Hoá dược đại cương

Giới thiệu mơn học

HĨA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
GV Giảng day: ThS Lưu Trường Giang

Khối lượng: 3 TC - 30 tiết lý thuyết – 15 tiết thực hành
Điểm QT (30%): Điểm kiểm tra + Điểm báo cáo + ý thức thái độ
Điểm cuối kỳ (70%): Thi viết


Giới thiệu mơn học

HĨA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
Nội dung mơn học: 04 chương
 Chương 1: Giới thiệu chung
 Chương 2: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh
hưởng đến tác dụng sinh học

 Chương 3: Khái niệm về dược lý học
 Chương 4: Giới thiệu một số thuốc trị bệnh thông dụng


Giới thiệu mơn học

HĨA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
Tài liệu chính:
1. Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp, tập 1,2. GS.TS Phan Đình
Châu, NXB Đại học Bách khoa Hà Nội.


Giới thiệu mơn học

HĨA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG
Mục tiêu học tập học phần Hoá dược đại cương:
- Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc,
hiểu biết cơ bản về thuốc.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong
việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới.

- Số phận của thuốc trong cơ thể.
- Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh,
phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc
thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.


Chương 1:
Giới thiệu chung


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.1. Mở đầu

Định nghĩa: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so
sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có
hoạt tính sinh học.
Ngành Hóa Dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học (điều
chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược
liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh,
so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng
trong điều trị bệnh).

Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ, các nhà Hóa Dược cần có
những hiểu biết nhất định về các ngành khoa học này

6


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.1. Mở đầu

Phân biệt giữa Ngành Dược và Ngành Hóa dược
• Kiến thức cơ bản về dược lý học và cách tác động của
thuốc trong cơ thể
• Q trình phát hiện, sàng lọc, tổng hợp dược phẩm; các
phương pháp tách chiết và cơ lập các hợp chất tự nhiên
có hoạt tính sinh học

HĨA
DƯỢC

• Kiến thức khoa học cơ bản và y - dược học, kiến thức và
kỹ năng chuyên môn cơ bản để cộng tác với Bác sĩ y
khoa
• Các kiến thức về bào chế, sản xuất thuốc; Quản lý và
cung ứng thuốc

DƯỢC

7

1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.1. Mở đầu

8


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược

Trên thế giới:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh
nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử
dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa
Canhkina vào trị sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra
morphin, 1820 phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit, mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các thuốc ra đời: (chụp bảng SGK trang 8)

9


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược

Tại Việt Nam
1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại):
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300
vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
3. Thời Pháp thuộc:
- Thuốc Tây xâm nhập
- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
4. Sau cách mạng tháng tám:
- Tự lực cánh sinh là chính, khơng có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời,
các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm,
bột bó,…
10


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược

Tại Việt Nam
5. Hồ bình lập lại:
- 1958: hình thành nền cơng nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp dược
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm
nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập

6. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên
liệu nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất:
+ Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,…
+ Các tinh dầu: chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, chloroform
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu: morphine, berberine,
phytine, rutine, camphor
11


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược

Tại Việt Nam
- Tính đến năm 2019, Việt Nam có khoảng 180 doanh nghiệp sản
xuất dược phẩm và 224 cơ sở sản xuất nhà máy trong nước đạt tiêu
chuẩn GMP (thực hành tốt sản xuất thuốc).
- Các công ty dược trong nước chủ yếu sản xuất dạng bào chế đơn
giản, thực phẩm chức năng, và các loại thuốc generic (dược phẩm
hết thời hạn bảo hộ độc quyền).
- Về thị phần phân phối thuốc, hiện nay phân phối qua đấu thầu
thuốc bán cho bệnh viện (kênh ETC) đang chiếm khoảng 70% thị
trường thuốc, chỉ 30% còn lại là dành cho các nhà thuốc bán lẻ
(kênh OTC), trong khi cả nước có khoảng 57.000 nhà thuốc và
quầy thuốc
- Trong vòng 5 năm tiếp theo, ngành Dược Việt Nam được dự đoán

sẽ tiếp tục nằm trong nhóm 20 quốc gia có mức tăng trưởng mạnh
và ổn định nhất thế giới, đạt 7,7 tỷ USD vào năm 2021, và lên
đến 16,1 tỷ USD năm 2026
12


