Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và đánh giá kết quả điều trị bằng simvastatin ở bệnh nhân đái tháo đường typ2 tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

1
..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y- DƢỢC THÁI NGUYÊN

PHẠM THỊ NHUẬN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN VÀ ĐÁNH
GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG SIMVASTATIN Ở BỆNH
NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYP2 TẠI BỆNH VIỆN ĐA
KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÁI NGUYÊN- 2010


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường typ2 là một bệnh rối loạn chuyển hoá, do sự kháng
insulin, giảm tiết insulin, hoặc kết hợp cả hai. Bệnh được đặc trưng bởi tình
trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hoá các chất carbonhydrat, protid,
lipid. Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, rối loạn và
suy giảm chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là tim, mắt, thận, thần kinh
[1],[23].
Cùng với sự phát triển về kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công
nghiệp làm giảm thiểu các hoạt động thể lực, tình trạng dồi dào về thực phẩm,
tốc độ đơ thị hố nhanh cùng với sự già đi của dân số Thế giới, đã thực sự tạo
điều kiện thuận lợi khiến cho bệnh đái tháo đường phát triển nhanh trên phạm

vi toàn Thế giới. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) bệnh đái tháo đường typ
2 chiếm khoảng 85% – 95% trong tổng số người mắc bệnh đái tháo đường.
Hiện nay có khoảng 190 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo năm
2025 sẽ có 300 – 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 6%
dân số toàn cầu. Tại Việt Nam hiện nay có khoảng 5 triệu người mắc bệnh đái
tháo đường, với tỷ lệ từ 8-10%/năm Việt Nam đang trở thành nước có tỷ lệ
gia tăng bệnh đái tháo đường nhanh nhất Thế giới.
Đái tháo đường typ 2 có quá trình diễn biến phức tạp sự thiếu hụt
insulin và đề kháng insulin đã gây ra nhiều khó khăn cho việc theo dõi, điều
trị và quản lý đái tháo đường typ 2. Bên cạnh đó kháng insulin cịn có mối
liên quan phối hợp với những yếu tố nguy cơ như: béo phì, rối loạn lipid máu
tăng huyết áp đã tạo ra một vịng xoắn bệnh lý làm cho tình trạng kháng insulin và
sự tiến triển của bệnh đái tháo đường typ 2 ngày càng phức tạp hơn. Kháng
insulin luôn là mục tiêu của nhiều nghiên cứu khác nhau:


3
Nếu ở giai đoạn sớm có thể can thiệp để ngăn chặn quá trình tiến triển
đến đái tháo đường lâm sàng. Ở giai đoạn muộn nó là chỉ số cần thiết để tiên
lượng bệnh nhất là tiên lượng các biến chứng tim mạch. Chỉ số kháng insulin
là yếu tố cần thiết khi cân nhắc lựa chọn chế độ điều trị [23].
Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 cũng có các bất thường đặc trưng đối
với rối loạn lipid bao gồm: tăng nồng độ triglycerid, tăng cholesterol, giảm
HDL –C, tăng LDL nhỏ đậm đặc.
Điều trị đái tháo đường typ 2, kiểm soát đường máu đạt mục tiêu, giảm
đề kháng insulin ngoài việc điều trị thuốc giảm đường máu cần phải điều trị
phối hợp các yếu tố nguy cơ đi kèm trong đó đặc biệt là rối loạn chuyển hố
lipid như: giảm triglycerid, giảm LDL –C, tăng HDL –C thì mới cải thiện
được sức khoẻ cho người bệnh.
Simvastatin là một thuốc điều trị rối loạn lipid máu, thuốc thường được

chỉ định để làm giảm choleseterol từ đó giảm nguy cơ biến chứng bệnh tim
mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
Tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên bệnh nhân đái tháo
đường typ 2 điều trị ngoại trú khoảng 3000 người, nhưng chưa có nghiên cứu
nào đánh giá mức độ kháng insulin và sự thay đổi của những bệnh nhân có
kháng insulin khi điều trị kết hợp giữa sulfonylurea hạ đường máu với
simvastatin bằng chỉ số HOMA-IR. Vì vậy chúng tơi nghiên cứu đề tài:
"Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và đánh giá kết quả điều trị bằng
simvastatin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2 tại bệnh viện Đa khoa
Trung ƣơng Thái Nguyên" nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
2. Đánh giá một số thay đổi sau điều trị bằng simvastatin.


4
Chƣơng 1

TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ học và phân loại đái tháo đƣờng
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hố gây tăng
đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối của tuỵ. Đồng
thời nó là một phức hợp rối loạn chuyển hố glucid, protid, lipid và điện giải,
những rối loạn này có thể gây tử vong trong một thời gian ngắn nếu không
được điều trị kịp thời [23].
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) bệnh đái tháo đường typ 2 chiếm
khoảng 85% – 95% trong tổng số người mắc bệnh đái tháo đường. Hiện nay
có khoảng 190 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, dự báo năm 2025 sẽ có
300 – 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 6% dân số tồn
cầu. Tại Việt Nam hiện nay có khoảng 5 triệu người mắc bệnh đái tháo
đường, với tỷ lệ từ 8-10%/năm Việt Nam đang trở thành nước có tỷ lệ gia

