Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM VĂN HIỂN

TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ
TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ
HỢP CHẤT CHỨA KHUNG
ADAMANTAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM VĂN HIỂN

TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ
TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ
HỢP CHẤT CHỨA KHUNG
ADAMANTAN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC
MÃ SỐ: 62720403
Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu
PGS. TS Phan Th ị Phương Dung

HÀ NỘI, NĂM 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình khoa học của riêng tôi. Các số liệu được
sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng. Các kết quả này chư a được
công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Nghiên cứu sinh

Phạm Văn Hiển


LỜI CẢ M ƠN
Sau một thời gian thực hiện đề tài với sự nỗ lực và cố gắng, trá ch nhiệm cao
trong nghiên cứu học thuật, thời điểm hoà n thành luận án là lúc tôi xin phép được bày
tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp
đỡ tôi suốt thời gian qua .
Trước hết, với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tơi xin bày t ỏ lịng cảm ơn
đến GS. TSKH Phan Đình Châu, Bộ mơn Cơng nghệ Hóa dược

Bảo vệ thực vật,

Viện K ỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, và PGS . TS Phan Thị Phương
Dung, Bộ mơn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội là những người thầy trực tiếp hướng

dẫn và tận tình chỉ bảo tơi trong thời gian thực hiện luận á n này.
Tôi xin gửi l ời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo các anh chị kỹ thuật viên của
Bộ mơn Hóa Dược – trường Đại học Dượ c Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học và Công
nghệ Việt Nam đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Q uân y,
PGS.TS Vũ Bình Dương và toàn thể lãnh đạo, chỉ huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩ
Trung tâm Nghiên cứu ứ ng dụng và sản xuất thuốc Học viện Quân y đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tơi trong q trình thực hiện luận án này.
Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành đến những người thân trong
gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các thầy giáo, cô giáo đã kịp thời động viên khích lệ
tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 27 tháng 01 năm 2021
Nghiên cứu sinh

Phạm Văn Hiển


MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG , BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chươ ng 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MAN G KHUNG ADA MANTAN

Trang

1
3

3

1.1.1 Tác d ụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan
1.1.2. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan
1.2. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN
1.2.1. Tác d ụng sinh học của các hợp chất azomethin

3
9
19
19

1.2.2. Tổng hợp các hợp chất azomethin
1.3. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON
1.3.1. Tác d ụng sinh học của các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on
1.3.2. Tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on

27
29
29
33

1.4. DỰ ĐỐ N ĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH
GIỐNG THU ỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCH TÁC DỤNG
1.4.1. Các chỉ số liên quan đến đặc tính lý hóa và dược động học
1.4.2. Tính giống thuốc
1.4.3. Đích tác dụng

34

Chươ ng 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

42

2.1. NGUYÊ N VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyê n vật li ệu, hóa chất, dung mơi
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu
2.1.3. Các dòng tế bào ung thư và cá c chủng vi sinh vật gây bệnh

42
42
43
44

2.2. PHƯƠNG PH ÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Phương pháp tổng hợp
2.2.2. Phương pháp phân tích cấu trúc
2.2.3. Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học của các chất tổng hợp
được

34
37
38

45
45
46
47

2.2.4. Phương pháp dự đốn một số đặc tính lý hóa, dư ợc động học,
tính giống thuốc và đích tá c dụng của các hợp chất tiềm năng
2.3. ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
Chươ ng 3. THỰC NGH IỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

49
50
51

3.1. TỔNG HỢP VÀ K HẲNG ĐỊNH CẤU TRÚ C MỘT SỐ DẪN
CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
3.1.1. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j

51

3.1.2. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIak và IXa-j
3.1.3. Tổng hợp và xác định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và
XIVa-f

57

3.1.4. Tổng hợp và kh ẳng định cấu trúc của các 1,3-thiazolidin-4-on
XVa-i
3.2. KẾT QUẢ ĐÁNH G IÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ
DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
3.2.1. Đánh giá tác dụng sinh học của các base Schiff Va-j

79

3.2.2. Đánh

3.2.3. Đánh
3.2.4. Đánh
3.2.5. Đánh

giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon VIIIa-q
giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k
giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIIIa-m
giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f

3.2.6. Đánh giá tác dụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XV a-i
3.2. KẾT QUẢ DỰ ĐỐN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ H ĨA, DƯỢC
ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC V À ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA
CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂN G
Chươ ng 4. BÀN LUẬN
4.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC

51

70

84
84
87
91
93
96
98
100

102

102

4.1.1. Phản ứng tổng hợp các base S chiff Va-j
4.1.2. Phản ứng tổng hợp các thiosem icarbazon VIIIa-q và IXa-k
4.1.3. Phản ứng tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f
4.1.4. Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i

102
104
106
107

4.2. KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT T ỔNG HỢP ĐƯ ỢC
4.2.1. Khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j
4.2.2. Khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k

108
109
115


4.2.3. Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XII Ia-m và XIVa-f

123

4.2.4. Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i
4.3. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG
AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC
4.3.1. Tác d ụng kháng khuẩn, kháng nấm
4.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư và d ự đốn một s ố đích tác