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.2. Lịch sử phát triển ngành Hóa dược

13


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay

Trong gần 150 năm hình thành và phát triển ở thời kỳ hiện đại, ngành
Hóa dược đã có những thành tự và tiến bộ lớn trong cuộc chiến với các
căn bệnh:
- Cách đây khoảng 80 năm: bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các
bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa. Đến nay đã có các phác đồ
điều trị tích cực với các loại thuốc tác dụng hiệu quả
- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất với 10.000 biệt dược nhưng thực tế
vẫn chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại
bệnh nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó
- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh
TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về
da là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh viêm phổi cấp
tính bởi virut Covid19

14


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.3. Tình hình nghiên cứu Hóa dược hiện nay

Thực trạng trên cho thấy ngành hóa dược vẫn đang có nhu cầu rất lớn về
việc tìm ra các thuốc mới hiệu quả hơn, ít độc hơn, dễ sử dụng hơn để
đáp ứng được trình độ điều trị và nhu cầu điều trị bệnh đang ngày một
tăng lên.
Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại khoảng 70% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp
hoá học cổ điển
- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp
hoá học?

15


1.1. Hóa dược – Quá khứ, hiện tại và tương lai

1.1.4. Những thách thức

- Tranh cãi về tác dụng phụ của thuốc,
đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây
hơn 50 năm về biệt dược Contergan:
thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật
do uống khi có thai). Vì vậy, trước lúc

đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm
tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt
- Chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc mới vào khoảng 150-200
triệu USD trong thời gian 4-11 năm, chi phí này cũng đang ngày
càng tăng do các yêu cầu về an toàn đang được nâng cao hơn.
- Mâu thuẫn: thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành
thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng,
làm giảm hiệu quả kinh tế dẫn đến cãng hãng dược buộc phải nâng
cao giá thành.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau
16


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

17


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

Để đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai
đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học, thời gian thực hiện cũng
dài, kinh phí tốn kém, phải thử nghiệm hàng nghìn chất mới có được một
chất có thể sử dụng.
Tiến trình nghiên cứu đưa thuốc mới vào sử dụng bao gồm các giai đoạn:
 Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất
 Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học
 Thử độc tính
 Thử các tác dụng dược lý
 Nghiên cứu các cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc

 Nghiên cứu hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể
 Xác định liều dùng thuốc và dạng bào chế
 Thử nghiệm lâm sàng
 Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc
 Theo dõi – giám sát
18


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.1. Nghiên cứu về mặt hóa học – điều chế ra hoạt chất

Khi xác định được yếu tố gây bệnh, các nhà khoa học sẽ dựa vào các
dữ liệu có sẵn, dự đốn các chất hoặc các nhóm chất có khả năng có
tác dụng điều trị đối với căn bệnh đó để tập trung nghiên cứu.
Ngồi yếu tố có khả năng điều trị bệnh, một hợp chất mới muốn được
sử dụng làm thuốc cần đáp ứng các yêu cầu:
- Có cơng thức hóa học xác định
- Tinh khiết về mặt hóa học, khơng chứa
các chất có ảnh hưởng đến sức khỏe
với hàm lượng quá giới hạn cho phép

- Xác định được chính xác các thơng số vật lý và hóa học: độ chảy, độ
sơi, tỷ trọng, độ chiết quang, độ hòa tan…
- Trên cơ sở liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học điều chế ra các chất
- Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng

19

1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.1. Nghiên cứu về mặt hóa học – điều chế ra hoạt chất

Nguồn nguyên liệu để điều chế:

Dược liệu thiên nhiên

Dầu mỏ - Than đá

- Hầu hết các thuốc trị bệnh hiểm nghèo đều có nguồn gốc từ thiên
nhiên, các loại động thực vật và nấm.