tăng bệnh đái tháo đường nhanh nhất Thế giới. ĐTĐ còn được xem là “kẻ giết
người thầm lặng” bởi nhiều người hồn tồn khơng cảm thấy có một dấu hiệu
đặc biệt nào trong một thời gian dài mắc bệnh.
Phân loại bệnh đái tháo đường:
Có nhiều cách phân loại đái tháo đường. Dựa vào cơ chế bệnh sinh và
kiểu tiến triển của bệnh, Tổ Chức Y tế Thế giới (WHO) và hiệp hội đái tháo
đường Hoa Kỳ (ADA) năm 1997 chia thành các thể sau:
* Đái tháo đường typ 1: là hậu quả của quá trình huỷ hoại tế bào beta
đảo tuỵ. Người bệnh cần sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hố, ngăn
ngừa tình trạng nhiễm toan và có thể gây hơn mê và tử vong.
* Đái tháo đường typ2: cơ chế chủ yếu là kháng insulin cùng với thiếu
hụt về tiết insulin”.


5
* Ngồi ra cịn có các thể đặc biệt:
- Khiếm khuyết chức năng tế bào beta.
- Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.
- Bệnh lý của tuyến tuỵ ngoại tiết: viêm tuỵ cấp, viêm tuỵ mạn, sỏi tuỵ.
- Do các bệnh nội tiết khác: Basedow, hội chứng cushing…
- Nguyên nhân do thuốc hoặc hoá chất khác hormon, lợi tiểu…
- Nguyên nhân do nhiễm trùng.
- Các thể ít gặp của đái tháo đường qua trung gian miễn dịch.
* Đái tháo đường thai kỳ: liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin
và sự biến đổi hormon trong thời kỳ thai nghén.
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng
Dựa theo tiêu chí của “Uỷ ban Chẩn đốn và phân loại đái tháo đường”.
Hoa Kỳ được WHO đồng thuận năm 1998, theo đó bệnh nhân có ít nhất một
trong ba tiêu chuẩn sau [14].
- Glucose máu bất kỳ  11,1 mmol/l ( 200mg/dl), ở bất kỳ thời điểm

nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu và
có thể ceton niệu.
- Glucose máu lúc đói 7,0mmol/l ( 126mg/dl) ít nhất sau 6-8 giờ
khơng ăn.
- Glucose máu  11,1 mmol/l ( 200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau
nghiệm pháp dung nạp glucose. Bệnh nhân cần làm 2 lần cách biệt.
1.3. Sinh lý bệnh đái tháo đƣờng
Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của đái tháo đường typ 2 là có sự
tương tác giữa yếu tố gen và yếu tố môi trường trong cơ chế bệnh sinh. Đây là
mối quan hệ phức tạp. Vấn đề nổi cộm trong sinh lý bệnh đái tháo đường typ
2 chủ yếu vẫn xoay quanh câu hỏi: kháng insulin có trước (tức là sự suy giảm


6
hoạt động của insulin) hay suy giảm bài tiết insulin (suy giảm chức năng tế
bào beta) có trước?
Nhiều nghiên cứu cho thấy sự suy yếu chức năng bài tiết insulin của tế
bào beta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc
đói (giai đoạn tiền ĐTĐ). Nhưng cũng còn nhiều ý kiến cho rằng chính những
khiếm khuyết trong hoạt động của insulin là nguyên nhân gây ra suy giảm bài
tiết insulin dẫn đến tăng glucose máu và sau cùng chính sự tăng glucose máu
lại có tác động ngược trở lại làm suy giảm khả năng hoạt động của insulin.
Trong thực tế khi glucose máu đã ở mức cao (>10mmol/l) thì cả quá
trình bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy
giảm nặng [1].
1.4. Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng
1.4.1. Khái niệm và định nghĩa
Kháng insulin là thuật ngữ đầu tiên dùng để chỉ những bệnh nhân ĐTĐ
typ1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ ngày mới
kiểm soát được glucose máu[59],[73]. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện

các kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn. Do vậy
kháng insulin ở đây được định nghĩa là: “ Đáp ứng sinh học dưới mức bình
thường đối với nồng độ insulin đã dùng điều trị”. Hay nói cách khác “kháng
insulin là tình trạng gia tăng liều insulin thơng dụng nhằm duy trì sự đáp ứng
thơng thường” [37],[56].
Ngày nay thuật ngữ kháng insulin khơng cịn mang ý nghĩa đơn thuần
trong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
ĐTĐ, tăng HA, béo phì, rối loạn chuyển hố lipid… và đặc biệt hay được
dùng trong hội chứng chuyển hoá[15],[28].
Insulin là hormon do tế bào beta tuyến tuỵ tiết ra, có tác dụng kích
thích chuyển hố glucose, nhờ có insulin glucose được vận chuyển vào trong


