Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh khả dụng
viên nén paracetamol giải phóng nhanh

LUN N TIN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2011


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh khả dụng
viên nén paracetamol giải phóng nhanh

LUN N TIN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 62730105
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI – 2011


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nào khác.
Nguyễn Thị Hồng Hà

i


LỜI CẢM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và
PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều
kiện giúp tơi hồn thành bản luận án này.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm
Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,
Bộ môn Cơng Nghiệp Dược, Phịng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ mơn Dược
Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án.
Tơi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP
Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
Ương đã tận tình hỗ trợ tơi trong q trình nghiên cứu.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược

cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện
Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tơi trong suốt
q trình nghiên cứu đề tài.
Tơi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành
cho tơi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tơi
hồn thành luận án này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2010

Nguyễn Thị Hồng Hà

ii


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ cái viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái niệm
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh

1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh
1.1.3.1
Một số kỹ thuật tác động vào dược chất
1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã
1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt
1.1.3.4. Phương pháp đông khô
1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn
1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa
1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng
1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông”
1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều
1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh
1.2. Tổng quan về paracetamol
1.2.1. Cơng thức, tính chất
1.2.2. Tác dụng dược lý
1.2.3. Dược động học
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học
1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học

iii

i
ii
iii
vii

viii
xii
1
3
3
3
4
5
6
8
10
10
11
12
13
14
14
15
16
18
18
19
20
20
21
23
23
27
31

1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học
Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1 Nguyên vật liệu
2.1.2 Thiết bị, phương tiện
2.1.3 Đối tượng nghiên cứu
2.1.4 Địa điểm nghiên cứu
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh
2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa
2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng
2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội
2.2.2 Phương pháp hồn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định
2.2.2.3. Kiểm sốt qui trình bằng phương pháp thống kê
2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định
2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
paracetamol trong huyêt tương
2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương
sinh học
2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa

3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng
3.1.3 Bào chế viên sủi nội
3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức
3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thơng số kỹ thuật
đến thời gian rã và hồ tan paracetamol từ viên
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng
3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.3. Nghiên cứu độ ổn định

iv

31
32
37
37
38
39
39
40
40
40
41
42
46
46
46
47
49
51

51
51
52
54
55
55
55
59
62
62
71
77
77
81
83


3.3.1 Đánh giá độ ổn định
3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc
3.4. Hồn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh
3.4.1 Hồn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lơ
3.4.1.2. Cơng thức viên
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh.
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất

3.4.2.2. Lựa chọn các thơng số thẩm định
3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm
3.4.2.6. Giai đoạn sấy
3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên
3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát
3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng
3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích
3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
4.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất
4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên

v

83
88

90
90
90
92
93
93
95
95
96
98
99
101
103
104
105
106
108
117
117
117
120
128
134
134
137
137
138
139
139
140

140
140


4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt
4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
4.4. Về độ ổn định của chế phẩm
4.4.1. Theo dõi độ ổn định
4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu
4.5. Về hồn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương
4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi

141
141
142
142
143
144
146

146
148
150
152
153


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations)
AUC
: Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
BCS
: Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification
System)
BP
: Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)
CE
: Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)
: Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương
Cmax
CS
: Cộng sự
DĐVN : Dược điển Việt Nam
FDA
: Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)
FPIA
: Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization
Immunoassay)
HPLC
: Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)

HPMC
Hydroxypropyl methylcellulose
IVIVC
: Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)
NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose
NBC
Natri bicarbonat
PEG
: Polyethylen glycol
PG
: Propylen glycol
PVP
: Polyvinyl pyrolidon
SKD
: Sinh khả dụng
: Thời gian bán thải (Time terminal half-life)
t1/2
: Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương
Tmax
USP
: Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)
UV
: Tử ngoại (Ultra violet)
Vis
: Khả kiến (Visible)

vii


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1.

Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu

37

Bảng 2.2.

Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu

38

Bảng 3.3

Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật
thăng hoa.

