Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại bệnh viện trung ương thái nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE
TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2019


Cơng trình được hồn thành tại: Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Trịnh Xuân Tráng

Phản biện 1: TS. Lê Thị Hương Lan

Phản biện 2: TS. Nguyễn Thu Hương

Luận văn được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận văn họp tại: Phòng
bảo vệ luận văn I. Vào hồi 13 giờ 30 ngày 16 tháng 05 năm 2019.

Có thể tìm hiểu luận văn tại trung tâm học liệu Đại học Thái Nguyên
và Thư viện Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên


1

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN
Nghiên cứu nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả, tính an toàn của
Infliximab(Remiacde) sau 22 tuần điều trị bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp. Kết quả cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê với p
< 0,01 về lâm sàng và tiến triển bệnh ở cả 30 bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp sau 22 tuần điều trị bằng infliximab kết hợp 15mg
Methotrexate/ tuần như thang điểm đau VAS (giảm từ 8,1 xuống
2.5), chỉ số hoạt động DAS28-ERC (giảm từ 5,85 xuống 2,5), thang
điểm cải thiện vận động bênh HAQ ( giảm từ 2,5 xuống 0,9) và các
chỉ số viêm khác (tốc độ máu lắng) đều giảm có ý nghĩa thống kê
(p < 0,01). Khơng có tác dụng phụ của thuốc được ghi nhận trong
thời gian nghiên cứu. Kết luận: Infliximab(Remiacde) có hiệu quả
điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp.


2

RESULTS OF TREATMENT RHEUMATOID ARTHRITIS BY
INFLIXIMAB COMBINED
METHOTREXATE AT THAI NGUYEN CENTRAL HOSPITAL
The study aims to initially evaluate the effectiveness and safety
of Infliximab (Remiacde) after 22 weeks of treatment of patients with
rheumatoid arthritis. The results showed a statistically significant
improvement with p <0.01 in clinical and disease progression in all 30
patients with rheumatoid arthritis after 22 weeks of infliximab
treatment combined with 15mg of Methotrexate / week as a scale VAS
pain (decreased from 8.1 to 2.5), activity index DAS28-ERC (reduced
from 5.85 to 2.5), a scale to improve HAQ (decreased from 2.5 to 0.9)

and other inflammatory indicators (sedimentation rate) were
statistically significantly reduced (p <0.01). No side effects of the drug
were recorded during the study period. Conclusion: Infliximab
(Remiacde) is effective at treating rheumatoid arthritis.
Từ khoá: viêm khớp dạng thấp, Infliximab( Remiacde),
rheumatoid arthritis


3

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh khớp viêm mạn tính do cơ chế
tự miễn dịch với tổn thương ban đầu đặc hiệu là viêm mạn tính màng
hoạt dịch. Có nhiều cytokine liên quan tới cơ chế bệnh sinh của VKDT,
trong đó người ta tìm thấy vai trị quan trọng của các cytokine như TNF,
IL-1, IL-6 và IL-17[5].
Cho tới nay, nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của các thuốc
chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease- Modifying AntiRheumatoid Arthritis - DMARDs) kinh điển trong điều trị VKDT; việc
kết hợp MTX với hydroxychloroquin (HCQ), sulfasalazin (SSZ) cho
thấy dung nạp tốt và hiệu quả hơn MTX đơn thuần [3]. Tuy nhiên, khi
kết hợp MTX với sulfasalazin (SSZ) và hydroxychloroquin (HCQ)
được gọi là liệu pháp 3 thuốc vẫn có tới 30% BN không đáp ứng đầy
đủ với trị liệu này. Hơn nữa, ở những BN phải dùng corticoid kéo dài
dẫn đến nhiều tác dụng ngoại ý muốn, phụ thuộc liều, làm tăng gánh
nặng bệnh tật và chi phí y tế [7].
Do vậy, trong những năm gần đây, việc sử dụng các tác nhân sinh
học là một lựa chọn trong điều trị VKDT. Điều trị đích kháng cytokine
là một phần quan trọng trong điều trị VKDT bằng tác nhân sinh học, cho
thấy những kết quả khả quan trên lâm sàng, đặc biệt trên BN đáp ứng
không đầy đủ với MTX. Cho đến nay, các thuốc kháng cytokine được

sử dụng điều trị VKDT là kháng TNF, kháng IL-1 và kháng IL-6.
Infliximab (Remicade) là một kháng thể đơn dòngchống lại yếu tố
hoại tử u alpha (TNF - alpha). Infliximab hoạt động thông qua sự ngăn