7
tế bào. Trong tế bào glucose được chuyển thành năng lượng được sử dụng
hoặc tích luỹ dưới dạng glucogen ở mô cơ, mô mỡ và ở gan. Kháng insulin
xuất hiện khi với lượng insulin bình thường do tuỵ tiết ra không đủ đáp ứng
chức năng của các tế bào trong cơ thể. Để duy trì nồng độ glucose máu bình
thường, tế bào beta tuyến tuỵ phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng
độ insulin máu.
Vậy kháng insulin được định nghĩa: “ Kháng insulin là tình trạng giảm
đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin
”[47],[50].
* Leptin là một hormone của tế bào mỡ dưới da hơn là mỡ nội tạng
được tiết ra theo cơ chế feedback nhằm chống lại tình trạng béo phì và kháng
insulin. Leptin có chức năng sinh học chính là duy trì sự dự trữ năng lượng ở
mức tối thiểu trong các giai đoạn hạn chế calo. Leptin có mối liên hệ chặt chẽ
với nồng độ insulin máu lúc đói, với tỷ lệ mỡ của cơ thể và leptin được coi là
một marker phản ánh tình trạng béo phì và kháng insulin[74].
* Adiponectin cũng là một protein do mô mỡ tiết ra và là một hormone

tăng nhạy cảm của insulin, có tác dụng điều hồ chuyển hố lipid và glucose.
Adiponectin có tác dụng làm giảm glucose máu bằng cách làm giảm kháng
insulin, có tác dụng chống viêm nhờ tác dụng lên nội mạc vì thế nó liên quan
chặt chẽ với kháng insulin. Ngồi ra mơ mỡ còn tiết ra các chất khác tham gia
vào sự kháng insulin như các acid béo tự do, chất hoại tử khối u alpha (TNFα), adípin, properdin.
1.4.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Kháng insulin đã xuất hiện từ nhiều năm, thậm chí hàng chục năm
trước khi khởi phát lâm sàng bệnh ĐTĐ. Kháng insulin liên quan đến các yếu
tố gây xơ vữa động mạch như tăng HA, rối loạn lipid máu, béo phì lối sống
tĩnh tại … Các yếu tố này vừa là nguyên nhân vừa là yếu tố thúc đẩy quá trình


8
xơ vữa động mạch nhiều năm trước khi xuất hiện tăng đường máu. Nhiều
nghiên cứu cho thấy có mối tương quan nghịch giữa độ nhạy của insulin và
vữa xơ động mạch [1].
Các yếu tố phối hợp với sự kiểm soát đường huyết kém như tăng acid
béo tự do (FFA). Béo phì thường phối hợp với kháng insulin vì phần lớn bệnh
nhân ĐTĐ typ2 có béo phì. Tuy nhiên béo phì không phải luôn là kháng
insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ2, kháng insulin có thể do béo phì đơn độc và
ngược lại ĐTĐ typ2 khơng béo phì cũng có thể kháng insulin [28],[37],[40].
Trong đái tháo đường typ 2 kháng insulin được xem là giai đoạn sớm
trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này thường kết hợp với nhiều
rối loạn khác như béo phì, rối loạn chuyển hố lipid, tăng HA, rối loạn chức
năng nội mơ… có thể tóm tắt trong sơ đồ sau: [1]

Kháng insulin

* Tăng glucose máu
* Tăng insulin máu

* Tăng HA
* Rối loạn chuyển hoá lipid
* Giảm hoạt tính tiêu fibrin
* Rối loạn chức năng nội mơ
* Tăng xơ vữa động mạch

Nguy cơ bệnh lý
tim mạch

1.4.3. Các vị trí kháng insulin
1.4.3.1 . Sản xuất glucose tại gan
Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơ
thể, đặc biệt là não giữa các bữa ăn. Sau khi ăn nồng độ glucose máu tăng,
insulin được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Nếu khơng có cơ chế
này sau khi ăn nồng độ glucose máu sẽ tăng rất cao vì một phần do hấp thu
glucose từ thức ăn vào, một phần gan vẫn tiếp tục sản xuất glucose từ nguồn
glucogen dự trữ.
Do gan tăng sản xuất glucose đặc biệt cao về ban đêm nên khi ngủ
nồng độ insulin ở mức thấp nhất. vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nặng,


9
khi khơng cịn đáp ứng với các loại thuốc hạ glucose máu bằng đường uống
và điều chỉnh bằng tiết chế độ ăn, người ta có thể tiêm insulin trước khi đi ngủ
để ức chế sự sản xuất glucose từ gan và ngăn không cho tăng glucose vào
buổi sáng.
1.4.3.2. Sử dụng glucose ở các cơ quan
Trong nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằng chỉ
có khoảng 7% glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng. Sự thu nạp
glucose ở các cơ quan, độ nhạy của các cơ quan này với insulin và với các

acid béo tự do có liên quan mật thiết với nhau. Nhiều cơng trình nghiên cứu
cho thấy rằng, nồng độ sinh lý bình thường của các acid béo tự do cũng ức
chế rất mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng chỉ số vòng bụng với sự gia
tăng huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có đặc điểm làm giảm thu
nạp insulin ở gan và sau đó gây tăng nồng độ insulin máu. Vì tăng acid béo tự
do cũng kích thích q trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liên
quan chặt chẽ với sự tăng glucose máu và kháng insulin [30],[40].[49].
1.4.3.3.Sử chuyển hoá glucose ở mơ ngoại vi
Ở người khoẻ mạnh bình thường mơ cơ sử dụng khoảng 70-80% nguồn
glucose được cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1%. Trong kỹ thuật
“kẹp”glucose, người ta đã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua trung gian
insulin chủ yếu là do ở mơ cơ. Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi chủ yếu là
mô cơ, yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh ĐTĐ typ2.
Sau khi ăn, glucose máu tăng và tiết insulin, vị trí kháng insulin ở giai
đoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ. Khi bệnh nhân ĐTĐ typ2 có nồng độ đường
máu lúc đói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng góp phần làm tăng
nồng độ glucose máu ở thời điểm sau hấp thu [30],[37].
1.4.3.4.Tình trạng kháng insulin tại tế bào