55

Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế
bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5)

56

Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên
thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị
trung bình ±SD, n=6)

57

Tỷ lệ paracetamol hồ tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ
thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6)

58

Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn
lỏng

59

Bảng 3.8

Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG

59

Bảng 3.9

Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong mơi trường
nước và acid HCl 0,1N

60

Tỷ lệ paracetamol hồ tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi
trường HCl 0,1N (n=6)

61

Bng 3.11

Thnh phần công thức các mẫu viên khảo sát trong nghiên cứu
(Mi cụng thc 500 g paracetamol )

63

Bng 3.12

Phần trăm paracetamol hồ tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (n=6)

65

Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
rã khác nhau

67

Phần trăm paracetamol hồ tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược
rã khác nhau (n=6)

68

Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần
tá dược trơn khác nhau(n=6)

70

Bảng 3.16

Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau

72

Bảng 3.17

Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác
nhau

73

Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng
khác nhau

74

Bảng 3.4
Bảng 3.5

Bảng 3.6
Bảng 3.7

Bảng 3.10

Bảng 3.13
Bảng 3.14
Bảng 3.15

Bảng 3.18

viii

Bảng 3.19

Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình
khác nhau

75

Bảng 3.20

Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol

78

Bảng 3.21

Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol

79

Bảng 3.22

Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo
sát chỉ tiêu chất lượng

81

Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95)

84

Phần trăm paracetamol hồ tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95)

86

Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi
bảoquản ở điều kiện thường (n=3)

86

Bảng 3.23
Bảng 3.24
Bảng 3.25
Bảng 3.26

Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3)

85

Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện thực

87

Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc

88

Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban
đầu khi bảo quản trong vỉ nhơm-nhơm ở điều kiện thường

89

Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol
theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ
thuốc.

89

Bảng 3.31

So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi

91

Bảng 3.32

Công thức sản xuất lô 30.000 viên

92

Bảng 3.33

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản
xuất

95

Bảng 3.34

Các thơng số trọng yếu cần thẩm định

97

Bảng 3.35

Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định

98

Bảng 3.36

Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột
khô.

99

Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29
Bảng 3.30

Bảng 3.37

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai

đoạn trộn bột khô.

ix

100


Bảng 3.38

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn
bột khô.

100

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô.

101

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi
nhào ẩm

102

Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3
khi nhào ẩm

103

Bảng 3.42

Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy

104

Bảng 3.43

Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy

104

Bảng 3.44

Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu
của lô P1

105

Bảng 3.45

Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lơ P2 và P3

106

Bảng 3.46

Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu

107

Bảng 3.47

Khối lượng viên của lô P1

108

Bảng 3.48

Khối lượng viên của lô P2

109

Bảng 3.49

Khối lượng viên của lô P3

Bảng 3.39
Bảng 3.40
Bảng 3.41

110
X

Bảng 3.50

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X

114

Bảng 3.51

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R

114

Bảng 3.52

Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng

116

Bảng 3.53

Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6)

120

Bảng 3.54

Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol
trong huyết tương

122

Bảng 3.55

Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích

123

Bảng 3.56

Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5)

124

Bảng 3.57

Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng
acetonitril (n = 5)

125

Bảng 3.58

Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5).

126

Bảng 3.59

Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3)

126

Bảng 3.60

Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5)

127

Bảng 3.61

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg

129

x


Bảng 3.62
Bảng 3.63
Bảng 3.64

Bảng 3.65

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg

130

Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg

131

Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thơng số dược
động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P
(n=18)

132

So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90%

132

xi


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1.

Sơ đồ biểu diễn q trình hồ tan và hấp thu dược chất từ viên nén

Hình 2.2

Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa.

41

Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử
dụng hệ rắn lỏng.

43

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat

44

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt

45

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật
thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N

58

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ
thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N

61

Đồ thị tốc độ hồ tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác
nhau

64

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau

65

Đồ thị hồ tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã
khác nhau

67

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác
nhau

69

Đồ thị hồ tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
trơn khác nhau

71

Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm
khác nhau

72

Hình 3.14

Đồ thị hồ tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khỏc nhau

74

Hỡnh 3.15

So sánh đồ thị ho tan paracetamol từ các mẫu viờn cú cựng cụng
thc nhng vi qui trình tạo hạt chung v tạo hạt riêng

76

Hỡnh 3.16

Sc mu chuẩn 4-aminophenol

80

Hình 3.17

Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên

80

Hình 2.3
Hình 2.4
Hình 2.5
Hình 3.6
Hình 3.7
Hình 3.8
Hình 3.9
Hình 3.10
Hình 3.11
Hình 3.12
Hình 3.13

xii

5

Hình 3.18

Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm
lượng paracetamol trong viên của 3 lơ cịn lại so với ban đầu trong
điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95).