4

chặn TNF alpha gắn kết với thụ thể của nó trong tế bào. Remicade ức
chế tác động của TNF - alpha bằng cách gắn với TNF - alpha, do vậy
ngăn cản không cho TNF - alpha gắn với các receptor nội sinh trên bề
mặt tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF - alpha trong quỏ trình
bệnh sinh của VKDT, ngăn cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp.
Do nồng độ TNF - alpha huyết thanh liên quan hoạt tính bệnh VKDT,
nên điều trị nhắm đích kháng thụ cảm thể của TNF - alpha bằng
Infliximab là một hướng tiếp cận lý tưởng trong điều trị VKDT.
Infliximab được chỉ định trong điều trị VKDT đáp ứng không đầy
đủ với các DMARDs thường quy [7] cũng như ở BN VKDT giai đoạn
sớm của bệnh.Tuy nhiên, ở Việt Nam, giá thành các thuốc sinh học quá
cao so với thu nhập, việc sử dụng các tác nhân sinh học còn chưa nhiều.
Vì vậy, hiệu quả, tính an tồn của Infliximab trên người Việt Nam như
thế nào là vấn đề cần phải nghiên cứu.
Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã ứng
dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh nhân VKDT được
trên 4 năm nay, số lượng bệnh nhân điều trị thuốc sinh học tăng đáng
kể. Thuốc sinh học, trong đó có thuốc ức chế TNF – alpha ( biệt dược
infliximab) đã được triển khai điều trị cho bệnh nhân bị bệnh VKDT
đã đạt rất nhiều kết quả tích cực. Chính vì vậy, chúng tơi tiến hành
thực hiện đề tài nhằm mục tiêu sau: Đánh giá kết quả điều trị bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại
Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.

5

I. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
30 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn
của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ (1987) điều trị tại khoa Cơ xương khớp
bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trong thời gian từ tháng 01/2016
đến tháng 02/2019. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
có phối hợp với các tổn thương lao, nhiếm khuẩn nặng, nhiễm nấm, bệnh
ác tính. Các bệnh nhân có các xét nghiệm dương tính: Mantoux, HIV,
HbsAg đều loại khỏi nghiên cứu này.
2. Phương pháp
Mô tả cắt ngang, tiến cứu có can thiệp điều trị: bệnh nhân đều được
khám lâm sàng, xác định thang điểm đau VAS, số khớp sưng, khớp đau,
thời gian cứng khớp buổi sáng, chỉ số DAS 28-CRP, các xét nghiệm huyết
học, sinh hoá, yếu tố dạng thấp (RF)…đều được đánh giá tại các thời điểm
truớc khi điều trị (T0), sau 6 tuần (T1), 14 tuần (T2) và 22 tuần (T3) điều
trị. Liệu trình điều trị truyền tĩnh mạch thuốc Remicade theo liệu trình
tuần thứ 0, 2, 6, 14 và 22 với liều 3 - 5mg/kg/ lần[8] .
Xử lý số liệu: theo chương trình thống kê SPSS 20.0.


6

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

Bảng 1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi
Số lượng

n

%

< 35

1

3,3

35 - 65

19

63,3

 65

10

33,4

Tuổi

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là: 43,60 ± 12,78
tuổi (từ 31 tuổi đến 72 tuổi) Đa số bệnh nhân đều nằm trong độ tuổi
35-65 (chiếm 63,3%).
Bảng 2: Phân bố bệnh theo giới
Số lượng

n

%

nam

3

10

Nữ

27

90

Giới

Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm
chủ yếu (90%).