10
Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể đặc hiệu của
insulin trên màng tế bào. Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể alpha ở ngoài màng
tế bào, các chất vận chuyển glucose (GLUT) được hoạt hoá và glucose sẽ
được chuyển hoá qua trung gian một chuỗi enzym được kiểm soát bởi insulin.
* Khiếm khuyết tại thụ thể:
Trong nghiên cứu người ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng glucose
máu và kháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin
tại các tế bào mỡ. Những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 số lượng thụ thể tại tế bào mỡ
có thể giảm đi 20-30%. Tuy nhiên, đây khơng phải là cơ chế chính gây ra sự

đề kháng insulin.
* Khiếm khuyết sau thụ thể:
Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và β. Tiểu đơn vị α nằm
ở ngoài tế bào là phần gắn với insulin. Tiểu đơn vị β năm trong tế bào là phần
chứa enzyme tyrosinkinase và được coi là vùng sau thụ thể. Khi insulin gắn
vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chun chở glucose từ ngồi
vào trong tế bào. Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong đề
kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu.
Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnh
nhân ĐTĐ. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn glucose
và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8 mmol/L thì
khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế[30],[37],[40].
Sự kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại (Sơ đồ 1). Vị trí tiền
thụ thể (prereceptor) nghĩa là trước khi insulin tác động lên tế bào - hoặc tại tế
bào đích (target cell) là nơi insulin liên kết với thụ thể - hay bất thường sau
thụ thể (postreceptor) - hoặc phối hợp.
Sơ đồ 1: Các vị trí tổn thƣơng trong kháng insulin [9]


11
Tổng hợp
(Tuỵ tạng)

Vận chuyển
(Máu)

Tác động
(Tế bào đích)

Tiền thụ thể

Tế bào Bêta

Insulin

Thụ thể

Hậu thụ thể
1.4.4. Các phương pháp xác định kháng insulin
Vì khơng có một chất cụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giá
chính xác tuyệt đối tình trạng kháng insulin, nên hiện nay người ta sử dụng
nhiều phương pháp và chỉ số để đánh giá khác nhau, sau đây là một số
phương pháp và chỉ số hay được sử dụng [1],[9],[15].
1.4.4.1.Các phương pháp nội sinh
Đây là phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết hợp với
đưa glucose vào cơ thể hoặc không.
* Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói:
Là phương pháp đơn giản và được áp dụng rộng rãi để xác định tình
trạng kháng insulin, chỉ cần định lượng nồng độ insulin lúc đói.
* Nghiệm pháp dung nạp glucose/insulin bằng đường uống:
Là phương pháp định lượng nồng độ insulin và glucose trước và sau
khi là NPDNG. Được xem kháng insulin khi có sự gia tăng bất thường nồng
độ insulin và hay glucose máu khi đói và/ hay sau khi uống đường so với
nhóm chứng. Đây là phương pháp được sử dụng đầu tiên và cho đến nay vẫn
còn áp dụng trong nghiên cứu dịch tễ học cũng như trên lâm sàng vì đơn giản,
khơng tai biến, có thể tái lập nếu cần. Sự hạn chế của phương pháp là nồng độ


12
insulin và glucose bị ảnh hưởng bởi sự tiết của hóc -mơn kích thích insulin (ví dụ:
incretins) và các yếu tố dạ dày ruột điều hoà nhu động ruột và tốc độ hấp thu ruột.

1.4.4.2. Các phương pháp ngoại sinh
* Phương pháp định lượng insulin máu nền.
Phương pháp này đơn giản chỉ định lượng insulin máu nền (khi đói, cơ
bản) và liên quan ý nghĩa với phương pháp kìm giữ, nghĩa là insulin có tương
quan chặt chẽ với nồng độ đường máu. Nhiều tác giả đã sử dụng nhiều công
thức khác nhau để nhằm gia tăng khả năng xác định sự kháng insulin .
Matthews và cộng sự đã đưa ra phương pháp ước định huyết tĩnh (HOMA:
Haemostatic Model Assessement Method) sử dụng công thức: HOMA- IR=
Insulin nền x Glucose nền/22.5. Phương pháp này phản ánh sự nhạy cảm của
insulin ở tình trạng cơ bản thật sự, trong khi các phương pháp khác phương
pháp trích hay truyền glucose (hay insulin). Nhiều tác giả như Billault B và
cộng sự [22], đã sử dụng chỉ số Io/Go và insulin nền Io cho thấy khả năng
chẩn đốn cao hơn.
* Nghiệm pháp kìm giữ đẳng đường huyết cường insulin (Euglycemic
hyperinsulinic clamp) [9], [13].
Từ khi được Andres và De Fronzo giới thiệu phương pháp này nhanh
chóng trở thành “tiêu chuẩn vàng” để đánh giá sự nhạy cảm insulin.
Nguyên tắc của phương pháp là truyền insulin và ngăn cản sự hạ đường
máu bằng cách truyền liên tục glucose. Glucose máu như thế được duy trì ở
trạng thái ổn định như một tuỵ tạng nhân tạo. Phương pháp này cịn gọi là
phương pháp kìm giữ, cố định (clamp, fixer). Sự nhạy cảm insulin dựa vào
lượng đường cần truyền để đảm bảo đường máu ở tình trạng ổn định.
Có thể nói đây là phương pháp lý tưởng, được dùng để đánh giá một cách
chính xác nhưng cho đến nay chỉ có một số trung tâm nghiên cứu chuyên biệt
mới trang bị và áp dụng cũng như đòi hỏi thời gian để tiến hành.


