng, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng
nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện
luận văn.
Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2015
Học viên
DS. Phạm Hiền Giang


MỤC LỤC
Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các hình
Danh mục các bảng
ĐẶT VẤN ĐÊ
Chƣơng I. TỔNG QUAN

1
2

1.1. SƠ LƢỢC VỀ GLIPIZID
1.1.1. Công thức hóa học

2
2

1.1.2. Tính chất lý hóa
1.1.3. Dƣợc động học

2
2

1.1.4. Tác dụng dƣợc lý
1.1.5. Chỉ định
1.1.6. Chống chỉ định
1.1.7. Liều lƣợng và cách dùng
1.1.8. Một số chế phẩm chứa glipizid
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm

3
3

3
3
3
4
4

1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài
1.2.3. Hệ cốt thân nƣớc
1.3. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC
1.3.1. Khái niệm thẩm định
1.3.2. Quy định chung
1.3.3. Các loại hình thẩm định
1.3.3.1.Thẩm định hồi cứu
1.3.3.2. Thẩm định đồng thời
1.3.3.3. Thẩm định tiên lƣợng

4
4
5
5
5
6
6
6
6

1.3.3.4.Thẩm định lại (tái thẩm đinh)
1.3.4. Nội dung thẩm định
1.3.5. Thông số thẩm định
1.4.THẨM ĐỊNH TIÊN LƢỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT

1.4.1. Quá trình phát triển sản phẩm
1.4.2. Quá trình nghiên cứu công thức
1.4.3. Nghiên cứu xây dựng quy trình
1.4.4. Nghiên cứu trên quy mô công nghiệp

6
7
7
8
8
8
8
13


1.4.5. Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất
1.4.6. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén

13
13

1.4.6.1. Các thành phần trong công thức
1.4.6.2. Đánh giá và lựa chọn quy trình

13
14

1.4.6.3. Các giá trị kiểm soát trong quy trình

15

1.4.6.4. Kiểm soát quy trình bằng phƣơng pháp thống kê
16
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA
GLIPIZID
1.6. ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
1.6.1. Đại cƣơng về độ ổn định
1.6.2. Các kiểu thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định
1.6.3. Thiết kế mẫu thử
1.7. HỆ MÀNG BAO BẢO VỆ
1.7.1. Các polymer hay sử dụng cho mục đích bảo vệ
1.7.2. Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao
Chƣơng II. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
2.1.2. Thiết bị

18
21
21
21
22
22
23
24
26
26
26
27

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Nội dung nghiên cứu
2.2.2. Đối tƣợng nghiên cứu
2.2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.3.1. Phƣơng pháp bào chế
2.2.3.2. Phƣơng pháp bao màng bảo vệ cho viên
2.2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất
2.2.3.4. Các phƣơng pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của

28
28
28
28
28
28
30

hạt và viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài
Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng
3.1.1. Phƣơng pháp UV
3.1.2. Phƣơng pháp HPLC
3.2. Đánh giá lại công thức viên lựa chọn
3.3. Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên và đề xuất
tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén trần

35
39
39
39

39
42
43


3.3.1. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng
3.3.1.1. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu của hạt

43
43

3.3.1.2. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên
3.3.2. Xây dựng công thức màng bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

44
45

3.3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của công thức màng bao

45

3.3.2.2. Đề xuất công thức màng bao
50
3.3.3. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng
kéo dài
3.4. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

50

quy mô 10.000 viên

3.4.1. Thẩm định quy trình bào chế viên nén trần
3.4.1.1. Công thức bào chế viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo

51
51

dài lô 10.000 viên
3.4.1.2. Thẩm định nguyên liệu đầu vào
3.4.1.3. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định và lựa chọn các
thông số trọng yếu
3.4.1.4.Thẩm định giai đoạn trộn bột kép
3.4.1.5. Thẩm định giai đoạn nhào ẩm

51
52

3.4.1.6. Thời gian sấy và nhiệt độ sấy

57

53
54
56

3.4.1.7. Phân bố kích thƣớc hạt và tỷ trọng cốm
3.4.1.8. Thẩm định giai đoạn trộn hoàn tất
3.4.1.9. Thẩm định giai đoạn dập viên
3.4.1.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát
3.4.2. Thẩm định quá trình bao màng bảo vệ cho viên glipizid 10 mg
giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô

3.4.3. Đề xuất quy trình sản xuất cho viên nén glipizid 10 mg
giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên

58
59
61
63

3.5. Theo dõi độ ổn định của viên
Chƣơng 4. BÀN LUẬN
4.1. Về thẩm định quy trình sản xuất
4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cho viên nén glipizid 10 mg giải phóng
kéo dài
4.3. Về nghiên cứu độ ổn định
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO

73
75
75

69
71

79
80
81
82

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN
ĐTĐ
FDA

:
:
:

GLZ
GPKD
HPMC
HPLC

:
:
:
:

PVP
QTSX

:
:

Dƣợc điển Việt Nam
Đái tháo đƣờng
Cục quản lý thuốc và thực phẩm
(Food and Drug Administration)

Glipizid
Giải phóng kéo dài
Hydroxypropyl methyl cellulose
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High liquid performance chromatography)
Polyvinyl pyrolidon
Quy trình sản xuất


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1
Hình 1.2
Hình 1.3
Hình 1.4
Hình 2.5
Hình 2.6
Hình 2.7
Hình 3.8
Hình 3.9
Hình 3.10
Hình 3.11
Hình 3.12
Hình 3.13
Hình 3.14
Hình 3.15
Hình 3.16
Hình 3.17
Hình 3.18

Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn

Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một
thuốc mới
Lưu đồ sản xuất viên nén
Biểu đồ Cusum của QTSX cần thẩm định
Sơ đồ quy trình bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD
quy mô 10.000 viên/lô và kiểm soát trong quy trình
Sơ đồ lấy mẫu với máy trộn cao tốc GHL 10
Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn hoàn tất
Săc ký đồ: a – mẫu trắng, b- mẫu chuẩn, c – mẫu thử
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic
của glipizid
Đồ thị giải phóng viên khảo sát trong môi trường đệm phosphat
pH 6,8
Đồ thị phân bố kích thước hạt 3 lô quy mô 1000 viên
Đồ thị giải phóng viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 1000 viên
Đồ thị giải phóng hòa tan của viên chưa bao và viên đã bao
Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá
trình trộn khô của lô 1
Phân bố kích thước tiểu phân sau khi sấy
Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá
trình trộn hoàn tất của lô 1 ở quy mô 10.000 viên/lô.
Biểu đồ khối lượng trung bình ở 3 lô.
Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên
glipizid 10 mg GPKD bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô

5
8
11
16
31

33
34
40
41
43
44
45
50
55
58
60
61
63

Hình 3.19

(a)
(b)

Biểu đồ Shewhart của lô 1
Biểu đồ Shewhart R của lô 1

63

Hình 3.20

(a)
(b)

Biểu đồ Shewhart của lô 2

Biểu đồ Shewhart R của lô 2

64

Hình 3.21

(a)
Biểu đồ Shewhart của lô 3
(b)
Biểu đồ Shewhart R của lô 3
Biểu đồ Cusum: (a) – Lô 1; (b) – Lô 2; (c) – Lô 3.

Hình 3.22

65
66


Hình 3.23

Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng của 3 lô:

68

Hình 3.24

(a)-Lô 1; (b)-Lô 2; (c)-Lô 3.
Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid

71

10 mg GPKD bao film bào chế ở quy mô 10.000 viên


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1
Bảng 1.2
Bảng 1.3
Bảng 1.4
Bảng 2.5
Bảng 2.6
Bảng 2.7
Bảng 2.8
Bảng 2.9
Bảng 3.10
Bảng 3.11
Bảng 3.12
Bảng 3.13
Bảng 3.14
Bảng 3.15
Bảng 3.16
Bảng 3.17
Bảng 3.18
Bảng 3.19
Bảng 3.20
Bảng 3.21
Bảng 3.22
Bảng 3.23
Bảng 3.24
Bảng 3.25

Bảng 3.26
Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29
Bảng 3.30
Bảng 3.31

Một số chế phẩm chứa glipizid
Sơ đồ quy trình nghiên cứu một sản phẩm
Phân tích các thông số quan trọng của quy trình
Điều kiện bảo quản và tần suất thử nghiệm
Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu
Các thiết bị dùng trong nghiên cứu
Thành phần công thức viên nén glipizid 10mg GPKD

Thành phần màng bao bảo vệ
Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định
Kết quả kiểm tra sự phù hợp của phương pháp sắc ký
Khảo sát tính đặc hiệu của phương pháp định lượng glipizid
Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic
Khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng HPLC
Khảo sát độ đúng của phương pháp HPLC
Phân bố kích thước tiểu phân sau khi sửa hạt quy mô 1000 viên
Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên
Ảnh hưởng của thông số bao
Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược chống dính
Ảnh hưởng của tỷ lệ acid stearic
Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo
Ảnh hưởng của tỷ lệ màng bao
Công thức màng bao bảo vệ

Tóm tắt một số kết quả kiểm nghiệm và đề xuất tiêu chuẩn chất
lượng cho viên bao glipizid
Công thức bào chế viên nén bao màng mỏng glipizid 10 mg
GPKD quy mô 10.000 viên/lô
Một số nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình
Hàm lượng dược chất tại các thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn
bột kép quy mô 10.000 viên/lô
Hàm lượng glipizid lô 2 và lô 3 tại thời điểm kết thúc trộn bột
theo thời gian đã chọn
Kết quả khảo sát tốc độ trộn của máy nhào trộn cao tốc
Độ ẩm hạt sau khi sấy
Tỷ trọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 10.000 viên/lô sau khi
sấy
Hàm lượng dược chất tại thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn
hoàn tất ở quy mô 10.000 viên/lô

3
10
12
22
26
27
29
30
32
39
40
41
41
42

43
44
46
47
48
49
49
50
51
51
52
55
56
57
58
59
59


Bảng 3.32
Bảng 3.33
Bảng 3.34
Bảng 3.35
Bảng 3.36
Bảng 3.37
Bảng 3.38
Bảng 3.39
Bảng 3.40

Độ phân tán hàm lượng dược chất sau khi trộn hoàn tất ở lô 2

và lô 3 ở quy mô 10.000 viên/lô
Tỷ trọng và độ trơn chảy của hạt sau khi trộn tá dược trơn
Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lượng viên bào chế được
Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart
Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R
Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng
Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên
bao
Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên
QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 10.000 viên