7

Bảng 3: Tỷ lệ mắc bệnh theo giai đoạn bệnh
Nhóm

Nhóm nghiên cứu

Giai đoạn

n = 30

%

Giai đoạn 1

5

16,7

Giai đoạn 2

20

66,6

Giai đoạn 3

5

16,7

Giai đoạn 4

0

0

Tổng

30

100

Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu, bệnh chủ yếu ở giai đoạn
2 theo phân loại trên hình ảnh X quang của Stein Blocker (66,7%).
Bảng 4: Các chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm T0
Trị số

X TB

Chỉ số
Số khớp đau TB

17,5 ± 4,1

Số khớp sưng TB

17,5 ± 4,1

Chỉ số VAS TB

7,7 ± 0,9

Máu lắng 1h TB (mm)

60,1 ± 42,9

Chỉ số DAS 28 TB

6,4 ± 1,7

Điểm HAQ TB

2,9 ± 0,3

Nhận xét: số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng, nồng độ CRP,
tốc độ lắng hồng cầu và hoạt tính bệnh cao, hình ảnh hủy xương trên X
quang, ngược lại nồng độ Hb giảm.


8

Bảng 5: Biến đổi các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị.
Thời điểm

Tuần 6

Tuần 14

Tuần 22

(n = 30)

(n = 30)

(n = 30)

Số lượng khớp đau 14,40 ± 4,93 9,20 ± 1,92

4,80 ± 2,40

p< 0,01

Số lượng khớp sưng 10,80 ± 4,60 5,60 ± 0,89

3,20 ± 1,30

p< 0,01

Điểm đau VAS (mm) 76,00 ± 8,94 48,00 ± 7,58

25,00 ± 8,66

p< 0,01

Chỉ số Ritchi

5,00 ± 2,66

p< 0,01

9,60 ± 6,88

p< 0,01

2,41 ± 0,04

p< 0,01

Chỉ số

46,00 ± 14,94 28,00 ± 9,8

Tốc độ lắng hồng cầu 74,40 ± 3,96 26,60 ± 5,20

p

(mm/giờ)
DAS28 (ESR)

5,21 ± 0,65

3,25 ± 0,35

Nồng độ Hb (g/l)

125,14 ± 0,37 135,00 ± 7,79 137,40 ± 5,27

p< 0,01

Thang điểm HAQ

2,40 ± 4,96

p< 0,01

1,60 ± 0,40

0,80 ± 0,34

Nhận xét: Sau điều trị 22 tuần điều trị, các chỉ số như số lượng khớp
đau, số lượng khớp sưng, điểm đau VAS, chỉ số ritchi, tốc độ lắng
hồng cầu, các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28
(ESR), HAQ đều giảm với p< 0,01. Ngược lại, số lượng hồng cầu và
nồng độ Hb tăng.
Bảng 3: Theo dõi các chỉ số sau điều trị RMC
Thời điểmTuần 6
Chỉ số

(n = 30)

Tuần 14 (n Tuần 22 (n
= 30)

= 30)

ALT (U/L)

30,23 ± 2,54

31,23 ± 3,4

30,43 ± 1,23

BCDNTT

2,32 ± 0,30

3,41 ± 0,87

3,1 ± 0,68

Creatine

60,75 ± 15,17 62,36 ± 12,58

61,11 ± 14,9

Liều corticoid

20 ± 6.6

8,3 ±3,78

3,25 ± 0,72

Nhiễm khuẩn

0/30

0/30

0/30


9

Nhận xét: Cả 30 bệnh nhân đều không biểu hiện bất cứ một phản
ứng không mong muốn nào của thuốc ngay sau truyền tĩnh mạch
Remicade cũng như trong suốt quá trình 22 tuần theo dõi điều trị.