13
1.4.5. Một số chỉ số đánh giá kháng insulin
1.4.5.1. Chỉ s HOMA-IR. [68]

HOMA-IR= Go(mmol/l)ìIo(àU/ml)/22,5.
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistancephng phỏp đánh giá kháng insulin nội sinh.
Io: nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml.
Go: nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/l.
1.4.5.2. Chỉ số QUICKI (chỉ số kiểm tra độ nhạy của insulin)
QUICKI= 1/log (Io+Go).
QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index.
Io: nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml.
Go: nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/l.
1.4.5.2. Chỉ số ISIo-120- chỉ số độ nhay của insulin
ISI: Insulin Sensitivity Index.
ISIo-120 = (m/MPG/log (MSI)):
Điểm cắt giới hạn: Tứ phân vị nhỏ nhất trong nhóm chứng[1],[9].
Để đánh giá tình trạng kháng insulin, có rất nhiều phương pháp và chỉ số
đánh giá như chúng tôi đã trình bày ở phần trên, nhưng cho đến nay, chỉ có chỉ
số HOMA-IR là được WHO cơng nhận, vì vậy trong cơng trình nghiên cứu này,
chúng tơi cũng chọn chỉ số HOMA-IR làm chỉ số chuẩn để nghiên cứu tình trạng
kháng insulin. Theo khuyến cáo của WHO, kháng insulin được xác định khi chỉ
số HOMA-IR cao hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng [11].
1.5. Kháng insulin với một số yếu tố nguy cơ
1.5.1. Kháng insulin với đái tháo đường
“Kháng insulin là sự kháng lại tác dụng bắt giữ glucose của insulin biểu
thị trên lâm sàng sự gia tăng tỷ lệ, nồng độ insulin huyết tương so với nồng độ
glucose huyết tương” [37].


14
Có thể nói khi đường huyết bình thường - insulin huyết tăng cao điều
đó có nghĩa là có xuất hiện kháng insulin tại tổ chức mơ. Sự kháng insulin có
thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể, nghĩa là trước khi insulin tác

động lên tế bào, hoặc tại tế bào là nơi insulin liên kết với thụ thể hay bất
thường sau thụ thể hoặc phối hợp cả hai loại.
Tại mô, insulin gắn với các thụ thể đặc hiệu tạo nên chuỗi ngoại bào và
chuỗi  xuyên qua màng tế bào và thoái hoá trong các lysosome.
Sự điều hoà đường máu bởi insulin phụ thuộc vào tác dụng của nó ở
gan và ở cơ. Khi đói, sự thăm dị điều hồ đường máu chủ yếu đánh giá sự sản
xuất glucose tại gan nhưng sau khi ăn, thăm dò đồng thời cả sự sản xuất tại
gan và sự bắt giữ glucose tại mô. Sau khi ăn, insulin máu ngăn cản sự sản
xuất glucose tại gan và kích thích sự bắt giữ glucose tại mô cơ.
Đái tháo đường typ 2 có đặc điểm là do 3 bất thường chính:
- Giảm số lượng và chất lượng bài tiết insulin (giai đoạn sớm )
- Tăng sản xuất glucose ở gan đặc biệt là thời điểm lúc đói
- Giảm tác dụng insulin đối với mơ đích (kháng insulin) đặc biệt ở cơ vân.
Đối với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 thì khả năng sử dụng glucose ở
cơ, xương giảm rõ rệt theo thời gian bị bệnh và tuổi mặc dù bài tiết insulin
vẫn còn.
1.5.2. Kháng insulin với tăng huyết áp
Kháng insulin và cường insulin máu là nguyên nhân gây tăng huyết áp
(giả thuyết này có sức thuyết phục nhất). Kháng insulin - cường insulin và
tăng huyết áp có mối liên quan tương hỗ rất phức tạp có thể là đồng tác dụng
hoặc cái này thúc đẩy cái kia phát triển và hậu quả là xuất hiện tăng huyết áp
và đái tháo đường. Để chứng minh điều này tác giả đã tiến hành nghiên cứu
trong một thí nghiệm ở chuột, cho chế độ ăn giàu sucrose, fructose kết quả là
xuất hiện sự kháng insulin và THA, điều đó cho thấy sự thay đổi chuyển hoá