60
61
62
65
66
69
70
70
71


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong vài thập kỷ gần đây, dạng thuốc giải phóng kéo dài đã đƣợc phát triển mạnh mẽ,
đây là dạng bào chế giải phóng dƣợc chất một cách kiểm soát để đạt nồng độ thuốc hữu
hiệu trong máu và duy trì nồng độ này trong thời gian kéo dài, do đó tạo nên ba lợi điểm:
Tạo thuận lợi, tránh phiền phức cho ngƣời bệnh do giảm số lần dùng thuốc trong ngày;
kinh tế; phát huy hiệu quả điều trị.
Các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài đƣợc dùng chủ yếu để điều trị bệnh mạn tính
đòi hỏi ngƣời bệnh phải dùng thuốc thƣờng xuyên và kéo dài. Một trong những bệnh mạn

tính phổ biến nhất hiện nay là bệnh đái tháo đƣờng, đây là một bệnh mãn tính xuất hiện
khi nồng độ glucose trong máu vƣợt quá ngƣỡng cho phép (3,9- 6,4 mmol/l). Khi đó
glucose sẽ đƣợc đào thải qua nƣớc tiểu gây bệnh tiểu đƣờng và các biến chứng nguy
hiểm[3].
Hiện nay số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng gia tăng nhanh chóng. Gần đây, Tổ
chức Y tế thế giới (WHO) đã cảnh báo về mối lo ngại này. Theo thống kê của WHO,
năm 1985 trên thế giới có 30 triệu ngƣời mắc ĐTĐ thì đến năm 2000 con số này đã
tăng lên 175,4 triệu và 2010 là 239,3 triệu ngƣời. Tại Châu Âu, tỷ lệ ngƣời dân mắc
ĐTĐ là 2-5%, Đông Nam Á là 1,64-4,27%[12]. Ở Việt Nam, đây là một bệnh thƣờng
gặp (1-2,5% dân số) và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết. Theo thống kê
của Bộ Y tế từ năm 2002 đến 2012 tổng số ca mắc ĐTĐ ở Việt Nam đã tăng 211%,
chiếm tỉ lệ 5,7% dân số năm 2012. Trong đó ĐTĐ typ 2 chiếm 90%[14].Glipizid là một
thuốc đái tháo đƣờng (nhóm sulfonylurea) đƣợc sử dụng ở những bệnh nhân tiểu đƣờng
typ 2 (tiểu đƣờng không phụ thuộc insulin). Cơ chế tác dụng của thuốc là kích thích sản
sinh insulin nhiều hơn từ mỗi tế bào beta của tuyến tụy. Do đó thuốc làm tăng nồng độ
insulin trong máu, gây hạ đƣờng huyết. Ngoài ra, glipizid làm tăng số lƣợng receptor
của insulin ở các tế bào, đặc biệt là tế bào mỡ, hồng cầu, bạch cầu đơn nhân; do đó làm
tăng tác dụng của insulin. Do glipizid có thời gian bán thải ngắn, 2-4 giờ [3] nên glipizid
thích hợp bào chế dƣới dạng thuốc giải phóng kéo dài.
Để tiếp tục nghiên cứu bào chế về viên nén glipizid giải phóng kéo dài và dựa trên các
kết quả nghiên cứu trƣớc, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Thẩm định quy trình bào chế
viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở qui mô 10.000 viên”
Với mục tiêu:
1. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo dài.
2. Thẩm định được quy trình bào chế viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài ở quy mô 10.000 viên.
1

Chƣơng I. TỔNG QUAN
1.1. SƠ LƢỢC VỀ GLIPIZID
1.1.1. Công thức hóa học

Công thức phân tử: C21H27N5O4S
Trọng lƣợng phân tử: 445,55
1.1.2. Tính chất lý hóa
Bột kết tinh màu trắng không mùi, nóng chảy ở 208 – 2090C. Thực tế không tan trong
nƣớc và alcol, nhƣng hòa tan trong dung dịch NaOH 0,1N, tan vô hạn trong dung dịch
dimethylformamid. Nhiệt độ nóng chảy của nó là 208-209 º. Hợp chất liên quan A là sản
phẩm phân hủy chính của Glipizid [5].

Hợp chất liên quan A
1.1.3. Dƣợc động học
- Hấp thu: Glipizid hấp thu nhanh và hầu nhƣ hoàn toàn từ đƣờng tiêu hóa. Nồng
độ đỉnh huyết tƣơng đạt đƣợc 2-2.5 giờ sau khi uống [5].
- Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết tƣơng 98-99% sau khi uống hoặc tiêm
tĩnh mạch, chủ yếu là albumin. Thuốc phân bố nhanh và có thể tích phân bố nhỏ,
khoảng 0,04 lít kg-1 dao động trong khoảng 0,07-0,19 lít kg-1 [5].
- Chuyển hóa: Glipizid chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan, các chất chuyển hóa ban đầu
là các dẫn xuất hydroxyl hóa không hoạt tính và các chất liên hợp phân cực, hai sản phẩm
phụ là trans-4-hydroxyglipizid và cis-3-hydroxyglipizid. Các chất chuyển hóa chính của
glipizid là sản phẩm hydroxyl thơm và không có tác dụng hạ đƣờng huyết.
- Thải trừ: Glipizid đƣợc đào thải chủ yếu do biến đổi sinh học gan, khoảng <10%
đƣợc bài tiết dƣới dạng không đổi trong nƣớc tiểu và phân, khoảng 90% đƣợc bài tiết dƣới

2


dạng các sản phẩm chuyển hóa trong nƣớc tiểu (80%) và phân (10%). Thời gian bán thải từ