128
133

dụng
4.4. DỰ ĐỐN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HĨA, DƯỢC Đ ỘNG HỌC, TÍNH
GIỐNG THUỐC CỦA MỘT S Ố HỢP CHẤT KHUNG
AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP
4.4.1. Dự đốn các đặc tính lý hóa và dược động học
4.4.2. Tính giống thuốc

133
138
148

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XU ẤT

148
153
153

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌ NH ĐÃ CƠNG B Ố

154

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DA NH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt/ký hiệu
13C-NMR
1H-NMR

AcOH
Adarom
BC
CA
CFU
CHM
CPT
CS
CS
DCM
DEPT
DMEM
DMS O
EC
EF
Et
EtOH
FBS
FT-IR
HIV
HMBC
HSQ C
IC50
i-pro
IR
IU

Me
MeOH
MIC

Tên đầy đủ
: Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân carbon 13 C
(13 C - Nuclear Ma gnetic Resonanc e)
: Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân proton
(1 H - Nuclear Magnetic Resonance)
: Acetic acid
: Gốc adamantyl
: Nhân thơm
: Bacillus cereus
: Candida albicans
: Số vi sinh vật trong 1 đơn vị đo
: Cycloheximid
: Camptothecin
: cộng sự
: Phần trăm tế bào sống sót (Cell Survival)
: Dichloromethan
: Phổ DEPT
(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer)
: Tên một môi trường dinh dưỡng nuôi cấy tế bào
(Dubecco’s Modified Eagle Media )
: Dimethyl sulfoxid
: Escherichia coli
: Enterococcus feacalis
: Ethyl
: Ethanol
: Huyết tương bào t hai bò (Fetal Bovine Serum)

: Phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourie r
: Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải
(Human Immunodeficiency Virus)
: Phổ tương quan d ị hạt nhân đa liên kết
(Heteronuclear single quantum correlation)
: Phổ tương quan d ị hạt nhân đơn liên kết
(Heteronuclear single quantum correlation)
: Nồng độ ức chế 50 (Inhibitory Concentration 50 )
: Isopropanol
: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry)
: Đơn vị đo hoạt lực kháng s inh
: Methyl
: Methanol
: Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibi tory
Concentration)


Chữ viết tắt/ký hiệu
MMP
MR
MRSA
MS
MTT
n-BuOH
OD
PA
Ph
ROS
RPMI 1640
SA

SE
STM
TB
TBU T
TKT W
TLC
TLPT
TMTD
TPSA
ν
s
d
dd
t
q
m

Tên đầy đủ
: Nhóm proteinase phụ thuộc kim loại
(Matrix Metaloproteinase)
: Chỉ số khúc xạ m ol phân tử
(Molar refractivity)
: Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin
(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
: Phổ khối lượng (Mass spectrometry)
: Methylthiazolyldi phenyl-tetrazolium bromid
: n-Butanol
: Mật độ quang (Optical density)
: Pseudomonas aeruginosa
: Phenyl

: Gốc oxy hoạt động (Reactive Oxigen Special)
: Tên một môi trườ ng nuôi cấy tế bào
: Staphylococcus aureus
: Salmonella enterica
: Streptomycin
: Tế bào
: Tế bào ung thư
: Thần kinh trung ương
: Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)
: Trọng lượng phân tử
: Tetramethyl thiuram disulfid
: Tổng diện tích bề mặt phân cực phân tử
(Topological Polar Surface Area)
: Dao động hóa trị
: Dạng singlet
: Dạng doublet
: Dạng doublet-doublet
: Dạng triplet
: Dạng quartet
: Dạng multiplet


Ký hiệu một số dòng tế bào ung thư và protein đích:
1. H292, H460, A549, SK -MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82, NICH460: Tên các dòng TBUT phổi.
2. MeWo, SK-Mel-23, MV-3, UAC C-62: Tên các dòng TBUT hắc tố.
3. C33A: Tên dòng TBUT tủy sống.
4. PE01, PE04, PE01 CDDP, PE014, IGROV-1, ADR/RES, OVCAR-03:Tên các
dòng TBUT buồng trứ ng.
5. MCF-7: Tên dòng TBUT vú.
6. HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCR F: Tên các dòng TBUT bạch cầ u.

7. SGC-7901, MGC803: Tên dòng TBUT dạ dày.
8. Hela: Tên dòng TBUT cổ tử cung.
9. HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên các dòng TBUT gan.
10. U251: Tên dòng TBUT thần kinh đệm.
11. PC-3: Tên dòng TBUT tiền liệt tuyến.
12. HT-29, HCT-116: Tên các dòng TBU T đại tràng.
13. PANC-1: Tên dòng TBUT tụy tạng.
14. EC109: Tên dòng TBUT thực quản.
15. EPHX1; PIM1; PIM2; AK T; AURKB; CDC/DBF4; PKC ; GSTP1; GSTM2;
MGLL; ALOX15; TERT; PARP1; AKT; ID H1: Tên quy ước quốc tế một số
protein.