15
insulin có thể giữ vai trị nhất định trong THA. Somatostatine ức chế sự tiết
insulin và đồng thời làm giảm huyết áp. Tuy vậy vẫn còn một số dữ kiện chưa
được làm rõ như sau :

Cường insulin làm gia tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm nên
làm tăng huyết áp. Biểu hiện này thường gặp khi dùng insulin với liều điều trị
ở người béo phì bị đái tháo đường, hậu quả sau đó ở một số bệnh nhân có
biểu hiện giãn mạch ngoại vi nhất là mặt và vùng cổ. Tuy nhiên ở chuột dùng
insulin lâu dài không làm tăng huyết áp. Những bệnh nhân bị u tế bào bài tiết
insulin (u đảo tuỵ) sau khi mổ cắt khối u không thay đổi huyết áp và ngay cả
những trường hợp u tuỷ thượng thận nồng độ insulin lưu hành trong máu
không cao. J. Gerich nhận thấy, ngay cả khi nồng độ insulin cao trong trường
hợp kháng insulin cũng khơng có sự biến độ cường tính giao cảm. Tuy vậy,
insulin lại ức chế hiệu quả kích thích của những chất sản xuất prostacyclin
của mơ mỡ, do đó có thể gây nên sự gia tăng sức cản mạch máu ngoại biên và
tăng huyết áp. Ngoài ra với nồng độ insulin bình thường làm giảm sự sản xuất
hai chất prostaglandine quan trọng, gây giãn mạch là PGI2 và PGE2 với mức
độ ít hơn trong các mô mỡ. Sự cường insulin và khơng insulin có thể gây tăng
huyết áp qua tác dụng - ức chế vai trị kích thích của các catecholamine sản
xuất các prostaglandine nêu trên .
Ngồi ra insulin có tác dụng giữ muối qua tác dụng gia tăng tái hấp thu
natri ống thận và do đó có thể gây nên tăng huyết áp. Điều này đã được chứng
minh trên thực nghiệm và trên người khi truyền insulin vào cơ thể.


16
Sơ đồ: Giả thuyết bệnh sinh tăng huyết áp do kháng insulin cƣờng insulin máu (theo G Reaven . R De Fronzo và E Ferrannini ) [72].
Di truyền

Môi sinh
(Tăng dinh dưỡng, ít hoạt động )

Kháng insulin

Cường insulin máu

Tăng tái hấp thu

cường tính

Natri .tại ống thận

adrenergic

biến đổi vận
chuyển cation
nội bào

tăng phì đại
thành mạch

Tăng huyết áp
Insulin biến đổi sự điều hoà các cation nội bào bằng cách giảm hoạt
động của men Na+ K+ -ATPase và gia tăng bơm Na+/ H+ của tế bào cơ trơn
mạch máu. Điều này làm chúng trở nên nhạy cảm hơn với catecholamin và
angiotensin II và cuối cùng làm gia tăng sức cản ngoại biên.
Insulin có thể xem như một yếu tố tăng trưởng vì nó có thể liên kết với
thụ thể IGF1 và có thể làm phì đại vách mạch máu, hẹp khẩu kính lịng mạch
và tăng sức cản ngoại biên [28].
Tăng huyết áp cũng có thể gây cường insulin - kháng insulin, vấn đề
đặt ra là tăng huyết áp kéo dài có thể gây cường insulin - kháng insulin nhất là
những người có yếu tố thuận lợi:

17
Để giải quyết những vấn đề này có nhiều giả thiết khác nhau .
Khi hạ huyết áp luôn kèm theo giảm sự kháng insulin và có thể ngược
lại. làm giảm cân nặng cũng sẽ giảm sự kháng insulin và tăng huyết áp. Do đó
người ta có thể phân biệt tác dụng trực tiếp của sự giảm huyết áp đối với tác
dụng riêng của thuốc hay chế độ ăn kiêng[19].
Nghiên cứu trên chuột có yếu tố di truyền tăng huyết áp đã cho những
kết quả khác nhau: Một số tác giả cho rằng kháng insulin xảy ra trước khi
tăng huyết áp (Hulman và cộng sự Mon don CE, Reaven, Chang H ). Cịn các
tác giả cho kết quả ngược lại ít nhất đối với một vài lồi chuột, khơng tìm
thấy kháng insulin ở chuột khi gây tăng huyết áp bằng DOCA hay kẹp động
mạch thận nghĩa là insulin không gây tăng huyết áp một cách tự động.
(Burstuyn , Kotchen và cộng sự )[19].
Trong hội nghị chuyển đề về tăng huyết áp lần thứ XIV tháng 5/1992
tại Madrid đã xác định sự tương quan giữa kháng insulin - cường insulin và
tăng huyết áp chủ yếu qua 3 cơ chế chính :
- Insulin làm tăng tái hấp thu Natri ở ống thận .
- Insulin làm tăng nồng độ catecholamine .
- Insulin làm thay đổi sự vận chuyển của ion qua màng tế bào.
1.5.3. Kháng insulin với rối loạn Lipid máu
Sự thay đổi thành phần lipoprotein có mối liên quan mật thiết với
kháng insulin. Một nghiên cứu của Winocour và cộng sự cho thấy có sự tương
quan giữa thành phần lipid và kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường.
Reaven và cộng sự cũng nhận thấy người bị đái tháo đường có tỉ lệ LDL tỉ
trọng phân tử nhỏ cao kèm theo có tình trạng kháng insulin. Đánh giá này dựa
trên nồng độ glucose trong máu và insulin sau khi uống 75 gam đường .
Các tác giả nhận xét rằng kháng insulin và rối loạn lipid máu, có mối
liên quan chặt chẽ với nhau và liên quan tới tình trạng béo phì đặc biệt là béo
trung tâm (béo bụng).