- Xác định được chính xác mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
chữa bệnh, ta có thể tổng hợp ra các hoạt chất với khối lượng lớn,
tạo ra các dẫn xuất có hiệu lực cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ.
20


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.1. Nghiên cứu về mặt hóa học – điều chế ra hoạt chất

Nguồn nguyên liệu để điều chế:

Dược liệu thiên nhiên

Dầu mỏ - Than đá

- Tổng hợp các chất làm thuốc đi từ hóa chất cơ bản, dầu khí và than

đá: Khoảng 80% các chất làm thuốc hiện nay là sản phẩm tổng hợp
hóa học từ các chất ban đầu là sản phẩm của ngành cơng nghiệp dầu
khí và than đá.
- Hiện nay, khơng có một thứ thuốc nào ra đời mà khơng có sự đóng
góp của các hợp chất hữu cơ là sản phẩm của công nghiệp dầu khí
21
và than.


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)

Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
- Thử trong ống nghiệm (in vitro): là phương pháp nghiên cứu đối
với các vi sinh vật, tế bào, hoặc các phân tử sinh học, được thực
hiện trong thiết bị phịng thí nghiệm bằng cách sử dụng các mô của
một sinh vật bị cô lập từ môi trường sinh học thơng thường. Cách
này cho phép phân tích chi tiết và thuận tiện hơn. Tuy nhiên, các
kết quả thu được từ các thí nghiệm trong ống nghiệm có thể khơng
dự đốn đầy đủ hoặc chính xác tác động trên toàn bộ cơ thể

22


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.2. Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học (thử tác dụng)

Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều
loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất,
tác dụng phụ và liều dùng.
Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:
- Thử trong ống nghiệm (in vitro)
- Thử trên động – thực vật (in vivo): Thường sử dụng các loại động
vật sau đây: chuột trắng, chuột nhắt, chuốt cống, chuột lang, thỏ,
chó, mèo, khỉ…Chọn loại động vật nào cho thử nghiệm tùy theo
khối lượng thuốc đem thử nghệm. Ở các lồi vật khác nhau thì tác
dụng của thuốc cũng khác nhau. Chú ý, tác dụng của thuốc không
chỉ khác nhau trên các lồi mà cịn khác nhau ngay trong một loài
do các yếu tố tuổi tác, trọng lượng, giới tính. Kết quả thử nghiệm
được coi là tin cậy nhất nếu độ lặp lại là tương đối cao trên cùng
23
một loài.


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.3. Thử độc tính

Độc tính của thuốc: Các chất được coi là có độc tính nếu gây ra bất
kỳ tác dụng bất lợi nào cho cơ thể. Các phản ứng độc bao gồm từ
kích thích dị ứng (mẩn ngứa, chóng mặt, buồn nơn…) đến việc gây ra
các hậu quả nghiêm trọng (hại máu, gan, chết người…)
Các hợp chất làm thuốc cần được thử nghiệm cả độc cấp tính và độc
trường diễn (mãn tính): Thử nghiệm độc cấp tính đơn giản và ít tốn
kém, giúp sàng lọc để loại bỏ những hợp chất độc ra trước khi bắt

đầu vào việc thử nghiệm mãn tính tốn kém.
Ngày nay, vẫn chưa có những giải thích thuyết phục về mối liên hệ
giữa cấu trúc và độc tính, vì thế việc thử nghiệm độc tính cho thuốc
trước khi đưa vào sử dụng là vơ cùng cần thiết.

24


1.2. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng

1.2.4. Thử tác dụng dược lý

- Về mặt nguyên tắc, các hợp chất dùng làm thuốc cần tinh khiết về
mặt hóa học, tuy nhiên trong thực tế điều này rất khó thực hiện do
q trình tổng hợp hoặc tách chiết luôn sản sinh và tồn tại các sản
phẩm phụ hoặc nhiễm tạp dù hàm lượng rất nhỏ.
- Thử tác dụng dược lý là việc xác định chính xác thành phần, hàm
lượng có tác dụng trong hợp chất làm thuốc, từ đó xác định được
liệu lượng phù hợp khi sử dụng.
- Phương pháp thử thường dựa trên sự định lượng thuốc đó so với
một loại nhóm chức hoặc một nguyên tố nhất định có tác dụng
tương tự.

25