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng

Tên bảng

2.1
3.1

Các hóa chất chính sử dụng trong nghiên cứu
Nồng độ ức chế tối thiểu của các base Schiff Va-j trên các chủng
vi sinh vật thử nghiệm
Hoạt tính gây độc các dịng t ế bào ung thư của các base Sc hiff Vaj ở các nồng độ thử nghiệm
Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon VII Ia-q trên
các chủng vi sinh vật thử nghiệm
Hoạt tính gây độc các dịng tế bào ung thư c ủa các
thiosemicarbazon VIIIa-q ở các nồng độ thử nghiệm
Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon IXa-k trên các

chủng vi sinh vật thử nghiệm
Hoạt tí nh gây độc tế bào ung thư của các thiosemicarbazon IXa-k
ở các nồng độ thử nghiệm
Nồng độ ức chế tối thiểu c ủa các carbohydrazon XIIIa-m trên các
chủng vi sinh vật thử nghiệm
Hoạt tí nh gây độc tế bào ung thư của cá c carbohydrazon XIIIa-m
ở các nồng độ thử nghiệm
Nồng độ ức chế tối thiểu của các carbohydrazon XIV a-f trên các
chủng vi sinh vật thử nghiệm
Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các carbohydrazon XIVa-f ở
các nồng độ thử nghiệm
Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất Va
Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất VIIIa
Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất XIIIa
Bảng tổng hợp phân tích phổ của hợp chất XVa
Nồng độ gây độc 50% của Vf và Vh trên các dòng tế bào ung thư
Nồng độ gây độc 50% của một số thiosemicarbazon VIIIa-q trên
các dịng tế bào ung thư
Dự đốn một số đích tác dụng của các chất tiềm năng dãy VIIIaq
Nồng độ gây độc 50% c ủa XVf và XVh trên các dòng tế bào ung
thư

3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9

3.10
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8

Trang
42
85
86
87
88
91
92
93
95
96
97
115
122
128
131
138
141
142
144

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình

Tên hình

1.1
1.2

Sơ đồ tổng hợp adamantan
Một s ố hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa
khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 1,3,4thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamanta n có tác dụng
kháng khuẩn, kháng nấm
Một s ố hợp chất N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid có tác
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-3-thion thế S và N có tác dụng kháng
khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất N-(1-adamantyl)carbothioamid kháng khuẩn
Một số hợp chất adamantan-thioure kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1carbothioimidat có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có tác dụng gây độc
tế bào ung thư
Một s ố hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác dụng
gây độc tế bào ung thư
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin2-thion mang khung adamantan

Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-aminoadamantan)-1,3,4
thiadiazol
Sơ đồ tổng hợp 2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4-oxadiazol-5-ylthio]acetic
acid
Sơ đồ tổng hợp một số 1,2,4-triazolin-3-thion mang khung adamantan
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,2,4- triazol- 3-mercapto-4arylideneamino m ang khung adamantan
Sơ đồ tổng hợp một số 1,3,4-thiadiazol-2-thion và 1,3,4-thiadiazol-2sulfanyl mang khung adamantan

1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
1.10
1.11
1.12
1.13
1.14
1.15
1.16
1.17
1.18

Trang
3
4
4
4

5
5
6
6
7
7
8
8
10
10
10
11
12
12


Hình

Tên hình

1.19

Tổng hợp một số N-[5-(1-adamantyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N'arylthioure
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất N′-heteroaryliden-1adamantylcarbohydrazid và 2-(1-adamantyl )-4-acetyl-5- [5- phenyl3-isoxazolyl)]-1,3,4-oxadiazolin
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-adamantyl)-2-aminomethyl-1,2,4
triazolin-3-thion
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-adamantyl)-4(hydroxybenzylidenamino)-2-(1-piperazinylmethyl)-1,2,4-triazolin-3thion
Sơ đồ tổng hợp một s ố hợp chất 1,2,4-tria zol-3-thiol mang khung
adamantan
Sơ đồ tổng h ợp một số hợp c hất 5-(1-adamantyl)-4-methyl-1,2,4triazolin-3-thion

Sơ đồ tổng h ợp m ột số base Mannich từ 5-(1-adamantyl) -1,2,4triazolin-3-thion t hế vị trí số 4
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất N-(1-adamantyl)carbothioamid
Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất adamantan-thioure
Sơ đồ tổng hợp một số 1-carbothioamidat mang khung adamantan
Sơ đồ tổng hợp 1,3-di(1-adamantyl)ure 69, thiazolidin-4-on 70 và các
5-arylidenethiazolidin-4-on 71a-b
Cấu tạo chung của hợp chất azomethin
Các hợp chất azometh in
Một số base Schiff c ủa salicylaldehyd có tác dụng kháng khuẩn
Một số base Schiff
từ cinnamaldehyd, 2‑hydroxy-4methoxybenzaldehyd
Một số thiosemicarbazon của acid N-(4-hippuric)
Một số hợp chất lai hóa của thiosemicarbazon với coumarin
Một số thiosemicarbazon mang khung 1,3-thiazol
Một số thiosemicarbazon lai hóa 1,2,3-triazol
Hợp chất carbohydrazon chứa nhóm hydrocarbon no đầu mạch
Carbohydrazon chứa hợp phần naphthalen-1-yloxy và gốc phenyl
Hợp chất carbohydrazon từ acid vanilic
Hợp chất carbohydrazon chứa khung indol
Hợp chất carbohydrazon từ isoniazid