BÀN LUẬN
1. Đặc điểm về tuổi và giới
Viêm khớp dạng thấp là bệnh thường gặp ở nữ giới, tuổi trung
niên. Trong nghiên cứu của chúng tơi, nhóm nghiên cứu có 63,3% bệnh
nhân nằm trong độ tuổi 35-65. Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là
43,60 ± 12,78.
Tỷ lệ bệnh nhân nữ ở nhóm nghiên cứu 90%. Tỷ lệ bệnh nhân
nam 10%.
Theo nghiên cứu của Victoria Bejarano và cộng sự năm 2010 về
hiệu quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị
VKDT thì tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 51±12 năm, của nhóm
chứng là 52±3 năm. Trong đó tỷ lệ bệnh nhân nữ của hai nhóm lần lượt
là 77% và 80%[7].
Như vậy các số liệu về tuổi và giới trong nghiên cứu của chúng
tôi cũng tương tự như các nghiên cứu trên.
2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu
nhóm nghiên cứu có 16,7% bệnh nhân ở giai đoạn 1; 66,6% bệnh nhân
ở. giai đoạn 2; 16,7% bệnh nhân ở giai đoạn 3.


10

3. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên
cứu
 Số khớp đau và số khớp sưng trung bình

Số khớp đau và số khớp sưng trung bình tại thời điểm T0 của
nhóm nghiên cứu là 17,5 ± 4,1 khớp
Theo nghiên cứu của Lê Thị Hải Hà về hình ảnh tổn thương khớp
cổ tay của bệnh nhân VKDT trên XQ và cộng hưởng từ thì số khớp đau
trung bình là 15,9 ± 3,8 khớp, số khớp sưng trung bình là 15,7 ± 4,6
khớp[2].
Nghiên cứu của chúng tơi có số khớp đau và số khớp sưng trung
bình cũng tương tự như nghiên cứu của Lê Thị Hải Hà.
 Điểm VAS và DAS28-CRP trung bình
Điểm VAS và DAS28-CRP trung bình của nhóm nghiên cứu tại
thời điểm T0 lần lượt là 7,7 ± 0,9 và 6,4 ± 1,7
Theo nghiên cứu của Ravinder Maini và cộng sự, điểm VAS và
DAS28-CRP trung bình tại thời điểm T0 của nhóm nghiên cứu lần lượt
là 69 và 57 [9].
Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số VAS và DAS28-CRP cao
hơn nghiên cứu trên, có lẽ do bệnh nhân của chúng tơi thường đến viện
khám muộn kể từ khi có triệu chứng lâm sàng nên điều trị muộn vì thế
các triệu chứng lâm sàng thường nặng hơn, chỉ số VAS và và DAS28CRP cũng cao hơn.
Ngoài một số chỉ số trên, các chỉ số khác như tốc độ máu lắng giờ
thứ nhất, nồng độ protein-C phản ứng, điểm HAQ-DI trung bình tại thời
điểm T0 cũng khơng có sự khác biệt giữa nhóm nghiên cứu của chúng


11

tôi với một số nghiên cứu khác trên thế giới.
4. Hiệu quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat
 Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng:
Ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian cứng khớp buổi sáng
trung bình của nhóm nghiên cứu cao, nhưng sau 2 tuần và sau 6 tuần

thời gian CKBS trung bình ở nhóm nghiên cứu đã giảm nhanh lần lượt
từ 136,88 phút xuống 28,75 phút và 19,22 phút. Tại tuần thứ 22 tuần
thời gian CKBS trung bình ở nhóm nghiên cứu là 6,25± 6,72 phút.
Theo EULAR, thời gian CKBS trên 45 phút là một trong những
tiêu chuẩn thể hiện bệnh đang hoạt động. Sau 22 tuần điều trị 100%
bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu đều có thời gian CKBS < 45 phút, sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,001.
 Hiệu quả qua số khớp đau, số khớp sưng.
Số khớp đau, số khớp sưng là hai trong số các chỉ số được sử
dụng để đánh giámức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân VKDT thông qua
DAS28
Số khớp đau, khớp sưng trung bình trong nghiên cứu tại thời điểm
T0 là rất cao , nhưng sau 6 tuần và sau 14 tuần điều trị các chỉ số giảm
nhiều. Cụ thể số khớp đau đã giảm rõ rệt từ 17,5 khớp xuống 14,40
khớp và 9,20 khớp, số khớp sưng giảm từ 11,44 khớp xuống còn 10,80
khớp và 5,60 khớp.
Tại tuần thứ 22, ở nhóm nghiên cứu số khớp đau và số khớp sưng
tiếp tục giảm còn lần lượt là 4,80 (giảm được -12,7 khớp đau) và 3,20
(giảm được -14,3 khớp sưng).
Theo nghiên cứu của Ranvinder Maini và cộng sự, sau 30 tuần