90

Hình 3.19

Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh

94

Hình 2.20

Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng

98

Hình 3.21

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P1: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

111

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P2: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

112

Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P3: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X

113

Hình 3.24

Biều đồ cusum lơ P1

115

Hình 3.25

Biều đồ cusum lơ P2

115

Hình 3.26

Biều đồ cusum lơ P3

116

Hình 3.27

Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol

119

Hình 3.28

Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng

121

Hình 3.29

Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol

121

Hình 3.30

Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống
500 mg paracetamol

122

Hình 3.31

Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương

123

Hình 3.32

Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đơ paracetamol trong
huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P

128

Hình 3.22
Hình 3.23

xiii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là Nacetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. Kể từ lần đầu
tiên được đưa ra thị trường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc
giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa
thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạp thuốc là yếu
tố quan trọng. Tăng tốc độ hấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ
sốt nhanh và hiệu quả hơn sau khi uống [79].
Tại nhiều nước trên thế giới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn
với các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.
Tốc độ hấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông số dược động học
như nồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống
thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấp thu được đánh giá bằng giá trị diện tích dưới đường
cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng nghĩa với hấp thu
nhanh. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mới có khả năng hấp thu
nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hồ tan như một số chế
phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị trường. Các chế phẩm này có
tốc độ hấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơn so với viên nén qui
ước [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hồ tan khơng được thuận tiện khi sử dụng vì phải
hồ tan vào nước trước khi uống và dung dịch hồ tan có hương vị khó uống. Khắc
phục nhược điểm trên là sự ra đời của chế phẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh
dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nước phát triển.

Để đáp ứng nhu cầu điều trị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước,
đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau:
1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol
giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.
2- So sánh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu với sản phẩm
nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứng dụng vào sản xuất trong nước.

1


Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài được thiết kế với mơ hình nghiên cứu
tồn diện, bao gồm các nội dung sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải
phóng nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên
- Nghiên cứu độ ổn định của viên
- Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên
- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol
actifast và một chế phẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg.

2


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái nim
Viờn nộn gii phúng nhanh l dạng thuốc rắn phân liều có khả năng rà v ho
tan dợc chất trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh cịn được biết đến với
nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hịa tan nhanh, viên tan trong miệng,

viên đơng khô, viên hấp thu nhanh, viên phân tán nhanh, ...
Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng
(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là
dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30
giây khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99].
Theo Allen LV., viªn nÐn ho tan nhanh (hoặc rà nhanh) đợc b o chế với mục
tiêu khi đa vo miệng, viên có thể rà nhanh chóng trong khoảng 10 60 giây [14].
Tng t như vậy, Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán
trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng
trước khi nut [34]
Pfister WR. định nghĩa: Viên nén rà trong miệng l một dạng thuốc rắn rà v
ho tan tại khoang miệng trong vòng 60 giây m không cần nhai hoc dïng thªm
n−íc” [75].
Mặc dù được gọi bằng rất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hồ tan, viên
nén giải phóng nhanh có thể phân loại tương đối thành ba dạng chính: viên nén rã
trong miệng, viên nén rã nhanh trong đường tiêu hố và viên nén hồ tan.
Viên nén rã trong miệng: là dạng viên nén phân liều chứa dược chất, rã nhanh
trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡi mà không cần nước. Dược chất do đó sẽ
được giải phóng, hồ tan hoặc phân tán trong nước bọt rồi được nuốt xuống và hấp thu
theo đường tiêu hoá.
Viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dược chất
ngay sau khi nuốt vào đường tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc rắn
dùng đường uống được coi là hoà tan nhanh khi không dưới 85% lượng dược chất

3


được hồ tan trong vịng 30 phút trong 900 ml môi trường (acid hydrocloric 0,1N ,
dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) với thiết bị cánh khuấy 50
vịng/phút hoặc giỏ quay 100 vịng/phút [96].