1.20

1.21
1.22

1.23
1.24
1.25
1.26

1.27
1.28
1.29
1.30
1.31
1.32
1.33
1.34
1.35
1.36
1.37
1.38
1.39
1.40
1.41
1.42

Trang
13
13

14
15

15
16
16
17
17
18

18
19
19
20
20
20
21
21
21
22
22
22
23
23


Hình

Tên hình

1.43
1.44
1.45
1.46
1.47
1.48
1.49
1.50
1.51
1.52

1.53
1.54

Các hợp chất base Schiff là dẫn chất của 4-piperidon/cyclohexanon
Cấu trúc liên quan đến tác dụng của hợp chất thiosemicarbazon 87
Một số hợp chất thiosemicarbazon theo nghiên cứu của Hu W. và CS
Một số hợp chất thiosemicarbazon chứa khung pyridin
Một số dẫn chất thiosemicarbazon của limonen
Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung pyridin
Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung 2-pyridinformamid
Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung 5-arylfuran-2-yl
Một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung indol
Một số carbohydrazon chứa hợp phần pyrazol
Một số carbohydrazon chứa coumarin gây độc tế bào ung thư
Một số carbohydrazon lai hóa với β-carbolin theo nghiên cứu của Guo
L. và CS
Sơ đồ tổng hợp các base Schiff Va-j
Sơ đồ tổng hợp các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-j
Sơ đồ tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f
Sơ đồ tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XV a-i
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất base Schiff Va-j
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất base Schiff Va-j từ trung gian IV
Sơ đồ tổng hợp trung gian 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (VII)
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon VIIIa-q
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon IXa-k
Sơ đồ tổng trung gian 1-adamantyl carbohydrazid (XII)
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất carbo hydrazon XIIIa-m
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất carbo hydrazon XIVa-f
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa-e
Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on XVf-i

Sơ đồ tổng hợp 1-aminoadamantan (IV)
Sơ đồ phản ứng của 1-aminoadamantan với các hợp chất oxo
Cơ chế phản ứng t ổng hợp trung gian 4-(1-adamantyl)-3thiosemicarbazid (VII)
Sơ đồ tổng hợp trung gian 1-adamantylcarbohydrazid ( XII)
Cơ chế tạo các sản phẩm phụ trong tổng hợp các hợp chất 1,3thiazolidin-4-on XVa-e
Phổ hồng ngoại của Va

2.1
2.2
2.3
2.4
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
3.10
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6

Trang
23

24
24
24
25
25
25
26
26
26
27
27
45
45
46
46
51
52
57
58
65
71
71
77
79
82
102
103
104
106
108

109


Hình

Tên hình

4.7
4.8
4.9
4.10
4.11
4.12

Phổ 1H-NMR của hợp chất Vd
Phổ 1H-NMR của hợp chất Vg
Phổ lưỡng sắc tròn của hợp chất XVa
Giá trị MIC trên ch ủng E. feacalis của các hợp chất Va-j
Giá trị MIC của VIIIc và VIIIo lên ch ủng E. feacalis
So sánh MIC của các hợp chất VII Ib, VIIIe, VIIIh và VIIIi trên chủng
E. feacalis
Hai chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm nổi bật của dãy XVa-i
Dự đốn đích tác dụng của các hợp chất Vf và Vh
Dự đốn đích tác dụng của các hợp chất có tác dụng gây độc tế bào ung
thư dãy VIIIa-q
Dự đoán đích tác dụng của các hợp chất XVf và XVh
Vị trí phân bố theo mơ hình BOILED -egg của các chất có tác dụng sinh
học dãy Va-j, VIIIa-q, IXa-k, XI IIa-m, XIVa-f và XVa-i

4.13

4.14
4.15
4.16
4.17

Trang
113
113
134
135
136
138
140
142
145
151


ĐẶT VẤN ĐỀ
Khung adamantan là hợp phần có vai trị quan trọng trong tổng hợp hóa dược.
Từ nhữ ng năm 1967, sa u khi phát hiện khả năng kháng virus cúm, đặc biệt là các
chủng cúm A, các hợp chất chứa khung adamantan đã thu hút được sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học. Qua quá trình nghiên cứu và phát triển, nhiều hợp chất đã được
cấp phép sử dụng làm thuốc như amantadin, rimantadin, memantin, tromantadin,
vildagliptin, saxagliptin, adapalen [57, 89, 159].
Những năm gần đây, các hợp chất chứa khung adamantan tiế p tục được đẩy
mạnh nghiên cứu, tổng hợp và sàng lọc nhằm mục đích tìm ra các chất mới có hoạt
tính sinh học tiềm năng như kháng khuẩn, kháng nấm [5-8, 10-13, 46, 48, 54, 76, 77],
kháng virus [67, 143], hạ đường huyết [6], chống viêm [7, 10, 12, 45, 76], kháng
HIV [121], gây độc tế bào ung thư [140, 155]…Tuy nhiên, những nghiên cứu này