12

điều trị nhóm nghiên cứu có số khớp đau giảm được 20 khớp và số khớp
sưng giảm được 11 khớp so với trước điều trị (p<0,001) [9].
Theo nghiên cứu của Peter E. Lipsky và cộng sự, sau 54 tuần điều
trị nhóm nghiên cứu có số khớp đau giảm được 17,05 khớp và số khớp
sưng giảm được 10,5 khớp so với trước điều trị (p<0,001) [10]. Kết quả
này cũng tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi.

 Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP.
DAS28 là chỉ số được sử dụng để đánh giá mức độ hoạt động của
bệnh và mức độ cải thiện bệnh của bệnh nhân VKDT. Trong nghiên
cứu này, chúng tôi chỉ sử dụng DAS28-CRP để đánh giá hiệu quả điều
trị bệnh.
Trong nghiên cứu của chúng tơi, sau 22 tuần điều trị, nhóm bệnh
nhân điều trị bằng Infliximab phối hợp với MTX có chỉ số DAS28 CRP giảm -3,99 (từ 6,4 xuống 2,41).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như theo nghiên
cứu của Mark A. Quin và cộng sự chỉ số DAS28 ở nhóm bệnh nhân
điều trị bằng Infliximab phối hợp với MTX sau 54 tuần điều trị giảm
được là -3,5 (từ 6,3 tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu xuống 2,8 tại thời
điểm 54 tuần) [4].
Ngoài ra, sau điều trị 22 tuần điều trị, các chỉ số điểm đau VAS,
chỉ số ritchi, tốc độ lắng hồng cầu, chỉ số HAQ đều giảm. Ngược lại, số
lượng hồng cầu và nồng độ Hb tang. Các chỉ số này cũng tương đồng
với các nghiên cứu khác trên thế giới.


13

5. Nhận xét tính an tồn của Infliximab phối hợp MTX trong điều trị
VKDT
Cả 30 bệnh nhân đều không biểu hiện bất cứ một phản ứng không
mong muốn nào của thuốc ngay sau truyền tĩnh mạch Remicade cũng
như trong suốt quá trình 22 tuần theo dõi điều trị. Các bệnh nhân cũng
khơng có các biểu hiện nhiễm khuẩn đường hơ hấp trên hoặc các nhiễm
khuẩn khác. Mặt khác các chỉsố sinh hóa về chức năng gan, thận, số
lượng bạch cầu đặc biệt BCDNTTcủa cả 30 bệnh nhân đều không thay
đổi sau 22 tuần (T3) so với thời điểm (T0). Nghiên cứu của Ravinder
Maini và cộng sự [11] thấy Remiacde dung nạp tốt, có độ an tồn tương

đương các tác nhân sinh học và thuốc ức chế miễn dịch khác.
Hoàng Thị Hà [1] không gặp tác dụng không mong muốn nặng,
không có BN nào phải ngưng điều trị.


14

KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 30 BN VKDT điều trị phối hợp Remicade 3 - 5
mg/kg/lần với MTX 15 mg/tuần, chúng tôi nhận thấy Remicade làm
cải thiện các chỉ số lâm sàng như: số lượng khớp sưng, số lượng khớp
đau, điểm VAS, các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh. Chỉ
số cận lâm sàng đánh giá quá trình viêm cũng cải thiện rõ rệt: giảm tốc
độ lắng hồng cầu. Sử dụng Remicade khá an tồn, khơng có tác dụng
ngoại ý như tăng men gan, rối loạn chức năng thận, giảm bạch cầu đa
nhân trung tính, nhiễm khuẩn trong thời gian gần 6 tháng điều trị.