Viên nén hồ tan: Viên được hoà tan nhanh thành dạng dung dịch trước khi
uống. Phần lớn các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc được
hấp thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấp thu được cải thiện.
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh


Ưu điểm:
Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:
- Không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân

trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống.
- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.
- Thuốc được hồ tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh
- Một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường
xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số
thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.


Hạn chế:
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế

sau đây:
- Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị khơng dễ chịu nên
khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che
dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay
từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị
là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].
- Độ cứng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp
giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp
thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm

tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có rất ít kỹ thuật bào chế đáp ứng được yêu cầu này, viên

4


đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của
Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].
- Tính hút ẩm: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công
thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường.
Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm
của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng
gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].
- Hàm lượng dược chất: Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải
hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô,
hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và khơng q 60
mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đơng khơ
[23],[39].
- Kích thước viên: Nhiều kết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thước 7 – 8
mm trở xuống đựơc coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thước càng nhỏ
trong khi viên nén giải phóng nhanh thường xốp nên có kích thước lớn hơn so với viên
nén qui ước có cùng khối lượng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm
lượng dược chất cao cũng là một thách thức với các nhà bào chế [88].
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh
Theo Wagner, q trình hồ tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như
sau:
Rã lần 1

Rã lần 2

Viên nén

Hạt

Tiểu phân

Hoà tan rất hạn chế

Hoà tan hạn chế

Hoà tan tối ưu

Dược chất hoà tan
Hấp thu
Dược chất trong máu
Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn q trình hồ tan và hấp thu dược chất từ viên nén

5


Sơ đồ trên cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau.
Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc
tính lý, hố của dược chất và mơi trường hồ tan [1],[2]. Do vậy, các phương pháp bào
chế viên nén giải phóng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiêu: Giảm thời gian
rã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viên nén.
1.1.3.1. Một số kỹ thuật tác động vào dược chất


Giảm kích thước tiểu phân dược chất
Theo phương trình Noyes – Whitney, tốc độ hoà tan dược chất phụ thuộc vào

độ tan và diện tích bề mặt tiếp xúc của nó với mơi trường hồ tan. Nếu kích thước tiểu
phân giảm, diện tích bề mặt tiếp xúc sẽ tăng và do đó, dược chất sẽ hồ tan nhanh hơn.
Kỹ thuật thường dùng để làm giảm kích thước tiểu phân dược chất là nghiền cơ
học. Phương pháp này đơn giản, giá thành thấp, tiết kiệm thời gian và dễ áp dụng ở qui
mô công nghiệp. Tuy nhiên, cần lưu ý là q trình nghiền có thể làm vỡ mạng lưới tinh
thể tạo ra cấu trúc vơ định hình có khả năng dễ hồ tan hơn nhưng lại khơng bền vững
với một số dược chất. Các tiểu phân sau khi nghiền mịn có xu hướng kết tụ với nhau
làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc.
Gần đây, các nhà khoa học đã ứng dụng một số phương pháp mới làm giảm
kích thước tiểu phân dược chất như kỹ thuật phun sấy, đơng khơ, kết tủa … Các kỹ
thuật này có ưu điểm là có thể kiểm sốt được kích thước và đặc tính của tiểu phân
dược chất. Nhược điểm là qui trình phức tạp, mất thời gian, khó khăn khi áp dng trờn
qui mụ cụng nghip.
Phun sấy l phơng pháp nhanh v kinh tế để loại dung môi, tạo ra bột có độ
xốp v độ mịn cao. Allen v CS đà chế tạo hệ cốt để bo chế viên ho tan nhanh b»ng
kü tht phun sÊy. Thμnh phÇn cđa cèt bao gåm hai polypeptid víi hμm l−ỵng b»ng
nhau (th−êng dïng gelatin không thuỷ phân v gelatin thuỷ phân), tá dợc độn
(manitol) v một dung môi bay hơi. Hỗn hợp đợc phun sấy để tạo ra bột xốp. Viên
bo chế từ bột phun sy rà dới 20 giây. Bằng cách kết hợp với dung môi bay hơi
(thờng dùng ethanol), sức căng bề mặt của các giọt dịch nhỏ trong quá trình phun sấy
giảm đi nhiều, tạo ra nhiều lỗ xốp v nhiều ống mao dẫn trong cấu trúc hạt. Để giúp