2-4 giờ [5].
1.1.4.Tác dụng dƣợc lý
Glipizid là sulfonylurea dùng đƣờng uống có tác dụng làm giảm glucose huyết tới
mức bình thƣờng ở ngƣời đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin.
Cơ chế tác dụng: Glipizid kích thích sự sản xuất insulin từ tế bào β của tuyến tụy.
Nhƣ các sulfonylurea khác, nó tƣơng tác với các thụ thể trên tế bào β tuyến tụy và ngăn
chặn kênh kali nhạy cảm adenosin triphosphat. Điều này sẽ dẫn tới việc mở các kênh
calci nhạy cảm điện thế, sản xuất một dòng các ion calci, calciumcalmodulin liên hợp,
kích hoạt kinase và giải phóng insulin chứa dạng hạt bởi exocytosis [3][5].
1.1.5. Chỉ định
Ngƣời bệnh đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin (typ 2), mà không kiểm soát
đƣợc bằng điều chỉnh chế độ ăn đơn độc [3][5].
1.1.6. Chống chỉ định
- Mẫn cảm với glipizid.
- Đái tháo đƣờng phụ thuộc insulin.
- Đái tháo đƣờng nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc bị bệnh nặng.
- Suy gan, suy thận.
-

Phụ nữ có thai và cho con bú [3][5].

1.1.7. Liều lƣợng và cách dùng
Glipizid thƣờng đƣợc cho uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trƣớc khi ăn
để giảm tối đa nồng độ glucose máu sau khi ăn. Xác định liều glipizid phải dựa vào kết
quả kiểm tra glucose trong máu, nƣớc tiểu và phải tùy theo từng ngƣời bệnh để đạt
đƣợc hiệu quả điều trị tối ƣu [3][5].
1.1.8. Một số chế phẩm chứa glipizid
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa glipizid
Biệt dƣợc

Hàm lƣợng (mg)

Dạng bào chế

Hãng sản xuất

Glipizid

5

Viên nén

Vell pharm

Glipizid

5

Viên nén

Pharimexco

Dibizide

5, 10

Viên nén

Micro Labs., Ltd

Glipid

5

Viên nén

Young-IIpharm

Metaglip

Kết hợp glipizid 2,5 và
metformin.HCl 250

Viên nén

Bristol- Myers Squibb

3


1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dƣợc chất liên tục theo
thời gian để duy trì nồng độ dƣợc chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài
nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng
thuốc cho ngƣời bệnh [2].
1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài
- Duy trì đƣợc nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị, giảm đƣợc dao
động nồng độ thuốc trong máu (tránh đƣợc hiện tƣợng đỉnh – đáy), do đó giảm đƣợc tác
dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm đƣợc phiền phức, tránh đƣợc bỏ
thuốc, quên thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc… đảm bảo đƣợc sự tuân thủ của
ngƣời bệnh theo chế độ liều đã đƣợc chỉ định.
- Nâng cao đƣợc sinh khả dụng (SKD) của một số thuốc do thuốc đƣợc hấp thu
đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm lƣợng thuốc cho cả đợt điều trị do đó tuy giá thành của một liều thuốc
thƣờng cao hơn dạng quy ƣớc nhƣng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm.
Hạn chế của thuốc GPKD là:
-

Nếu có hiện tƣợng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc

thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể.
- Thuốc GPKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình
giải phóng dƣợc chất trong đƣờng tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nếu
có sai sót trong quá trình bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngƣời bệnh đều
có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có ít dƣợc chất bào chế đƣợc dƣới dạng thuốc GPKD [2].
1.2.3. Hệ cốt thân nƣớc
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dƣợc chất với một polyme thân nƣớc, đóng vai trò
nhƣ một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ trƣơng nở, hòa tan và ăn mòn từ từ trong
đƣờng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dƣợc chất [2].
Nguyên liệu tạo cốt: là các tá dƣợc có phân tử lƣợng lớn trƣơng nở và hòa tan trong
nƣớc nhƣ: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC… [2].
Cơ chế giải phóng:
Quá trình giải phóng dƣợc chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của cốt mà
còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dƣợc chất từ lớp gel. Sự khuếch tán dƣợc chất
biểu thị theo phƣơng trình Noyes-Whitney:
4

D
dC
dt = h

.A.(Cs-C)

Trong đó: D là hệ số khuếch tán dƣợc chất
h là bề dày khuếch tán
A là tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hoà tan
Cs là nồng độ bão hoà của dƣợc chất
C là nồng độ của dƣợc chất trong môi trƣờng hoà tan [2].
Dƣợc chất phân tán
trong cốt

Hình 1.1. Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn
Phương pháp bào chế:
Khi bào chế cốt thân nƣớc, ngƣời ta phối hợp dƣợc chất với tá dƣợc, xát hạt rồi dập viên.
Ưu điểm hệ:
+ Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng đƣợc với nhiều loại dƣợc chất
+ Nguyên liệu tạo cốt thƣờng rẻ tiền, không độc và dễ kiếm
+ Viên nén dạng cốt HPMC tránh đƣợc sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ.
Nhược điểm hệ:
+ Hệ khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc không
Các dƣợc chất đã đƣợc chế dƣới dạng cốt hòa tan và ăn mòn nhƣ: theophylin, quinin
sulfat, clopheniramin maleat…[2]
1.3.THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC
1.3.1.Khái niệm thẩm định
Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng
tạo ra một cách đồng nhất thành phẩm có chất lƣợng đạt yêu cầu. Thẩm định là việc tạo

lập chứng cứ trên hồ sơ rằng các bƣớc then chốt trong quá trình sản xuất đƣợc tiến hành
đồng nhất và có khả năng tái lặp. Một quá trình sản xuất đã thẩm định là một quá trình
đã đƣợc chứng minh là đảm bảo đƣợc những yêu cầu đặt ra [26].
1.3.2.Quy định chung
Thẩm định quy trình thƣờng đƣợc hoàn thành trƣớc khi phân phối và bán sản phẩm
thuốc (thẩm định tiên lƣợng). Thông thƣờng là tối thiểu 3 lô sản xuất liên tiếp đƣợc
thẩm định. Trong những trƣờng hợp đặc biệt, khi mà việc thẩm định tiên lƣợng là