chủ yếu tập trung vào các hợp chất triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin-2-thion
và 1,3,5-thiadiazol [6, 7, 10, 12, 45, 46, 48, 76, 77]. Hiện nay, chưa có nhiều nghiên
cứu về tổng hợp và thử tác dụng các hợp chất azomethin chứa khung adamantan.
Azomethin bao gồm các base Schiff, thiosem icarbazon và carbohydrazon, là
một trong những nhóm hợp chất với nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm như
kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, chống viêm… [35,
62, 103, 173, 185], có tiềm nă ng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới [64, 75, 78,
85, 104, 128, 152, 158, 160, 166, 187]. Nhiều nghiên cứu đã coi các hợp phần
azomethin là cấu trúc mang dược tính, tạo ra tác dụng sinh học của các phân tử chứa
chúng [64, 65, 68, 123].
Ngoài ra, 1,3-thiazolidin-4-on là một nhóm dẫn chất từ khung azomethin, cũng
có nhiề u hoạt tính si nh học đáng chú ý như kháng virus, khá ng khuẩn [144], diệt ký
sinh trùng sốt rét, chống loạn nhịp, chống co giật, kháng viêm [29]. Hợp phần này
được coi là cấu trúc mang dược tính mới trong một số nghi ên cứu gần đây về tác dụng
kháng khuẩn [81, 132], gây độc tế bào ung thư [139].
Nhờ có hoạt tính sinh học phong phú và tiềm năng của khung adamantan và
các hợp phần azomethin/1,3-thiazolidin-4-on nên khi kết hợp khung adam antan và
azomethin/1,3-thiazolidin-4-on trong cùng một phân tử, khả năng sẽ tạo ra các hợp
chất mới có tác dụng tốt, góp phần làm phong phú thêm ngân hàng các hợp chất hữu
1


cơ trong nghiên cứu và phát triển thuốc m ới. Vì vậy, đề tài luận án tiến sĩ Tổng hợp
và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan
được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Tổng hợp được khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan.
2. Đánh giá được tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc một số dòng
tế bào ung thư in vitro của các hợp chất đã tổng hợp.
3. Dự đoán được một số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc và
đích tác dụng của các hợp chất tiềm năng đã tổng hợp.

Để đạt được các mục tiêu kể trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên
cứu gồm :
- Tổng hợp các hợp chất mang khung adamantan gồm 6 dãy Va-j, VIIIa-q,
IXa-k, XIIIa-m, XIVa-f và XVa-i.
- Khẳng định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được dựa tr ên phân tích phổ
hồng ngoại, phổ khối, phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMB C và phổ lưỡ ng
sắc tròn (CD).
- Thử tác dụng ức chế một số dòng tế bào ung thư người gồm Hep3B (tế bào
ung thư gan), Hela (tế bào ung thư cổ tử cung), A549 (tế bào ung th ư phổi), MCF7
(tế bào ung thư buồng trứng) của các hợp chất tổng hợp được.
- Thử tác dụng ức chế một số chủng vi sinh vật gây bệnh (3 chủng vi khuẩn
Gram (+) gồm Enteroc cocus feacalis, Streptococcus aureus, Bacillus aureus; 03
chủng vi khuẩn Gram (-) gồm Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Salmonella enterica và 01 chủng nấm men Candida albicans).
- Tính tốn kiểm tra các chỉ số, đặc tính lý hóa; dự đốn một số tính chất dược
động học, tính giống thuốc và một số đích tác dụng của cá c hợp chất tiềm năng.

2


Chươ ng 1: TỔNG QU AN
1.1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN
Năm 1924, phân tử adam antan lần đầu tiên được Decker [36] cơng bố. Sau đó,
Prelog V . và cộng sự (CS) [130] đã tổng hợp thành công hợp chất này qua 5 bước với
hiệu suất rất thấp (0,16%). Những năm sau đó, các phương pháp tổng hợp adamantan
không ngừng được cải tiến và hiệu suất tổng hợp ngày càng cao [99].
Năm 1957, Schleyer và CS [149, 150] đã nâng cao hiệu suất tổng hợp
adamantan lên 30-40% nhờ hydro hóa dicyclopentadien dưới xúc tác của platin
dioxyd trong mơi trường ethanol , sau đó chuy ển thành adamantan nh ờ xúc tác của
acid Lewis (AlCl 3) (Hình 1. 1). Sa u này, hiệu suất tổng hợp adamantan đạt 98% nhờ

thực hiện dưới điều kiện vi sóng và acid mạnh [53].