6


viên ổn định trong quá trình sử dụng, có thể bao ngoμi b»ng mét líp mμng polyme
máng. D−ỵc chÊt cã thể dùng dới dạng vi nang để che dấu mùi vÞ [14] .
S.M. Wong đã sử dụng kỹ thuật phun sấy làm giảm kích thước tiểu phân
griseofulvin. Kết quả cho thấy, tiểu phân phun sấy có kích thước siêu mịn (8,51 μm) ,
tốc độ hoà tan griseofulvin được cải thiện đáng kể. Sau 15 phút, 18% dược chất được

hoà tan so với 7% từ mẫu dược chất không tác động khi thử trong môi trường đệm pH
6,8 [107]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã sử dụng kỹ thuật khuếch tán dung
môi kết hợp với đông khô để giảm kích thước tiểu phân griseofulvin. Tiểu phân đơng
khơ có kích thước nhỏ hơn 6 lần so với ban đầu (2,18 m so vi 12,61 m) [108].
Hệ phân tán rắn lm tăng khả năng ho tan của các dợc chất ít tan với sự có
mặt của chất mang lm tăng độ tan. Nhờ đó, dợc chất dới dạng hệ phân tán rắn có
khả năng ho tan tt hơn nhiều so với dạng dợc chất ban đầu. Kết quả nghiên cứu của
Garekani v công sự cho thấy rằng độ tan của acetaminophen trong nớc tăng lên
nhiều với sự có mặt của PVP. Quang phổ hồng ngoại đà chỉ ra tơng tác giữa
acetaminophen v PVP l qua liên kết hydro không bền vững, đó l một tơng tác vật
lý thuận nghịch. Thấy có sự tơng quan giữa độ tan của acetaminophen v nồng độ
PVP. Trên cơ sở đó, tác giả đà chế hệ phân tán rắn acetaminophen/PVP (1:2) [37].
Viờn nộn glyburid hũa tan nhanh bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn víi PEG
cho viên nén bền vững, rà nhanh trong vòng 10 phót vμ hoμ tan 50% d−ỵc chÊt chØ sau
5 phót, nhanh hơn gấp nhiều lần so với so víi viªn nÐn th«ng th−êng (60 phót) [102].


Thay đổi cấu trúc tiểu phân dược chất
M.S. Roberts và CS đã chế tạo thành cơng dạng paracetamol hồ tan nhanh

bằng phương pháp kết tinh. Paracetamol được hồ tan trong ethanol, đun nóng ở 70 oC
rồi cho kết tinh lại trong dung dịch PVP 1%. Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,
được lọc rồi làm khô chân không ở 40oC tới độ ẩm khoảng 1%. Kết quả nghiên cứu
cho thấy các mẫu viên bào chế từ dạng paracetamol hồ tan nhanh giải phóng trên
90% paracetamol trong vòng 90 giây, nhanh hơn rõ rệt so với viên bào chế từ
paracetamol siêu mịn (84%) [79].