5


khụng kh thi thỡ cn phi thm nh quy trỡnh trong quỏ trỡnh sn xut thng quy
(thm nh ng thi). ụi khi, cỏc quy trỡnh ang c s dng cng cn c thm
nh (thm nh hi cu) [26].
Nh xng, h thng, v thit b mỏy múc s dng phi c ỏnh giỏ v cỏc
phng phỏp phõn tớch cng phi c thm nh. Cỏc nhõn viờn tham gia vo cụng
vic thm nh cng phi c o to thớch hp [26].
1.3.3.Các loại hình thẩm định
1.3.3.1. Thm nh hi cu
i vi nhng sn phm ó c a ra th trng t trc, cú th tin hnh thm
nh hi cu. Thm nh hi cu gm cú phõn tớch khuynh hng (s dng biu )
ca cỏc s liu ó cú trong quỏ trỡnh sn xut v kim tra cht lng (vớ d cỏc kt qu
nh lng, th ho tan, pH, vv). Cn cú phõn tớch s liu t 10 20 lụ sn phm
c sn xut vi cựng quy trỡnh sn xut n nh chng minh quy trỡnh sn xut
c kim soỏt v cú nng lc. Nng lc (Cpk) t im 1.0, 1.3 hoc 2.0 th hin
sigma 3, 4, 6 tng ng. Vic o lng Cp hoc Cpk c chp nhn l mt phng
phỏp thng kờ dựng trong kim nghim [17][30][32][33].
1.3.3.2. Thm nh ng thi
L vic thm nh tin hnh ng thi khi tin hnh sn xut thng phm. Trong
trng hp cỏc thuc him, khi s lng lụ sn xut mi nm d kin l ớt, thỡ cú th

chp nhn thm nh ng thi [16][17][30][32].
1.3.3.3. Thm nh tiờn lng
Thm nh tiờn lng l vic thit lp bng vn bn v mt QTSX, quy trỡnh thao tỏc,
h thng, thit b hoc c ch dựng trong sn xut da trờn cng cú trc. Thm nh
c tin hnh trc khi sn xut thng quy sn phm bỏn [16][17][30][32].
1.3.3.4. Thẩm định lại (Tái thẩm định)
Thẩm định lại nhằm chứng minh QTSX không bị ảnh h-ởng (khi có sự thay đổi)
hay vẫn luôn luôn cho sản phẩm đạt chất l-ợng (sau một thời gian dài). Thẩm định
lại đ-ợc thực hiện bằng ph-ơng pháp thực nghiệm [16][30][32].

Có 2 loại hình thẩm định lại:
- Thẩm định lại đột xuất (khi có thay đổi biết tr-ớc): nguyên liệu (khác tỷ trọng,
độ nhớt, cỡ hạt...), nhà sản xuất nguyên liệu, thông số quy trình (thời gian trộn, nhiệt
độ sấy...), thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn trống bằng thiết bị bao trộn lập
ph-ơng...), cơ sở vật chất (chuyển x-ởng sản xuất...), bàn giao quy trình cho bên
khác, phát hiện bất th-ờng.
6


- Thẩm định lại định kỳ (sau một thời gian). Trong thẩm định lại định kỳ chủ yếu
là xem xét lại các dữ liệu nhằm đảm bảo QTSX vẫn đ-ợc kiểm soát.
1.3.4.Ni dung thm nh
K hoch thm nh quy trỡnh vch ra cỏc bc chớnh thc thm nh quy trỡnh c tin
hnh trờn cỏc lụ sn xut quy mụ thng phm. Trong ú cn cú nhng thụng tin sau:
a) Bn mụ t ngn gn quy trỡnh sn xut trỡnh by di dng bn v hoc s .
b) Bn túm tt cỏc giai on then cht, nhng bin s cn kim soỏt v lý gii v
vic la chn chỳng;
c) Tiờu chun ca thnh phm (tiờu chun xut xng)
d) Phng phỏp phõn tớch chi tit (tham chiu trong h s)
e) Kim soỏt trong quy trỡnh sn xut v cỏc tiờu chớ chp nhn.