Hình 1. 1. Sơ đồ tổng hợp adamantan
Adamantan tồn tại ở dạng tinh thể khơng màu, có mùi long não, thực tế không
tan trong nước, tan tốt trong các dung mơi khơng phân cực, có n hiệt độ nóng chảy
cao (270ºC). Tuy nhiên, hợp chất này dễ thăng hoa, ngay cả ở nhiệt độ phịng và có
thể cất kéo theo hơi nư ớc [96, 174].
Từ khung adamantan, nhiều hợp chất đã đư ợc tìm ra và đang trên quá t rình thử
nghiệm [67]. H iện tại, nhiều chất đã đư ợc sử dụng làm thuốc trong điều trị như:
amantadin, memantin, r imantadin, tromantadin, adapalen, vildagliptin, saxagliptin,
bromanatan, adapromin [57, 89, 159].
Ngồi ra, khung adamantan cịn được lai hóa với các phân tử mang dược tính
khác để tạo ra các hợp chất có tác d ụng sinh học tiềm năng. Sau đâ y là một số tác
dụng được quan tâm.
1.1.1 Tác dụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan
1.1.1.1. Tác dụng kháng khu ẩn, kháng nấm
Năm 2004, El-Emam A. A. và CS [46] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng
khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion
mang khung adamantan (Hình 1. 2).

3


Hình 1. 2. Một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2-thion chứa
khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, m ột số hợp chất có tác dụng như 1, 2a-d và 3a-g với đường
kính vịng trịn khá ng khuẩn đều lớn hơn 15 mm và giá trị nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) nằm trong khoảng 12,5-100 μg/ml.
Năm 2006, Al-Deeb và CS [10] đã t ổng hợp một số hợp chất 1,2,4-triazolin2-thion mang khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm (Hình 1. 3).
Trong các hợp chất này, 4b, 5a và 7 là có tác dụng tốt nhất. Tất cả các chất này đều

có tác dụng tốt với B. subtilis (MIC từ 1-4 μg/ml) và có tác dụng ở mức độ trung bình
trên chủng C. albicans.

Hình 1. 3. Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-2-thion chứa khung adamantan có tác
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Năm 2007, Kadi A. A. và CS [76] đã tổng hợp và t hử tác dụng sinh học các
hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid

và 5-(1-ami noadamantan)-1,3,4

thiadiazol (Hình 1. 4).

Hình 1. 4. Một số hợp chất 2-benzoylhydrazin-1-carbothioamid và 1,3,4-thiadiazol
chứa khung adamantan có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm bằng phương pháp đĩa thạch
trên mô i trường Muller-Hinton cho thấy, cá c chất 8a, 8e, 8f, 8g và 9c, 9e, 9g có tác
4


dụng trê n các chủng vi khuẩn Gram (-) với vòng tròn kháng khuẩn lớn hơn 15 mm.
Các hợp chất này có tác dụng trên chủng B. subtilis với giá trị MIC từ 0,5-4 μg/ml.
Năm 2010, Kadi A. A. và CS [77] tiếp tục tổng hợp và thăm dò tác dụng kháng
nấm, kháng khuẩn của một s ố hợp chất 1,3,4-thiadiaz ol (Hình 1. 5). Thực nghiệm c ho
thấy, các hợp chất này có tác dụng ức chế các chủng vi khuẩn Gram (+) (S. aureus,
B. subtilis, M. luteus) khá tốt (đường kính vịng trịn kháng khuẩn từ 11-22 mm); tác
dụng ở mức độ yếu trên các chủng Gra m (-) (E. coli, P. aeuroginosa). Các hợp chất
này có tác dụng tốt nhất trên chủng B. subtilis với IC 50 = 2-4 μg/ml.

Hình 1. 5. Một số hợp chất 1,3,4-thiadiazol chứa khung adamantan có tác dụng
kháng khuẩn, kháng nấm

Năm 2012, El-Emam A. A. và CS [47] đã t ổng hợp các N′-heteroaryliden-1adamantylcarbohydrazid 16a-c, 17, 18 như Hình 1. 6. Các chất này có tác dụng ức
chế chủng S. aureus và B. subtilis khá mạnh (đường kính vịng trịn kháng khuẩn từ
12-32 mm ở nồng độ 200 μg/ml). Các hợp chất 16a-c có tác dụng tốt trên các chủng
Gram (+) nhưng khơng có hoạt tính trên các chủng Gram (-) và nấm C. albicans. Phổ
tác dụng của 17 và 18 khá rộng, có tác dụng trên cả chủng Gram (+), Gram (-) và nấm
C. albicans trong thử nghiệm này.

Hình 1. 6. Một số hợp chất N′-heteroaryliden-1-adamantylcarbohydrazid có tác
dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Năm 2014, Al-Abdullah A. A. và CS [7] tổng hợp các 1,2,4-triazolin-3-thion
thế S và N (Hình 1. 7). Các chất tổng hợp ra đư ợc thăm dị hoạt tính ức chế các chủng
vi khuẩn Gram (+) (S. aureus, B. subtilis, M. luteus), Gram (-) (E. coli, P.
5


aeurogi nosa) và nấm C. albicans. Một số hợp chất có tác dụng tương đối tốt như 19ae, 20a-c, 21a-c, 22 và 23 (đường kính vịng kháng khuẩn > 10 mm). Trong đó, hợp
chất 19e và 21c có tác dụng tốt nhất (MIC = 0,5-16 μg/ml), tác dụng ức chế một số
chủng vi khuẩn mạnh hơn gentamycin và ampicillin. Các hợp chất này có ho ạt tính
tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) nhưng tác dụng yếu trên các chủng Gram (-) và
nấm C. albicans. Chỉ có 21c có hoạt tính trên các chủng Gram (-).