18
Có nhiều nghiên cứu xác định rõ mức độ rối loạn lipid máu và kháng
insulin.
- Năm 1988 Reaven đã đưa ra khái niệm hội chứng chuyển hố cịn gọi
là hội chứng X bao gồm một số yếu tố nguy cơ của bệnh lý mạch vành tập
trung vào “Nhân” kháng insulin [72]
Cuộc sống nhàn rỗi

Béo phì

Kháng insulin

GDNG ĐTĐ

HA cao
Tăng cholesterol máu
Tăng triglyceride

Tăng
vữa xơ mạch

Giảm HDL-C
Tăng lipid máu
Robert Ferrado và cộng sự năm 1989 nghiên cứu về rối loạn bài tiết
insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi cho thấy: rối loạn bài
tiết insulin của tế bào  tuỵ và kháng insulin có liên quan chặt chẽ với tình
trạng béo và rối loạn lipid máu .Các tác giả đã tiến hành nghiên cứu ở 200
bệnh nhân gồm 87 nữ và 113 nam. Các bệnh nhân được định lượng insulin
lúc đói và insulin sau nghiệm pháp dung nạp glucose. Đồng thời đo BMI (chỉ

số khối cơ thể: Body Mass- Index) [18].
Tính chỉ số khối cơ thể. BMI = Trọng lượng cơ thể (kg)/chiều cao cơ
thể (m2). Đo vòng bụng, vòng mơng tính tỷ lệ vịng bụng /vịng mơng
(VB/VM).
Cho thấy rằng tỉ lệ BMI và VB/VM có liên quan trực tiếp với nồng độ
glucose và insulin huyết lúc đói .


19
Kháng insulin là biểu hiện sớm của đái tháo đường. Béo phì và kháng
insulin có liên quan trực tiếp và chặt chẽ với nhau. Người có BMI càng lớn
khả năng kháng insulin càng tăng.
Charles và cộng sự 1991 nghiên cứu kháng insulin qua kỹ thuật kẹp
glucose" cho thấy kháng insulin ở người trên 40 tuổi rất có giá trị trong chẩn
đoán sớm đái tháo đường[18].
1.6. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2
1.6.1. Các thành phần lipid máu
Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một acid béo nhờ liên kết este,
lipid khơng hồ tan trong nước, chỉ tan trong dung môi hữu cơ.
Phân loại lipid gồm:
- Lipid đơn giản: là este của các acid béo với các alcol khác nhau thường
thấy trong cơ thể glycerid và cholesterid mà alcol là cholesterol [3].
- Lipid phức tạp: trong thành phần cấu tạo ngoài Alcol và acid béo có
các chất khác chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh là những lipid có vai trị trong
thành phần cấu trúc tế bào.
Trong cơ thể lipid ở ba dạng chính: lipid dự trữ lipid là thành phần cấu
trúc tế bào và lipid huyết tương[3]. Lipid ở huyết tương thường kết hợp với
protid dưới dạng lipoprotein mỗi lipoprotein đều có lõi triglycerid và
cholesterol este phần vỏ có phospho lipid, cholesterol tự do và apopretein.
Bằng phương pháp điện ly và siêu ly tâm người ta phân được các

lipoprotein:
- Chymomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất và có tỷ trọng
nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong q trình tiêu hố ở ruột nhờ enzym
lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid và được thanh thải rất nhanh ở gan.
- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp
nhất là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch.


20
- IDL (Intermidiade Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng
trung bình, có hàm lượng rất phức tạp trong huyết tương, IDL được tạp thành
từ VLDL rồi chịu hai khả năng: một số giữ lại ở gan, số còn lại chịu sự phân
huỷ tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL.
- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp nhất là
chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và chất sinh vữa xơ động mạch, LDL
chuyên trở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên, chính tỷ
lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho
các tế bào và các tổ chức, số phận LDL sẽ được thoái hoá ở gan là chủ yếu,
tuy nhiên các mơ khác cũng có khả năng này, q trình thối hố của LDL
được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải phóng ra cholesterol
tự do, sự tăng quá mức cholesterol tự do là một Alcol sẽ gây độc cho tế bào
nội mạc, cùng với các yếu tố khác (các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu,
thay đổi tốc độ dòng chảy của tuần hồn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động
mạch mà hậu quả của nó là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến
mạch máu não.
- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao là yếu
tố bảo vệ chống bệnh tim mạch. HLD được tổng hợp từ gan một phần ở ruột
và một phần còn do chuyển hoá của VLDL trong máu ngoại vi. HDL vận
chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần
cholesterol làm giảm cholesterol trong máu.