f) Nhng phộp th b sung d nh tin hnh (cú cỏc tiờu chớ chp nhn v thm
nh quy trỡnh phõn tớch thớch hp);
g) K hoch ly mu ly õu, khi no v bng cỏch no.
h) Chi tit cỏch ghi li v ỏnh giỏ kt qu.
i) Khung thi gian d kin tin hnh thm nh [26].
1.3.5.Thông số thẩm định:
Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định. Đó là những
thông số mà sự biến đổi của chúng có thể tác động đến chất l-ợng của thuốc. Nếu
kiểm soát đ-ợc các thông số này sẽ cho phép đảm bảo quy trình hay thiết bị đạt đến
tiêu chuẩn kỹ thuật và chất l-ợng một cách ổn định. Những thông số này phải đ-ợc
nhận dạng và kiểm soát[30][34].
QTSX đ-ợc chia ra thành từng công đoạn nhỏ, và đ-ợc thể hiện qua l-u đồ. L-u
đồ nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động, các trang thiết bị đ-ợc sự dụng, các
giai đoạn trong quá trình sản xuất, các nguyên liệu khác nhau đ-ợc đ-a vào. Trong
mỗi giai đoạn sẽ nhận dạng các nguy cơ từ đó xác định các thông số trọng yếu của
quy trình. Xây dựng ma trận ảnh h-ởng giúp cho việc nhận dạng các thông số với
mức độ ảnh h-ởng cao nhất đến các giai đoạn chính của quy trình hoặc tính chất của
sản phẩm. Từ những thông số trọng yếu đ-ợc nhận dạng, sẽ xác định các chỉ tiêu
đánh giá cho từng thông số.
Nh vt cn tin hnh qua cỏc bc sau nhn dng c cỏc thụng s trng yu:
- V lu QTSX phõn tớch cỏc giai on trng yu.
- Lp bng lit kờ cỏc thụng s trng yu phi kim soỏt hay thm nh cho mi
cụng on sn xut v ch ra cỏc ch tiờu ỏnh giỏ tng ng.
7


- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hƣởng của mỗi thông số quy trình đến các tính
chất phụ thuộc tƣơng ứng [16] [21].
1.4. THẨM ĐỊNH TIÊN LƢỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT
1.4.1. Quá trình phát triển sản phẩm

Dƣới đây là sơ đồ các giai đoạn trong việc nghiên cứu và thẩm định tiên lƣợng cho
một sản phẩm mới.
Triển khai sản phẩm
Quy trình

Hồ sơ tài liệu gốc

Nghiên cứu công thức
Tiền công thức
Thiết kế công thức
Tối ƣu hóa công thức

Đặc điểm hoạt chất,
thành phần sản phẩm
Tiêu chuẩn nguyên liệu
Phƣơng pháp phân tích
Báo cáo về độ ổn định

Xây dựng quy trình
Thiết kế quy trình
Nhận dạng các thông số
Xác định giới hạn hoạt
động của thông số
Tối ƣu hóa quy trình
Kiểm chứng quy trình

Lƣu đồ quy trình sản
xuất
Tiêu chuẩn nguyên liệu
Tiêu chuẩn thiết bị

Tiêu chuẩn thành phẩm
Báo cáo về “Nhận dạng
các thông số”

Triển khai QTSX
Nghiên cứu nâng cỡ lô
Thẩm định quy trình

Lƣu đồ quy trình
Đề cƣơng thẩm định QTSX
Báo cáo thẩm định QTSX
Dữ liệu quy trình
Dữ liệu thử nghiệm thành phẩm
Báo cáo độ ổn định

Triển khai nhà xƣởng

Đánh giá ban
đầu về yêu cầu
của sản xuất
Đánh giá hiệu
năng của sản
xuất

Thiết bị và nhà
xƣởng hoàn tất

Tài liệu sản xuất gốc
Sản xuất thực và kiểm soát thƣờng lệ

Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới [16].
1.4.2.Quá trình nghiên cứu công thức
Nghiên cứu công thức cung cấp những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế,
và tác động của nguyên liệu cũng nhƣ tá dƣợc có trong sản phẩm. Quá trình này đƣợc thử
nghiệm với lô phòng thí nghiệm có cỡ lô cơ bản từ 3-5kg, 3-5 lít hay 3000-5000 đơn vị,
nhỏ hơn 100 – 1000 lần so với quy mô sản xuất công nghiệp [16] [30].
1.4.3.Nghiên cứu xây dựng quy trình

8


Mặc dù nghiên cứu xây dựng quy trình bắt đầu sau khi nghiên cứu công thức nhƣng
đôi khi nó cũng tiến hành đồng thời.
Phần lớn các hoạt động xây dựng quy trình đƣợc thực hiện ở thiết bị pilot hoặc thiết
bị sản xuất công nghiệp.
Quy mô thử nghiệm pilot nhỏ hơn khoảng 10 lần so với sản xuất và thƣờng gấp 10
lần cỡ lô phòng thí nghiệm. Quy mô pilot này đƣợc dùng để hỗ trợ phát triển quy trình
và các nghiên cứu độ ổn định chính thức [16] [30].
Chƣơng trình xây dựng quy trình nên đáp ứng đƣợc các mục tiêu sau:
 Xây dựng quy trình phù hợp để sản xuất một sản phẩm đáp ứng đƣợc tất cả:
- Các tiêu chuẩn kỹ thuật của sản phẩm; điều kiện về kinh tế; thực hành tốt sản xuất
thuốc hiện hành.


Nhận dạng đƣợc những thông số chính ảnh hƣởng đến thuộc tính của sản phẩm.

 Nhận dạng đƣợc những tiêu chuẩn kỹ thuật trong quy trình và các phƣơng pháp thử.
 Nhận dạng đƣợc các trang thiết bị chung hoặc riêng biệt theo yêu cầu.
Xây dựng quy trình có thể chia thành một số giai đoạn:
- Thiết kế; kiểm chứng thông số giới hạn quy trình; kiểm chứng quy trình.