Hình 1. 7. Một số hợp chất 1,2,4-triazolin-3-thion thế S và N có tác dụng kháng
khuẩn, kháng nấm
Năm 2015, Al-Abdullah E. S và CS [8] đã tổng hợp và thử tác dụng kháng
khuẩn, kháng nấm của các N-(1-adamantyl)carbot hioamid (Hình 1. 8). Các chất này
có tác dụng ức chế mạnh các chủng S. aureus, B. subtilis và M. luteus (đường kính
vịng trịn kháng khuẩn từ 12-27 mm). Hợp chất 27a và 27b có tác dụng tốt nhất (MIC
= 8-64 μg/ml) và có tác dụng đối với cả chủng E. coli (MIC=64 μg/ml). Tuy nhiên
các chất này khơng có hoạt tính trên nấm C. albicans.

Hình 1. 8. Một số hợp chất N-(1-adamantyl)carbothioamid kháng khuẩn
Năm 2017, Al-Wahaibi L. H. và CS [13] đã t ổng hợp m ột số hợp chất
adamantan-thioure và th ăm dò tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên một số chủng
vi khuẩn Gram (+) (S. aureus, B. subtilis, M. luteus), vi khuẩn Gram (-) (E. coli; P.
aerugin osa) và nấm C. albicans. (Hình 1. 9).
6


Hình 1. 9. Một số hợp chất adamantan-thioure k háng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, các chất kiểm tra đều có tác dụng. Trong đó, các chất 29d,
29e và 30d có tác dụng tốt với giá trị MIC từ 0,25-2,0 μg/ml trên một số chủng vi
khuẩn Gram (+) (S. aureus, B. subtilis, M. luteus) và vi khuẩn Gram (-) E. coli. Khác
với các nghiên c ứu trước, nhiều hợp chất trong nghiên c ứu này có tác dụng trên cả
các chủng vi khuẩn Gram (-) và nấm C. albicans.
Năm 2019, Al-Mutairi và CS [11] đã tổng hợp và thử hoạt tí nh kháng khuẩn,
kháng nấm của 4-arylmethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1-carbothioimidat (Hình
1. 10).

Hình 1. 10. Một số hợp chất 4-arylm ethyl-N'-(adamantan-1-yl)piperidin-1carbothioimidat có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Kết quả cho thấy, các hoạt chất 31a-c đều có hoạt tính tốt trên các chủng Gram
(-) và G ram (+) gồm S. aureus, B. subtilis , M. luteus, E. coli, P. aeruginosa. Trong
đó, tác dụng mạnh nhất là trên chủng S. aureus và B. subtilis với giá trị MIC t ừ 0,51,0 μg/ml. Ngoài ra, các hợp chất này cũng có tác dụng ức chế ở mức độ trung bình
lên nấm C. albicans.
1.1.1.2. Tác dụng gây độc tế bào ung thư
Nhiều hợp chất mang khung adamantan có tá c dụng khán g các tế bào ung thư.
Các hợp chất mang khung adamantan được nghiên cứu điển hình về tác dụng này là
các dẫn chất kiểu retinoid với nhiều cơng bố (Hình 1. 11) [124]. Đáng chú ý nhất
trong s ố các dẫn chất đó là CD437. Đây là một trong các hợp chất retinoid mang
khung adamantan thế hệ đầu tiên được nghiên cứu. H ợp chất này có hoạt tính gây độc
7

tế bào ung thư phổ rộng, có tác dụng với nhiều dòng tế bào ung thư như: các dòng tế
bào ung thư phổi (H292, H460, A549, SK -MES-1 với IC50 = 0,4-3 μM [91]; các dòng
tế bào Calu-1, Calu-6, H 441, H209, và H82 với IC50 < 1 μM [4]), ung thư hắc tố (các
dòng tế bào MeWo, SK -Mel -23, MV-3 với IC 50 = 0,1-1 μM) [146], ung thư tủy s ống
(dòng tế bào C33A với IC 50 = 0,1-1 μM (24-48h)) [120], ung thư buồng trứng (các
dòng tế bào PE01, PE04, PE 01CDDP , PE014 với IC 50 = 0,09-0,28 μM) [88], ung thư
bạch cầu (các dòng tế bào HL-60R, HL-60, K562 với IC 50 < 1 μM) [72].

Hình 1. 11. Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan có t ác dụng gây độc tế
bào ung thư
Từ các hợp chất ban đầu này, nhiều hợp chất thế hệ mới của các dẫn chất
retinoid mang khung adamantan đã đư ợc tổng hợp (Hình 1. 12).

