Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất 1 methyl isoquinolin 3 carboxylat

Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
NGUYỄN THỊ LAN HƯOÍNG
TỎNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 1-
METHYL ÌSOQUINOLIN-3-
CARBOXYLAT
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ
• • •
Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyền Đình Luyện
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội
TkUốNíĩ ĐK Dlíợc HẨ NỘỉ 1
THƯViỆM ^
Ị
th á n g

năm 2 0

ị
N a à y

SoĐKCB:,
Hà Nội-2011
LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xỉn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến thầy
PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện đã trực tiếp hưởng dẫn, cho tôi những lời
khuyên quí báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi ưong quá trình nghiên cứu và

hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp này.
Tôi xỉn chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp
Dược đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Hải, anh Phan Tiến Thành và anh Nguyễn
Văn Giang của tổ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều
kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Trong quả trình thực hiện khỏa luận tôi đã nhận được sự giúp đờ của
các cán bộ Phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công
nghệ Việt Nam cũng thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân
thành cảm ơnl
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ và bạn bè - những người
luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sổng và học tập!
Hà Nội, Ngày 12 tháng 5 năm 2011.
Sinh viên
NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1
Chương I. TỔNG QUAN
2
1.1. Giới thiệu về nhân isoquinolin 2
1.1.1. Tính chất vật lý 2
1.1.2. Tính chất hóa học 2
1.1.3. Phân loại nhân isoquinolin 4
1.1.4. Phương pháp tổng hợp 8
1.2. Tổng quan về dẫn chất methyl 7-hydroxy-l-methyl isoquinolin-3-
carboxylat 1 2
1.2.1. Hoạt tính sinh học của dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat

13

1.2.1.1. Hoạt tính chống ung thư 13
1.2.1.2. Hoạt tính chổng đông máu
13
1.2.1.3. Hoạt tính chống HCV 16
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat.l7
1.2.2.1. Phương pháp Pictet-Spengle 17
1.2.2.2. Phương pháp Bischler-Napieralski 19
1.2.2.3. Phương pháp Pomerantz Pristch 21
Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u 22
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị dụng cụ 22
2.1.1. Nguyên liệu 22
2.1.2. Thiết bị dụng cụ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 23
2.2.1. Phương pháp tổng họp dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat

23
2.2.2. Phương pháp thử tác dụng chống đông máu của sản phẩm 25
Chương III. THựC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26
3.1. Tổng hợp methyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl) propanoat (i)

27
3.2. Tổng họp methyl 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl) propanoat (ii) 30
3.3. Tổng họp methyl 7-hydroxy-l-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-3-
carboxylat (iii) 33
3.4. Thử tác dụng chống huyết khối của sản phẩm (iii)

37
3.5. Kết quả phân tích số liệu các phổ các sản phẩm

37

3.5.1. Phổ hồng ngoại IR 37
3.5.2. Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR
39
3.6. Bàn luận 40
3.6.1. về các phản ứng 40
3.6.2.
về các phổ 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43
4.1. Kết luận 43
4.2. Đề xuất 43
Bảng 1 : Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất phản ứng tạo
L-tyrosin methyl ester
30
Bảng 2: Ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng tạo
N-acetyl L-tyrosin methyl ester 33
Bảng 3: Kết quả chổng đông của (iii) 38
Bảng 4: sổ liệu phổ IR của các chất (ii), (iii) 39
Bảng 5: số liệu phổ 'H-NMR của methyl 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)
propanoat 41
DANH MỤC BẢNG
Hình 1 : Sơ đồ quy trình tổng hợp methyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)
propanoat 29
Hình 2: Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất phản ứng tạo
L-tyrosin methyl ester 30
Hình 3: Sơ đồ quy trình tổng hợp methyl 2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)
propanoat 32
Hình 4: Ảnh hưởng của tỷ lệ ĨÌ2 : ĩii tới hiệu suất phản ứng tạo N-acetyl
L-tyrosin methyl ester 34
Hình 5: Sơ đồ quy trình tổng hợp methyl 7-hydroxy-l-methyl-3,4-
dihydroisoquinolin-3 -carboxylat 37

DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐẺ
•
Khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển tạo điều kiện cho các ngành sản xuất
phát triển trong đó có ngành Dược. Trong những năm gần đây ngành Dược đã
thu được nhiều thành tựu trong việc phát triển các sản phẩm thuốc phục vụ nhu
cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe người dân. Góp phần to lớn vào việc nâng cao
đời sống xã hội, kéo dài tuổi thọ.
Gần đây nhóm họp chất isoquinolin-3-carboxylat đang thu hút được rất nhiều
sự chú ý của các nhà khoa học bởi hoạt tính sinh học phong phú như: tác dụng
chống đông máu, chống HCV, chống ung thư, giảm đau, chống co thắt cơ trơn,
điều trị bệnh động kinh, bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, bệnh thoái hóa khớp,
bệnh viêm khớp, giảm triệu chứng suy giảm trí nhớ ở bệnh nhân HIV, tác dụng
trên hệ tim mạch (ức chế enzym Angiotensin ) [2, 5, 7, 14, 16, 19, 20, 29]
Những nghiên cứu trước đây đã tìm ra được nhiều phương pháp tổng họp
nhân isoquinolin, một số phương pháp cổ điển như: phương pháp Bischler-
Napieralski, phương pháp Pictet Spengler, phương pháp Pictet-Gams, phương
pháp Pomerantz Fristch Tuy nhiên các nhà khoa học vẫn tiếp tục nghiên cứu
tìm ra những phương pháp mới để thu được sản phẩm tinh khiết với hiệu suất
cao hơn.
Với đề tài này chúng tôi đi vào nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất của
isoquinoIine-3-carboxyIat từ nguyên liệu chính là L-tyrosin với 2 mục tiêu
chính như sau:
1. Tổng hợp được hợp chất methyl 7-hydroxy-1-methyl 3,4-dỉhvdro
isoquỉnolỉn-3-carboxylat.
2. Thử tác dụng chống đông máu của dẫn chất methyl 7-hydroxy-1-methyl
3,4-dỉhydroisoquỉnolỉn-3-carboxylat.
Chương I: TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về nhân isoquinolin.
Công thức cấu tạo và cách đánh số danh pháp [13]

Tên khoa học: 2-benzazin, benzo [c] pyridin.
LLL Tính chất vật lý
Tan trong ethanol, diethyl ether, carbon disulfid và các dung môi hưu cơ thông
thường. Tan trong dung dich acid loãng (dung dịch acid HCl, H2SO4).
1.1.2. Tính chất hóa học
Do cấu tạo cùa isoquinolin gồm 1 vòng benzen và 1 vòng pyridin, tổng thể bộ
khung tưoTig tự naphtalen [1 2 ].
- Tính chất như pyridin: thể hiện ở vị trí N ( có đôi e tự do), vòng benzen sẽ hút
e làm cho N mang điện tích dương. Vì vậy tác nhân ái nhân sẽ tấn công vào
pyridin, tác nhân ái điện tử sẽ tấn công vào vòng benzen [1 1 ].
- Tính chất tương tự như naphtalen: thể hiện ở các vị trí còn lại.
1.1.2.1. Phản ứng thế ái điện tử[\, 11, 12]
NO2
H N O 3
.N H 2 S O 4
1.1.2.2. Phan img the di nhdn [1, 11, 12, 23]
NaOH,KOH
240°C
70%
1.1.2.3 Phan img oxi hoa [11]
1.1.2.4. Phan img khie hoa [11]
[O]
KMn0 4
Pyridin-3,4-dicarboxylic acid
H2 Pt
HCl 12N
«
_____
t
70%

H2,Pt
MeOH
87%
1.1.2.5. Mot sophdn ung khdc [11,25]
• Tao acid isoquinalic [25]
PhCOCl, KCN
Phản ứng của isoquinolin N-Oxyd [11]
NCOPh
'CN
AcOH
■AcOH
ỎAc
1.1.3. Phân loại nhân isoquỉnolin
Nhóm này có nhiều alkaloid được sử dụng trong điều trị, được chia làm 9 nhóm
sau: [1 , 26]
* Nhỏm beniylỉsoquỉnolỉn
Là một trong những nhóm phổ biến nhất trong nhóm isoquinolin. Chúng được
tìm thấy trong rất nhiều họ cây như: Annonaceae, Arỉstolochỉaceae,
Berberidaceae, Eupomatỉaceae, Hernandỉaceae, Pabaceae, Fumariaceae,
Lauraceeae, Papaveraceae, Mặị khác, các họp chất nhóm này có thể được
sinh tổng họp từ dẫn chất của Tyrosin.
Các alcaloid nhóm này có nhiều ứng dụng quan trọng trong y dược học. Điển
hình là Papaverin trong nhựa thuốc phiện với tác dụng giãn cơ trơn, điều trị đau
thắt ngực.
*Nhóm Tetrahyrdroisoquinolỉn
Đại diện của nhóm này có thể kể đến anhalinin trong Anhalinỉum lewinii với tác
dụng ức chế cholinergic.
*Nhóm Aporphin
Các alcaloid này có tác dụng đối kháng với dopamin. Khi tác dụng với thụ thể
này, nó có thể gây chống co giật. Phổ biến trong nhóm này phải kể đến