Sơ đồ dƣới đây phác thảo các bƣớc của quy trình và trang thiết bị đƣợc dùng trong
nghiên cứu các dạng thuốc uống:

9


Bảng 1.2. Sơ đồ quy trình nghiên cứu một sản phẩm [16]
 Thiết kế
Thiết kế quy trình

 Các hoạt động tiêu biếu
 Chuẩn bị lƣu đồ
 Chuẩn bị ma trận ảnh hƣởng
 Xây dựng các quy trình thực nghiệm
 Xây dựng các tiêu chuẩn thiết kế
 Chuẩn bị kế hoạch nghiên cứu và đề cƣơng

Thông số thử thách
quy trình

 Nhận dạng các thông số quan trọng cho mỗi
giai đoạn và toàn bộ quy trình.
 Xây dựng dung sai lớn nhất cho các giá trị
của quy trình.

Mô tả đặc tính của

 Sửa đổi đề cƣơng và kế hoạch nghiên cứu.

quy trình

 Xây dựng giá trị cho các biến quan trọng.
 Xây dựng dung sai cho các biến quan trọng.

Chứng minh quy trình

 Xác định sự thay đổi tính chất sản phẩm
dƣới những điều kiện không đổi của quy
trình.
 Chuẩn bị các tài liệu chuyển giao quy trình.
 Hoàn thành chi tiết kỹ thuật sản phẩm.

“Lƣu đồ” của quy trình nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động và trang thiết bị
đƣợc sử dụng, và các giai đoạn mà tại đó các nguyện liệu khác nhau đƣợc thêm vào.
“Lƣu đồ” trong bảng 1.5 vạch ra trình tự các bƣớc của quy trình và thiết bị cụ thể sẽ
đƣợc dùng trong nghiên cứu một chế phẩm thuốc rắn đƣờng uống. Lƣu đồ này cung cấp
một cơ sở hợp lý để nghiên cứu một danh sách chi tiết các biến và các chỉ tiêu [16].
Ma trận ảnh hƣởng: một khi các biến số và chỉ tiêu đánh giá tƣơng ứng đƣợc nhận
dạng, nó sẽ có ích để tóm tắt những mối quan hệ chặt chẽ trong ma trận ảnh hƣởng. Dựa
10


vào những ảnh hƣởng trƣớc đó, mỗi một biến của quy trình đƣợc đánh giá mức độ ảnh
hƣởng của nó trên mỗi giai đoạn của quy trình hoặc đến tính chất của sản phẩm. Mức độ
ảnh hƣởng này có thể lớn, vừa, ít hoặc chƣa xác định đƣợc. Xây dựng ma trận ảnh hƣởng
giúp cho việc nhận dạng biến với mức độ ảnh hƣởng cao nhất đến giai đoạn chính của
quy trình hoặc đặc tính của sản phẩm. Các biến này đều có tiềm năng quan trọng cho việc
kiểm soát quy trình liên tục và cần đƣợc bao gồm trong các dữ liệu thử nghiệm sớm nhất.
Một số có thể tiếp tục đƣợc phát hiện trong suốt thời gian nghiên cứu phát triển nâng cỡ
lô [16].

Trộn nguyên liệu
Dƣợc chất, tá dƣợc
Máy nhào trộn cao tốc
Tạo hạt
Máy nhào trộn cao tốc

Sấy khô
Máy sấy tầng sôi

Phân loại hạt
Xay/rây

Thêm tá dƣợc
Tá dƣợc trơn, tá dƣợc rã

Trộn hoàn tất
Dập viên
Hình 1.3. Lưu đồ sản xuất viên nén
 Kiểm chứng thông số giới hạn quy trình [16]:
 Nhận dạng các thông số quy trình:

11


- Xác nhận thông số quan trọng quy trình, và xác định những ảnh hƣởng của
chúng đến chất lƣợng, đặc điểm sản phẩm.
- Xây dựng điều kiện của quy trình trong mỗi công đoạn vận hành.
 Xác định giới hạn hoạt động của các thông số:
Thử thách thông số quan trọng quy trình sẽ thử toàn bộ các thông số quy trình đƣợc

nhận dạng. Việc nghiên cứu này nhằm xác định:
- Tính khả thi của quy trình thiết kế.
-

Giới hạn của các thông số.
Xác định giới hạn hoạt động trong quy trình để đảm bảo chấp nhận đƣợc thành

phẩm và đảm bảo hiệu suất.
- Xác nhận tính hợp lệ của các phƣơng pháp thử.
- Giới hạn thất bại của mỗi thông số quan trọng hay “tình huống xấu nhất”.
Dƣới đây là bảng các tiêu chí cần phải đánh giá ở mỗi giai đoạn trong suốt quy trình
sản xuất viên nén.
Bảng1.3. Phân tích các thông số quan trọng của quy trình
Trƣớc khi trộn

Hàm lƣợng dƣợc chất

Tạo hạt

Hàm lƣợng dƣợc chất
Phân bố kích thƣớc hạt
Mất khối lƣợng do làm khô
Sự phân hủy dƣợc chất

Trộn hoàn tất

Độ đồng nhất
Phân bố kích thƣớc hạt

Dập viên

Khối lƣợng
Độ cứng
Độ dày
Độ rã hoặc/và độ hòa tan
Độ bở
Hàm lƣợng viên
Đồng nhất liều
Sự phân hủy