15

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng việt
1. Trần Ngọc Ân (2002), Bệnh thấp khớp. NXB Y học, Hà Nội.
2. Hoàng Thị Hà (2014), Bước đầu đánh giá kết quả và tác dụng
không mong muốn của Infliximab (Remicade) phối hợp với
Methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học
Y Hà Nội, Hà Nội.
3. Lê Thị Hải Hà (2006), Nghiên cứu tổn thương khớp cổ tay trong
bệnh VKDT trên lâm sàng, Xquang quy ước và cộng hưởng từ.
Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

4. Trần Thị Minh Hoa (2012), Đánh giá điều trị của tocilizumab
(actemra) ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tcncyh 80 (3), 2226
5. Lê Thị Huệ (2013), Khảo sát mơ hình bệnh tật tại khoa nội cơ
xương khớp bệnh viện thống nhất năm 2012‐2013. Y Học TP. Hồ
Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013
6. Nguyễn Thị Hiền (2001), Nghiên cứu mơ hình bệnh tật tại khoa
Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm (1991-2001),
Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
7. Đỗ Thị Thu Hương (2012), Đánh giá kết quả và tính an tồn của
etanercept phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp
dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
8. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2010), Bệnh học cơ xương khớp nội khoa,
NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội.


16

9. Nguyễn Huy Thơng; Đồn Việt Cường (2015), Bước đầu đánh
giá điều trị viêm khớp dạng thấp bằng tocilizumab ở bệnh nhân
đáp ứng không đầy đủ với methotrexat tại bệnh viện quân y 103.
tạp chí y - dược học quân sự số 1-2015 , 69 – 74.
10. Lê Anh Thư (2009), Viêm khớp dạng thấp , Nhà xuất bản Y
học, Hà Nội
11. Nguyễn Cơng Trình (2015), Nghiên cứu hình ảnh siêu âm
Doppler năng lượng khớp cổ tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Trường Đại Học
Y Dược Thái Nguyên, Thái Nguyên.
12. Nguyễn Hồng Thanh Vân (2012), Cập nhật chẩn đốn và điều
trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Tạp chí Y Dược học - Trường Đại
học Y Dược Huế - Số 11 , 135

13. Trần Thị Hải Yến, Lưu Thị Bình (2014), Mơ tả một số đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp tại thái nguyên,
bản tin y học miền núi, số 3,
14. Bệnh viện Bạch Mai - Khoa Cơ Xương Khớp (2012), Chẩn
đoán và điều trị những bệnh cơ xương khớp thường gặp, NXB Y
học, 88-109. 7 chuẩn
15. BỘ Y TẾ (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ
xương khớp


17

Tài liệu tiếng anh
16. AletahaD, Neogi T, Silman A J et al (2010), 2010 rheumatoid
arthritis classification criteria: an American College of
Rheumatology/European

League

Against

Rheumatism

collaborative initiative. Ann Rheum Dis, 69(9): p. 1580-8.
17. Arend WP (1991), “Interleukin -1 receptor antagonist. A new
member of the interleukin family”, J Clin Invest, 88, 1445-55.
18. B Ejbjerg, F McQueen, M Lassere, E Haavardsholm( 2004),
The Eular Omeract rheumatoid arthritis MRI reference
image atlas: the wrist joint. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl
I):i23–i47.

19. Bredemeier, M., F.K. de Oliveira, and C.M. Rocha (2013),
Low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A
systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res
(Hoboken)
20. Brezinschek H.P, Brickmann K, Yazdani-Biuki B, Dorner T et al
(2006), Treatment of rheumatoid arthritis in the 21st century:
targeting B- lymphocytes. Wien Med Wochenschr, 156(1-2): 61-7.
21. Dayer, J.M. and E. Choy, (2010). Therapeutic targets in
rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology
(Oxford), 49(1): 15-24.
22. Dov B Ballak1,3,4, Rinke Stienstra (2015),

IL-1 family

members in the pathogenesis and treatment of metabolic disease:
Focus on adipose tissue inflammation and insulin resistance.
HHS Public Access Author manuscript, 75(2): 280–290