Hình 1. 12. Một số hợp chất retinoid chứa khung adamantan thế hệ mới có tác dụng
gây độc tế bào ung thư
8


Tác dụng gây độc tế bào ung thư được cải thiện hơn nhiều so với các hợp chất
ban đầu [177]. Ví dụ, ST1898 và ST3056 là các hợp chất có tác dụng diệt tế bào ung
thư buồng trứng IGROV -1 với IC 50 lần lượt là 0,62 μM và 0,21 μM [101].
Ngồi ra, các hợp chất chứa khung adamantan cịn có nhiều tác dụng sinh học
khác như kháng virus, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, hạ đường huyết, chống
viêm… [6-8, 10-12, 20, 21].
Nhiều công bố đã chỉ ra rằng, khung adamantan giống như là viên đạn thân
dầu hướng đến các đích tác dụng. Nhiều nghiên cứu chỉ ra, hợp phần khung
adamantan là cấu trúc mang dư ợc tính (pharmacophore), đóng vai trị quan trọng
trong việc tạo ra tá c dụng sinh học của các h ợp chất chứa nó. Một số nhiều nghiên

cứu cũng thấy rằng, khi đem hợp phần khung adamantan vào các hợp chất vốn đã có
hoạt tính sẽ làm tăng tác dụng của các hợp chất đã biết. Việc đưa khung adamantan
vào các cấu trúc này nh ằm làm tăng tí nh thân dầu và làm tăng tính ổn định của các
hợp chất đã biết, do đó cải thiện các đặc tính dược động học, giúp định hướng tốt hơn
vào các đích tác dụng [177]. Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng cho thấy, hợp phần
khung adamantan có vai trị giống như mỏ neo", giúp cố định ổn định việc gắn các
phân t ử hợp chất thử nghiệm với lớp màng lipid kép c ủa tế bào, có ý nghĩa quan trọng
trong hướng đích tá c dụng. Chính vì vậy, khung adam antan được gắn với các hợp
chất có tác dụng trong các dạng bào chế hiện đại như liposome, phytosome, dendrimer
nhằm đưa thuốc tới đích tác dụng [163]. Các dẫn chứng về tác dụng sinh học đã trình
bày ở trên đã góp phần minh chứng cho điều đó.
1.1.2. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan
Các hướng tổng hợp các dẫn ch ất mang khung adamantan là rất phong phú.
Một số hướng nghiên cứu trong những năm gần đây được tóm tắt như sau:
Năm 2004, El-Emam A. A. và CS [46] đã tổng hợp các 1,3,4-oxadiazol và
1,3,4-oxadiazolin-2-thion mang khung adamantan theo sơ đồ như Hình 1. 13. Theo
con đư ờng này, 1-adamantyl carboh ydrazid (XII) phản ứng với CS2/KOH , sau đó
đóng vịng trong môi trư ờng acid t ạo ra 1,3,4 oxadiazol-2-thion 1. Hợp chất 1 sau đó
được kiềm hóa bằng KOH , rồi phản ứng với iodoethan hoặc với các 2-aminoethyl
clorid hydroclorid thu được các hợp chất 44a-c với hiệu suất 72-87%. Để tổng hợp
các chất 2a-m, amin thơm bậc 1 và formaldehyd đư ợc cho phản ứng với 1 trong EtOH
ở nhiệt độ phòng. Tủa tách ra được lọc, rửa và kết tinh lại t rong EtOH, hỗn hợp
9


EtOH/CHCl3 hoặc EtOH/nước thu được 2a-m với hiệu suất từ 69-92%.
Để điều chế các chất 3a-h, hợp chất 1 được cho phản ứng với các pi perazin và
formaldehyd trong EtOH . Sản phẩm thô tự tách ra hoặc tách ra sau khi thêm nước
được lọc, rửa với nước, làm khô và kết tinh lại trong EtOH, EtOH/CHCl 3 hoặc
EtOH/nước, thu được các chất 3a-h với hiệu suất 61-92%.

Hình 1. 13. Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazolin-2thion mang khung adamantan
Năm 2006, Kadi A. A. và CS [76] đã tổng hợp m ột số hợp chất 5-(1aminoadamantan)-1,3,4 thiadiazol đi từ 1-aminoadamantan (IV ) (Hình 1. 14). Chất
IV phản ứng với CS2/KOH tạo ra 1 -adamantylisothiocyanat (VI). Sau đó, hỗn hợp
của các carbohydra zid và VI trong MeOH được đun hồi lưu trong 4 giờ thu được các
hợp chất 8a-g với hiệu suất 75-85 . Sau đó, 8a-g được đóng vịng nh ờ H2SO 4 98%
tạo 9a-g với hiệu suất 66-82%.

Hình 1. 14. Sơ đồ tổng hợp một số hợp chất 5-(1-aminoadamantan )-1,3,4 thiadiazol
Năm 2006, Al-Deeb O. A. và CS [10] đã tổng hợp 2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4oxadiaz ol-5-ylthio]acetic aci d theo sơ đồ Hình 1. 15.

Hình 1. 15. Sơ đồ tổng hợp 2-[2-(1-adamantyl)-1-3,4-oxadiaz ol-5-ylthio]acetic acid
10