 Kiểm chứng quy trình [16]:
Kiểm chứng quy trình đƣợc yêu cầu trƣớc khi quy trình đƣợc nâng cỡ lô và chuyển
giao sang sản xuất. Yếu tố quan trọng này là việc áp dụng một quy trình lấy mẫu đã
đƣợc thiết kế hoàn chỉnh chủ yếu tập trung vào các công đoạn trọng yếu. Sử dụng các

12


quy trình thử nghiệm đã đƣợc thẩm định. Trong giai đoạn này các thử nghiệm đƣợc tiến
hành trên nhiều biến số hơn giai đoạn sản xuất thƣờng lệ. Một số lô lặp lại cho phép xác
định các biến thiên trong lô và giữa các lô.
1.4.4. Nghiên cứu trên quy mô công nghiệp
Sự chuyển tiếp từ quy mô pilot sang quy mô công nghiệp đòi hỏi kế hoạch chi tiết
và sự thực hiện cẩn thận. Mặc dù một số lƣợng lớn thông tin đã đƣợc thu thập trong
suốt quá trình phát triển quy trình nhƣng không phải lúc nào quy trình nâng cấp cũng
đúng nhƣ dự kiến. Có nhiều thông số không tuyến tính khi nâng cỡ lô. Thực tế, nâng cỡ
lô có nhiều yếu tố có thể khá phức tạp và không dự đoán đƣợc. Thƣờng thì quy trình
càng nhiều vấn đề phức tạp thì việc ảnh hƣởng khi nâng cỡ lô càng nhiều.
Việc lên kế hoạch thực hiện cũng giống nhƣ giai đoạn nhận dạng các biến số và
kiểm chứng quy trình. Những nghiên cứu khi kết thúc giai đoạn này cần thực hiện theo

các điều kiện của GMP, nhƣ vậy các sản phẩm đạt tiêu chuẩn có thể đƣợc xem xét nhƣ
một lô thành phẩm đem bán [16] [30].
1.4.5. Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất
Thẩm định QTSX chính thức đƣợc thực hiện khi các quy trình sau đƣợc hoàn hành:
- Việc đánh giá nhà xƣởng, thiết bị cũng nhƣ các yêu cầu về hiệu chuẩn thiết bị
thử nghiệm phải có đầy đủ.
-

Nhân viên thực hiện phải đƣợc đào tạo và hiểu rõ quy trình cũng nhƣ các yêu cầu

của quy trình.
- Việc thiết kế, tối ƣu hóa công thức đã đƣợc hoàn thành.
- Các thử nghiệm với lô pilot đã đƣợc hoàn thành trong đó các công đoạn trọng
yếu và các biến số của quy trình đã đƣợc nhận dạng, các giới hạn vận hành cho mỗi
thông số đƣợc cung cấp.
- Các thông tin chỉ tiêu kỹ thuật của sản phẩm và của QTSX đã đƣợc cung cấp bao
gồm tài liệu chứng minh tính ổn định.
- Đã có ít nhất một thử nghiệm đánh giá trên quy mô công nghiệp đã đƣợc tiến
hành và cho thấy ở quy mô này, không có sự sai lệch có ý nghĩa so với hiệu năng mong
đợi của quy trình.
- Trừ những QTSX phức tạp hay khi tiêu chuẩn của thành phẩm đòi hỏi quá chặt
chẽ, thƣờng số lô đƣợc thẩm định là 3 lô sản xuất công nghiệp, trong đó số lô thử
nghiệm đánh giá nâng cỡ lô thành công có thể tính là lô đầu tiên [30].
1.4.6. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén
1.4.6.1. Các thành phần trong công thức

13


Xác định tính chất lý hóa chính của một dƣợc chất nào đó là rất cần thiết để xem xét

trong nghiên cứu dạng thuốc, bao gồm:
-

Độ tan của dƣợc chất.
Phân bố kích thƣớc tiểu phân và kích thƣớc tiểu phân trung bình.

-

Trạng thái vật lý: kết tinh hay vô định hình.

-

Tỷ trọng biểu kiến.
Khả năng chịu nén.

-

Tính hút ẩm.
Điểm chảy [21].

1.4.5.2. Đánh giá và lựa chọn quy trình
Xác định các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất viên nén [21]:
 Trộn bột khô
Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản
xuất viên nén. Đặc tính vật lý của dƣợc chất và tá dƣợc là những yếu tố tạo nên sự đồng
đều. Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt đƣợc sự đồng đều.
Những mục cần đƣợc xét:
- Thiết bị và kỹ thuật trộn.
- Tốc độ nhào trộn.
-

Thời gian trộn.
Độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất.
Độ đồng đều hàm lƣợng tá dƣợc, đặc biệt là với tá dƣợc trơn, tá dƣợc màu.

 Nhào ẩm
Các thông số trong quá trình này đƣợc xét đến trong suốt quá trình nghiên cứu và
thẩm định gồm:
- Tá dƣợc dính: gồm dạng dịch thể hay bột khô.
- Nồng độ tá dƣợc dính.
- Khối lƣợng hay thể tích tá dƣợc dính hoặc dung môi.
-

Tốc độ cho tá dƣợc dính.
Thời gian trộn tá dƣợc dính.
Đánh giá hạt: so sánh tỷ trọng của hạt và bột ban đầu, lựa chọn tỷ trọng tối ƣu.


-

Xát hạt ƣớt
Thiết bị xát hạt: máy lắc đung đƣa hay quay tròn.
Kích cỡ rây.
Tốc độ xát hạt.

14