18

Edwards JC, Szczepanski, L, Szechinski, J, et al (2004),
“Efficacy of B- cell-targeted therapy with rituximab in patients
with rheumatoid arthritis”, N Engl J Med, 305, 2572-92.
23. Emery P, Breedveld FC, Dougados M et al (2002), Early
referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid
arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann
Rheum Dis, 61(4): 290-297.
24. Gaffo, A., K.G. Saag, and J.R. Curtis (2006), Treatment of
rheumatoid arthritis. Am J Health Syst Pharm, 63(24): 2451-65

25. H R M Peeters, M Jongen-Lavrencic, A N Raja (1996) Course
and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid
arthritis of recent onset. nnals of the Rheumatic Diseases; 55:
162-168
26. Henrike Van Dongen et al (2007), “Eficacy of Methotrexat
treatment in patiens with probable Rheumatoid arthristis”,
Arthristis & Rheumatism, vol 56, No 5, 1424-32.
27. Hochberg MC1, Chang RW, Dwosh I (1992), The American
College of Rheumatology 1991 revised criteria for the
classification of global functional status in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 1992 May;35(5):498-502.
28. J S Smolen, C Han, D M F M van der Heijde,P Emery,et al
(2009), Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients
attaining different disease activity states with methotrexate
monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of


19

remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum
Dis;68:823–827.
29. Jan Kildesg, PhD,' David Wyon, PhD,2 Torsten Skov (1990),
Visual analogue scales for detecting changes in symptoms of the
sickbuilding syndrome in an intervention study. Scand J Work
Environ Health 1999;25(4):361-367
30. Janet E Pope, Boulos Haraoui (2014) The Canadian
Methotrexate and Etanercept Outcome Study: a randomised trial
of discontinuing versus continuing methotrexate after 6 months
of etanercept and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis .
Ann Rheum Dis 2014;73:2144–2151 32x thay 32

31. Kalle J. Aaltonen1, Liisa M. Virkki2 (2012), Antti Malmivaara
Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety
of

Existing

TNF

Blocking

Agents

in

Treatment

of

Rheumatoid Arthritis. PLoS ONE 7(1): e30275. 45x
32. Klarenbeek NB, Güler-Yüksel M, van der Kooij SM, et al
(2011), The impact of four dynamic, goal-steered treatment
strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients
in

the

BeSt

study.

Ann

Rheum

Dis.

doi:10.1136/ard.2010.141234.
33. Laith Alamlih, Mohamed Alkahlout, Abdulrahim Siam, Syed
Alam (2018), Seropositive Rheumatoid Arthritis with Very
Unusual X-ray Findings. European Journal of Case Rep. 18: 818
_829


20

34. Lanlan JI,1 Guangtao LI (2015), Early prediction of rheumatoid
arthritis by magnetic resonance imaging in the absence of anticyclic citrullinated peptide antibodies and radiographic erosions
in undifferentiated inflammatory arthritis patients: aprospective
study. International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18:
859–865
35. Low- Versus High-Dose Rituximab for Rheumatoid Arthritis:
A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care &
Research. Vol. 66, No. 2, February 2014, pp 228–235 .
36. Mark A. Quinn, Philip G. Conaghan (2005), Very Early
Treatment With Infliximab in Addition to Methotrexate in Early,
Poor-Prognosis

Rheumatoid

Arthritis

Reduces

Magnetic

Resonance Imaging Evidence of Synovitis and Damage, With
Sustained Benefit After Inflixima Withdrawal. Arthritis &
Rheumatism Vol. 52, 27–35.
37. Markus Bredemeier, Fernando K. De Oliveira, And Cla´ Udia
M. Rocha (2014), Low- versus high-dose rituximab for
rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis.
Arthritis Care Res (Hoboken)
38. Maurizio Cutolo, Cornelia M Spies (2014), The supplementary
therapeutic DMARD role of low-dose glucocorticoids in
rheumatoid arthritis. Cutolo et al. Arthritis Research & Therapy
2014, 16(Suppl 2):S1