7

1.1.3.2. Sử dụng tá dợc siêu rÃ
Trong bo chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt đợc
sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện v chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật khác.
Tá dợc rà l thnh phần không thể thiếu trong viên nén bo chế bằng kỹ thuật dập
thẳng hoặc xát hạt, có tác dụng lm cho viên rà nhanh khi tiếp xúc với môi trờng ho
tan. Trong thời gian gần đây, các nh nghiên cứu đà sử dụng tá dợc siêu rà (super
disintegrants) để bo chế viên nén giải phóng nhanh dựa vo khả năng trơng nở rất
mạnh của chúng khi tiÕp xóc víi m«i tr−êng hoμ tan (cã thĨ trơng nở gấp 300 lần thể
tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dợc siêu rà trong bo chế viên nén giải phãng
nhanh lμ chi phÝ s¶n xt thÊp, dƠ thùc hiƯn, chỉ cần các trang thiết bị thông thờng,
viên có độ bền cơ học cao. Tá dợc siêu rà l những tá dợc đợc sử dụng trong công
thức với một tỷ lƯ nhá (2 - 5%) nh−ng vÉn cho hiƯu qu¶ rà cao. So với các tá dợc rÃ
thông thờng (nh tinh bột), ngoi hiệu quả rà nhanh, tá dợc siêu rà ít ảnh hởng đến
khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột khi dập viên.
Nhợc điểm của viên nén giải phóng nhanh chứa tá dợc siêu rà l khi viên rÃ
tại khoang miệng sẽ gây ra sự khã chÞu cho ng−êi sư dơng do bÞ kÝch thÝch niêm mạc
miệng. Nguyên nhân l do tá dợc siêu rà không tan trong nớc.
Dựa vo cấu trúc hóa học, tá dợc siêu rà đợc chia thnh 3 nhóm chính nh
sau:


Tinh bét biÕn tÝnh

Thơng dụng nhất trong nhóm tinh bột biến tớnh l

natri starch glycolat (SSG)

đợc sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học. Nhóm carboxymethyl lm tăng tính
thân nớc. SSG ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không mùi không vị. Tiểu phân có

dạng hình cầu do đó trơn chảy tốt. Khi phân tán trong nớc (3,3%) SSG tạo pH từ 3
đến 5 hoặc từ 5,5 đến 7,5. SSG ít tan trong ethanol, kh«ng tan trong n−íc nh−ng phân
tán trong nớc tạo gel. Trơng nở trong nớc gấp tới 300 lần thể tích. SSG đợc sử
dụng lm tá dợc rà trong viên nén dập thẳng hoặc xát hạt ớt v trong nang cứng.
Hm lợng sử dụng lm tá dợc rà trong viên nén l 2-8 %, tốt nhất l 4%. Khả năng
rà của SSG ít bị ảnh hởng của các tá dợc trơn sơ nớc nh magnesi stearat.

8


Takeuchi v CS. bo chế viên indomethacin hòa tan nhanh sư dơng
hydroxypropyl cellulose vμ tinh bét biÕn tÝnh lμm t¸ dợc rÃ. Tỷ lệ hòa tan
indomethacin từ viên sử dụng tá dợc rà trong 5 phút (34,1%) cao hơn hẳn viên không
sử dụng tá dợc rà (19,1%) [90].


Cellulose biến tính

Cellulose biến tính được sử dụng nhiều trong bào chế thuốc l natri
croscarmellose, l

dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethylcellulose.

Croscamellose không tan trong nớc có thể trơng nở gấp 4 đến 8 lần khi tiếp xúc với
nớc, đợc sử dụng lm tá dợc rà trong viên nang v viên nén, thích hợp với cả xát hạt
ớt v dập thẳng. Hm lợng croscamellose có thể dùng tới 5% nhng thông thờng l
2% với dập thẳng v 3% với xát hạt ớt. Croscamellose tơng đối ổn định, ít ảnh hởng
tới khả năng ho tan của dợc chất trong quá trình bảo quản, do khá hút ẩm nên có thể
ảnh hởng tởi những dợc chất dễ bị thuỷ phân. Những chất hút ẩm lm giảm hiệu quả
rà của croscarmellose. Croscarmellose có tơng kị với acid mạnh, muối tan của sắt,

nhôm, thuỷ ngân...[38],[81].