Apomorphin, ngoài tác dụng chống co giật, ngoài ra nó còn có tác dụng điều trị
rối loạn tình dục.
*Nhóm Protoberberỉn:
Đây là nhóm chứa các alcaloid được phân bố rộng rãi trong tự nhiên. Chúng
được tách chiết từ các họ cây như: Alangỉaceae, Annonaceae, Berberidaceaa,
Fabaceae, Papaveraceae, Rhamnaceae, Phellỉnaceae, Symplocaceae, Rutaceae,
Combretaceae, Aralỉaceae, Apiaceae, Caprifoliaceae, w Ngoài ra chúng cũng
có thể được sản xuất bằng nuôi cấy tế bào.
Nổi bật trong nhóm này phải kể đến Berberin được chiết từ cây Hoàng liên,
họ Jatrorrhiza Palmata với tác dụng kháng khuẩn tổng hợp, kháng nấm, trị
Trypanosoma, trị amip, trị Leishmania. Do vậy, nó được dùng nhiều trong bệnh
sốt rét, các bệnh amip và bệnh Leishmania (một bệnh thưòng gặp ở vùng nhiệt
đới và bán nhiệt đới).
*Nhóm Morphỉnan
N—R3
Gồm các alcaloid trong nhựa thuổc phiện như Morphin, Codein, Thebain Các
alcaloid này được biết đến với tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Tác dụng
của nhóm này bao gồm giảm đau, gây ngủ, an thần. Ngoài ra còn được biết đến
với tác dụng ức chế ho mạnh mẽ.
*Nhóm Benzophenanthradin
Được tìm thấy nhiều trong Fumarỉaceae, Papaveraceae, Rutaceae Các
alcaloid cụ thể có thể được kể đến như Sanguinarine, Chelerythrine với tác dụng
kháng nấm, chống viêm.
* Nhóm Phthalỉdisoquinolin
Nhóm này thường được tìm thấy trong các cây họ Papaveraceae,
Berberidaceae. Alcaloid được biết đến nhiều nhất của nhóm này là Bicucullin
với tác dụng đối kháng GABA nên được điều trị trong các bệnh trầm cảm,
Parkinson Ngoài ra còn kể đến Narcotine với tác dụng giảm ho, giảm co thắt
cơ trơn, và đặc biệt là không gây nghiện như các alcaloid có nguồn gốc tìr cây
thuốc phiện.

* Nhỏm Emetin
8
Alcaloid đơn giản nhất của nhóm này là Emetin trong cây Ipeca, có tác dụng
diệt kí sinh trùng lỵ Entamoeba hystolytỉca nên được dùng để chữa bệnh lỵ amip
1.1.4. Phương pháp tổng hợp
Có nhiều phương pháp để tổng hợp nên dẫn chất của isoquinolin bao gồm: phản
ứng Bischler-Napieralski, phản ứng Pictet-Spengler, phản ứng Pomeranz-Fritsch,
phản ứng Pictet-Gams
1.1.4.1. Phương pháp đóng vòng Bischler -Napieraski
Đây là phương pháp phổ biến nhất trong tổng họp các dẫn chất isoquinolin [9,
26].
Phương pháp: nguyên liệu được sử dụng là arylethylamin.
RCOCl
NH,
POCI,
Cơ chế:
p
X
N H 2 R C l
P O C I3
^ HN^R
o
Cl
AMID
Pd-C
190 °c
-HCI
' X | ậ ©
R R
- Cơ chế phản ứng đóng vòng Bischler-Napieralski gồm một bước loại phân