21

39. Oligino, T.J. and S.A. Dalrymple, (2003), Targeting B cells for
the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 5 Suppl
4: 7-11.
40. Pedro Santos-Moreno, MDa, Guillermo Sánchez, MD (2019)
Rheumatoid factor as predictor of response to treatment with antiTNF alpha drugs in patients with rheumatoid arthritis. SantosMoreno et al. Medicine (2019) 98:5(e14181).
41. Pi-Yueh CHANG, Cheng-Tao YANG (2016), Diagnostic
performance of anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid
factor in patients with rheumatoid arthritis. International Journal
of Rheumatic Diseases 2016; 19: 880–886
42. Robert Wong, Xiaohui Li, Subhashis Banerjee and Rieke Alten

(2018), Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous
Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis: 5-year Results
from a Phase IIIb Trial . J Rheumatol 2018;45;1085-1092
43. Roy M Fleischmann,1 Désirée van der Heijde (2017), DAS28CRP and DAS28-ESR cut-offs for high disease activity in
rheumatoid arthritis are not interchangeable. RMD Open2017;3:
e000382.
44. Sanjoy

Ketan

Paul,

PhDa,n,

Olga

Montvida

(2018),

Effectiveness of biologic and non-biologic antirheumatic drugs
on anaemia markers in 153,788 patients with rheumatoid
arthritis: New evidence from real-world data. elsevier journal .
Seminars in Arthritis and Rheumatism 47 (2018) 478–484


22

45. Satoshi Ito, Daisuke Kobayashi, Eriko Hasegawa ( 2019), An
Analysis of the Biological Disease-modifying Antirheumatic

Drug-free

Condition

of

Adalimumab-treated

Rheumatoid

Arthritis Patients . Intern Med 58: 511-519
46. Schneider, M. and K. Kruger (2013), Rheumatoid arthritis-early
diagnosis and disease management. Dtsch Arztebl Int. 110(2728), 477-84.
47. Sherrer YS, Bloch DA et al (2005), “The development of
disability in rheumatoid arthristis”, Arthristis & Rheumatism,
Vol 29, Issue 4, 494-500
48. So A, De Smedt T, Revaz S et al (2007), A pilot study of IL-1
inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther, 9(2): p. R28.
49. Swaak A.J, van Rooyen A, Nieuwenhuis E et al (1988),
Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with
rheumatic diseases. Scand J Rheumatol, 17(6): 469-74.
50. Victoria Bejarano1, Philip G. Conaghan1, Mark A. Quinn1,et
al (2010), Benefits 8 years after a remission induction regime
with an infliximab and methotrexate combination in early
rheumatoid arthritis. Rheumatology; 49:1971–1974.
51. Weiman MH (2002), Newly diagnosed rheumatoid arthritis.
Ann Rheu Dis, Vol 61, 287-289.
52. Wewers, M.E. and N.K. Lowe (1990), A critical review of
visual analogue scales in the measurement of clinical
phenomena.Res Nurs Health. 13(4): 227-36.

23

53. Yoo-Seob Shin,1 Jeong-Hee Choi,1 Dong-Ho Nahm,1 Hae-Sim
Park (2005), Rheumatoid Factor is a Marker of Disease Severity
in Korean Rheumatoid Arthritis , Yonsei Medical Journa . Vol.
46, No. 4, pp. 464 - 470, 2005
54. W Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J,
Weisman M, et al (1999), Infliximab (chimeric anti-tumour
necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in
rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate:
a randomised phase III trial. Lancet, 354(9194):1932-9.
55. wLipsky PE, van der Heijde DM, (2000). Infliximab and
methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor
Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant
Therapy Study Group. The New England journal of medicine.
2000 Nov 30;343(22):1594-602.
56. William E St.Clair, Désirée M.F M.

vander Heijde

(2004),Combination of Infliximab and Methotrexate Therapy for
Early Rheumatoid Arthritis » Arthritis & Rheumatism. Vol. 50,
3432–3443.
58 .W. G. Dixon, K.Watson, et al (2006), Rates of Serious Infection,
Including Site-Specific and Bacterial Intracellular Infection, in
Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Anti–Tumor Necrosis
Factor Therapy. Arthritis & Rheumatism Vol. 54, No. 8, August
2006, 2368–2376.