Polyvinylpyrolidon liên kết chéo

Chất điển hình là crospovidon, cÊu t¹o gåm nhiều tiểu phân nhỏ nối lại với nhau
tạo khối dạng hình cầu, nên có độ xốp rất cao. Có dạng bột siêu mịn để tăng độ đồng
đều, rà theo cơ chế trơng nở v đợc sử dụng lm tá dợc rà trong viên nén, viên nang
hay pellet với hm lợng 1 - 3%. Crospovidon tơng đối ổn định v ít tơng kị. Khả
năng hút ẩm của tá dợc siêu rà nãi chung lμ cao vμ cao nhÊt lμ crospovidon.
Mét vÊn đề hay gặp đối với nhóm tá dợc trơng nở l chúng tạo lớp gel dính
cản trở sự phá vỡ viên v sự hút nớc vo lòng viên trong quá trình rÃ. Do đó không
nên sử dụng hm lợng lớn tá dợc siêu rà vì nhóm ny có khả năng trơng nở rất cao.
Malke v CS. bo chế viên ho tan nhanh chứa oxcarbazepin bằng phơng pháp
xát hạt ớt sử dụng Avicel PH 102 lm tá dợc độn v Ac-Di-Sol (natri croscamellose)
lm tá dợc siêu rÃ. Công thức chứa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh
bét lμm t¸ dợc dính có độ cứng 4-4,5 kg/cm2, thời gian rà 28 5 giây, không dới
90% lợng dợc chất giải phóng trong 30 phót [67].

9


1.1.3.3. Sử dụng hệ tỏ dc sủi bọt
Hệ tá dợc sủi bọt bao gồm một acid (acid hữu cơ, anhydrid, muèi acid) vμ mét
muèi kiÒm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin
carbonat...). Trong m«i tr−êng n−íc, hai thnh phần ny tham gia phản ứng hóa học,
giải phóng ra khí CO2, phá vỡ cấu trúc viên giúp viên rà rất nhanh. Trớc khi sử dụng,
chỉ cần hòa tan viªn vμo mét cèc n−íc, viªn sÏ r· vμ hoμ tan nhanh trong vòng v i phút
nên rất thích hợp cho những bệnh nhân khó nuốt, đồng thời lm giảm kích ứng dạ dy.
Hệ sủi bọt đợc ứng dụng nhiều trong các chế phẩm paracetamol viên nén hay

cốm sủi bọt lu hnh trên thị trờng (Efferalgan) v các chế phẩm vitamin C,
multivitamin... Ưu điểm của viên sủi bọt l thích hợp với những ngời khó nuốt viên
nén, lm giảm kích ứng niêm mạc của một số dợc chất do đà đợc pha loÃng trớc khi
uống, lm tăng sinh khả dụng của thuc. Mặt khác, khí CO2 tạo ra có tác dụng che dấu
mùi vị khó chịu của một số dợc chÊt, kÝch thÝch nhu ®éng ruét, lμm giảm thời gian
lưu thuc d dy nờn lm tăng hấp thu dợc chất.
Hạn chế của ch phm sủi bọt l độ ổn định thấp do tác động của nhiệt độ v độ
ẩm nên phải đợc bo chế trong điều kiện môi trờng khí hậu có kiểm soát, đặc biệt l
độ ẩm tơng ®èi < 40% (lý t−ëng lμ 25%) và phải đãng gói trong bao bì có khả năng
chống ẩm cao, đắt tiền. Nếu nhiệt độ v độ ẩm cao, phản ứng sủi bọt có thể xảy ra
ngay trong quá trình bo chế.
Gần đây, các nghiên cứu sử dụng tá dợc sủi nội đợc quan tâm nhiều. Thay vì
sử dụng hệ si bọt, viên sủi nội chỉ sử dụng thnh phần muối carbonat kim loại kiềm.
Khi vo đờng tiêu hóa, acid dịch vị l tác nhân gây sủi để phá vỡ cấu trúc viên. Kỹ
thuật ny lm tăng độ ổn định của viên so vi viờn ho tan si bt vì giảm đợc nguy
cơ xảy ra phản ứng sủi bọt trong quá trình bo chế v bảo quản. Nhiều nghiên cứu sử
dụng tá dợc sủi nội cho viên nén paracetamol đà thu đợc những kết quả rất khả quan.
Trên thế giới đà có một số chế phẩm đầu tiên của dạng bo chÕ nμy nh− Panadol
actifast, Panodil Zapp víi d−ỵc chÊt paracetamol [57],[80].
1.1.3.4. Phơng pháp đông khô
Đông khô l quá trình loại dung môi ra khỏi dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ
tơng ở trạng thái đông lạnh. Quá trình đông khô tạo ra cấu trúc vô định hình, viên nhẹ

10