tử H2O trước khi đóng vòng. Bước loại nước này người ta có thể dùng một
số các tác nhân như POCI3 P2O5, SOCI2, ZnCl2. Nhưng tác nhân có khả
năng tách tốt nhất là POCI3, P2O5.
- ở giai đoạn đóng vòng tiếp theo, cần sử dụng một aren để hoạt hoá quá
trình đóng vòng. Aren hay được sử dụng là toluen, benzen.
- Sản phẩm đóng vòng theo phương pháp Bischler-Napieralski là dẫn chất
dihydroisoquinolin. Sản phẩm này sau đó được oxy hóa để tạo thành dẫn
chất isoquinolin.
- Sự oxy hóa 3,4-dihydroisoquinolin thành vòng isoquinolin có thể sử dụng
nhiều các tác nhân khác ngoài tác nhân Pd-C/ ở 190^c.
1.1.4.2. Phương pháp Picteí Spengler [24]
Phương pháp:
Phương pháp này sử dụng một phân tử phenylethylamin và aldehyd trong môi
trường acid để đóng vòng sản phẩm trung gian imin. Sản phẩm thu được là
tetrahydroisoquinolin thay vì dihydroisoquinolin như phản ứng Bischler-
Napieralski.
Phương trình phản ứng:
10
MeO
NH:
R H
Cơ chế:
r<
; nh,
R
OH
MeO
1.1.4.3. Phương pháp Pomerantz Fristch [4]
Phản ứng đi từ benzaldehyd và aminoacetoaldehyd diethyl acetat trong điều
kiện acid mạnh như HCl, trifluoroacetic acid.

Phương trình phản ứng
C2H50-~^0C2H5
H2N"^
R
ỏ
Cơ chế:
11
isoquỉnolin
R
H
4^0 Et
.c^r®
NH H
H+ \
-H2O
,NH
/
-H*
EtOH
R-f-
.NH
ÕH
dihỵdroisỡquiiioỉin tetrahydroisoquinolin
Nhược điểm của phương pháp này là:
- Không phù hợp điều chế dẫn chất có khung thơm vì phân tử imin rất cồng
kềnh.
- Hiệu suất không ổn định vì phân tử imin dễ thủy phân thành amin và
aldehyd.
1.1.4.4. Phương pháp Pỉctet-Gams
Phương pháp:

Phương pháp này tổng họp isoquinolin từ phân tử P-phenylethylamin có chứa
nhóm hydroxyl ở mạch nhánh.
OH
N. /R
P2 0 5 ,decalin
12
OH
OH
OH
HN
R ỏ
ưu điểm của phương pháp này so với phương pháp Bischler-Napieralski là sản
phẩm tạo ra trực tiếp là dẫn chất isoquinolin, nên không phải tiến hành thêm
bước dehydrogen hóa.
1.2. Tổng quan về dẫn chất methyl 7-hydroxy-l-methyl isoquinolỉn-3-
carboxylat
Công thức:
CH,
HO.
OCH.
1.2.1. Hoạt tính sinh học của dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat
13
Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy các dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat
có nhiều hoạt tính sinh học có ý nghĩa trong thực tế như: tác dụng chống ung thư
[14], chống HCV [7], chống huyết khối [20, 29], tác dụng trên mạch [19], chổng
Parkinson, bệnh suy giảm thần kinh, bệnh động kinh [2], giảm đau [5, 16], ức
chế gắn yếu tố IGF ( Insulin-like growth factor ) với các IGFBP (IGF-binding
protein)[31], điều trị thoái hóa khớp, viêm khớp mãn tính do ức chế MMP
(Matrix Metalloproteinase) [8 ], giúp chẩn đoán hình ảnh trong ung thư tiền liệt
tuyến [ 18] Sau đây là một số tác dụng của dãy chất này:

1.2.1.1. Hoạt tỉnh chổng ung thư [14]
Các dẫn chất A^-isoquinolin-3-carbonylamino acid benzyl ester chống lại tế bào
ung thư với liều IC50 chống lại sự tăng trưởng của tế bào HL-60 và Hela tương
ứng là 1.10'^ M và 6.10‘^M. Thử nghiệm trên chuột với liều 0,lMmol/kg có tác
dụng ức chế sự phát ừiển của tế bào ung thư.
n-isoquinoline-3-carbonylamino acid benzylester
Người ta chứng minh rằng hiệu quả tác dụng ức chế ung thư của dẫn chất N-
isoquinolin-3-carbony lamino acid benzyl ester mạnh hơn isoquinoline-3-
carboxylat, in vitro mạnh hơn gấp 2,5 lần, in vivo mạnh gấp 4,4 lần.
1.2.1.2. Hoạt tỉnh chống đông máu [20, 29]
Người ta đã chứng minh được rằng các dẫn chất của isoquinoline-3-carboxylat
có tác dụng chống đông máu. Ví dụ về một vài dẫn chất như sau:
Dan chất N-(l,2,3,4-tetrahydroỉsoquỉnolỉn-3-carbonyl) amino acid [20]
14
Công thức:
Dần chất này được chứng minh là có tác dụng chống kết tập tiểu cầu in vitro và
chống đông máu in vivo.
Cơ chế chống kết tập tiểu cầu: giảm acid arachidonic (AA), ức chế sản xuất ra
thromboxan A2 (TXAi). Dần đến làm giảm TXA2 làm cho tiểu cầu không kết
tập được.
Kết quả của hoạt động chống kết tập tiểu cấu trong ỉn vitro: thử nghiệm trên 4
r r
Á . Ạ
yêu tô
- Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF) với nồng độ 0.1 |iM.
- ADP với nồng độ lOịiM.
- Arachidonic acid (AA) với nồng độ 350|iM.
- Thrombin (TH) với nồng độ 0.1 ư/ml.
Giá trị IC50 của tetrahydroisoquinolin (THIQ) ức chế ADP và AA tương ứng là
100-270^M; 3,3-140|aM.

Giá trị IC50 của tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic acid (THIQA) chống lại
PAF, AA, ADP, TH tương ứng là 0,55; 0,45; 0,96; 0,88 |iM .
Giá trị IC50 của một số dẫn chất N-(l,2,3,4 tetrahydroisoquinolin-3-carbonyl)
amino acid chống lại PAF, AA, ADP, TH tương ứng là 0,12 đến 0,66; 0,10 đến
0,49; 0,14 đến 1,4; 0,16 đến 0,97.
Kết quả cho thấy THIQA và dẫn chất tác dụng ức chế ADP và AA mạnh hơn
trên PAF và TH. THIQA ức chế ADP gấp 182 - 491 lần và ức chế AA gấp 7 -
15
311 lần so với THIQ. Dan chất 3-monoamino acid có tác dụng ức chế ADP và
AA mạnh hơn THIQA tương ứng 1,4 - 4,6 lần và 1,2 - 4,3 lần.
Kết quả của hoạt động chổng huyết khối
- Trọng lượng cục máu đông của chuột nhận được lúc đầu là 28,54mg.
- Trọng lượng cục máu đông của chuột điều trị 15Ịxmol/kg THIQA là
21,52mg.
- Trọng lượng cục máu đông của chuột điều trị 5^mol/kg của một số dẫn
chất là từ 18,73 tới 23,58mg.
Kết quả chứng tỏ rằng THIQA và dẫn chất N-( 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-
carbonyl) amino acid đều có tác dụng chống đông máu nhưng tác dụng của dẫn
chất thế vị trí 3 mạnh hơn.
• Dan chất 2,3 diamino acid của tetrahydroỉsoquỉnolỉne-3-carboxyỉỉc acid
[29]
Công thức
COOH
NH2
0 R
^ a V "
" 8
Tác dụng chống kết tập tiểu cầu in vitro và chống huyết khối in vivo mạnh hơn
nhiều so với dẫn chất thế 2 hoặc 3 monoamino acid . Giá trị IC50 tác dụng ức chế
ADP như sau:

16
• Với dẫn chất thế 2,3-diamino acid là 2,17 - 3,73nM.
• Với dẫn chất thế của 2-amino acid là 103 - 534nM.
• Với dẫn chất thế của 3-amino acid là 120 - 661nM.
Kết quả cho thấy dẫn chất thế 2,3-diamin acid ức chế ADP mạnh gấp 47-143
lần so với dẫn chất thế 2 -amino acid và gấp 5 5 - 177 lần so với dẫn chất thế 3-
amino acid.
1.2.1.3. Hoạt tính chổng HCV [7]
Bệnh viêm gan c (HCV ) là môt bệnh hết sức nghiêm trọng bởi tỷ lệ người bị
nhiễm ngày càng tăng, tỷ lệ người chết do căn bệnh này chiếm khoảng 170 triệu
người mỗi năm. Liệu pháp điều trị bệnh này vẫn đang sử dụng a-interferon và
ribarivin, nhược điểm của những thuốc này là nhiều tác dụng không mong muốn
và hiện nay khả năng dung nạp đang có chiều hướng giảm. Hiện nay một nhóm
dẫn chất isoquinolin đang được nghiên cứu cho tác dụng chống HCV. cấu trúc
của nhóm này có dạng như sau:
R4 5 R3 R2 4 Rj
17
Cơ chế tác dụng: ức chế protease NS3 (một protein chức năng của vims) nên
ức chế sự phát triển của vims.
Liều khoảng từ 0,01 đến 1000 mg/kg trọng lượng cơ thể trong một ngày, tốt
nhất khoảng từ 0,5 đến 250 mg/kg trọng lượng cơ thể trong một ngày. Liều
lượng cụ thể và phác đồ điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố: hoạt động của hợp
chất cụ thể được sử dụng, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, tình trạng sức khỏe, quan
hệ tình dục, chế độ ăn uống, thời gian điều trị, tỷ lệ bài tiết thuốc, thuốc kết họp,
mức độ nghiêm trọng và quá trình lây nhiễm.
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dẫn chất isoquinolin-3-carboxylat
1.2.2.1. Phương pháp Pỉctet-Spengle
• Với nguyên liệu là phenylalanin [20]
HCHO/HCI
84%

Tiến hành: tạo huyền phù của L-phenylalanin trong chloroform và
formandehyd. Thêm dung dịch HCl đặc vào và hỗn hợp phản ứng được khuấy ở
80-90°C trong vòng lOh, chạy sắc ký TLC (CHCI3/CH3OH, 10:1) không thấy có
vết của L-phenylalanin. Hỗn họp sau phản ứng để nguội ở nhiệt độ phòng và
xuất hiện tìia không tan, lọc thu được tủa. Tủa được rửa với nước (30mlx3 lần)
và aceton (30mlx3 lần) ta thu được sản phẩm l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-
carboxylic acid.
• Với nguyên liệu là D-tyrosin [3]
TRUỒNG Đ Ì'lÌjỤ C h In Ộ I ị
T H I / V 1 ẽ:í\"
Nqày th'jnq n§m 2Q ÁẦ. I
18
Tiến hành halogen hóa với Bĩ2 hoặc I2 sau đó mới thực hiện phản ứng đóng
vòng dựa trên phản ứng Pictet-Spengler để tránh quá trình polymer hóa giữa
OH-phenol và formaldehyd và sau đó dùng Pd/C để loại Bĩ2 (hoặc l2,)-
OH Br2 , AcOH
98%
tyrosine
HBr 33% trong AcOH
THF , 550C
95%
X
2
O
'OH Pd10%/C,H2
NH EtOH ^
53%
O
"OH
HO

Với nguyên liệu là a,a’-dibromo-o-xylen [6 ].
OMe Br
'CH2
OMe Br
H^COOEt
CHPh
83%
OMe u ,,
r V t
■COOEt
^-^CH r'CH Ph
OMe Br
1. TFA aq THF
2. NaHCỏ3
80%
OMe
Với nguyên liệu là Dopamin [30]
19
HO.
HO"
ị NaOAo/HOAc™'
NHjHCI R ^ H s ' _
r io
.COOMe HO.
XOOMe
,NH
major
R
minor
Với nguyên liệu là 2-iodobenzaldehyd [21]

CHO
HN COOCH3
NHAc
COOH
^^/^s^^COOMe
k A y HH
0
(điều kiện i : Pd(0 Ac)2/ n-BƯ4N^C17 DMF/ 85-90^C/ 18h
1.2.2.2 Phương pháp Bỉschler-Napỉeralskỉ
• Với nguyên liệu là L-tyrosin [27]
HO"
X í? ^
CH3 OH (CH3 C0 ) ^ 0 H
^ NH2 H2S0 ; NH2 °
P0C1,
'OH
,M e
• Với nguyên liệu là dẫn chất của phenylalanin [28]