21
Bảng 1.1. Các thành phần của lipoprotein trong máu [16]
CT tựdo

CT este

TG

Phopho

Apoprotein

(%)

(%)

(%)

lipid (%)

(%)

0,5 – 1

1-3

86 - 94

3-8

1-2

VLDL

6-8

12 - 14

55 - 65

12 -18

5 - 10

LDL

5 - 10

35 - 40

8 - 12

20 - 25

20 - 24

HDL

3-5

14 - 18

3-6

20 - 30

45 - 50

IDL

7-9

27 - 33

15 - 27

19 - 23

15 - 19

Lipoprotein
Chylomicron

1.6.2. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2
Ngày nay qua nghiên cứu người ta thấy đã có rối loạn lipid máu ngay
từ khi tỷ lệ các thành phần lipid trong máu có sự thay đổi. Khái niệm này chỉ
rõ rối loạn lipid có thể xảy ra từ rất sớm, ngay cả khi chưa có tăng nồng độ
của các thành phần lipid trong máu. Rất hiếm khi tìm được triệu chứng đặc

thù của rối loạn lipid máu.
- Người ta thường chỉ phát hiện được khi kiểm tra máu định kỳ hoặc có
các biến chứng buộc phải vào viện như: Đột quỵ, bệnh mạch vành hoặc bệnh
lý mạch ngoại biên [1].
Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mặc dù kiểm soát glucose máu tốt, rối loạn chuyển
hố lipid có hạn chế, nhưng khơng trở về bình thường, rối loạn chuyển hố lipid
thường liên quan đến tình trạng kháng insulin, tăng insulin máu.


22
Bảng 1.2. Sự biến đổi chuyển hoá lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo
đƣờng typ 2[1]
Thay đổi

Ảnh hƣởng tới lipoprotein

 lipoprotein Lipase (LPL)

 Triglyerid,  Chylomicrom

 Hepatic lipase (HL)

 chất dư,  HDL

 tổng hợp VLDL

 Triglyeride

 LCAT

Thay đổi thành phần

 hoạt động các thụ thể LDL

 LDL,  hình thành tế bào bọt

sự đường hoá và oxy hoá
Bảng1.3.Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu theo WHO
1998 [1]
Thông số

Đơn vị

Giới hạn bệnh lý

Cholesterol TP

mmol/L

 5,2

Triglyerid

mmol/L

 2,3

HDL – C

mmol/L

 0,9

LDL –C

mmol/L

 3,1

- Bệnh sinh rối loạn chuyển hoá lipid trong bệnh ĐTĐ typ 2
Tác động của ĐTĐ typ 2 đối với lipid và lipoprotein khó được đánh giá
hơn vì sự không đồng nhất của các yếu tố tham gia vào chu trình sinh bệnh
học như: kiểm sốt đường máu, béo phì, tình trạng sử dụng thuốc. Bệnh ĐTĐ
typ 2 chưa được dùng insulin hoặc thuốc uống hạ glucose máu thường có tăng
TG máu. Khi bắt đầu sử dụng insulin hoặc sulfamid làm hạ glucose máu dẫn
đến giảm mức VLDL và tăng HDL– C, cịn nếu điều trị bằng metformin thì sẽ
giảm VLDL.


23
Hiệu quả điều trị các rối loạn chuyển hoá lipid lớn hơn nhiều nếu ngay
từ đầu đã được điều trị đúng, kiểm soát đường máu tốt. Tăng triglycerid máu
và giảm HDL- C thường tồn tại ở người bệnh ĐTĐ typ 2 đơi khi khơng phụ
thuộc vào mức độ kiểm sốt glucose máu. Những bất thường còn lại này được
gọi là rối loạn lipid trong ĐTĐ. Tăng triglycerid là kết quả của tăng bài tiết
VLDL do q trình dị hố VLDL có thể bị tổn thương. Mặc dù lipoprotein
lipase vẫn bình thường. Phần nhiều do hoạt tính của lipoprotein lepase bị
giảm. Trong trường hợp này thiếu hụt insulin thường chiếm ưu thế.
Nếu ĐTĐ typ 2 nhẹ không được điều trị, tốc độ tổng hợp và loại bỏ
LDL cũng tăng lên đồng thời dẫn đến mức LDL– C bình thường. Ở người

bệnh có glucose máu tăng trung bình khơng được điều trị, tổn thương dị hố
LDL– C có thể dẫn đến tăng nhẹ nước LDL– C. Nhưng trong trường hợp này
quan tâm hàng đầu là sự hiển diện của LDL– C hạt nhỏ đậm đặc. LDL–C có
thể được tái cấu trúc thành hạt nhỏ hơn, đậm đặc hơn bởi lipase gan có thể
tăng lên trong ĐTĐ typ 2.
Mức HDL– C giảm đi trong ĐTĐ typ 2 và tăng lên cùng với giảm cân.
Sử dụng insulin và sulfonylurea uống để làm giảm glucose máu, mức HDL–
C sẽ tăng nếu mức triglycerid giảm trong điều trị, do sự đảo ngược của hiệu
ứng này [1]. Theo Đặng Tú Cầm cho biết rối loại chuyển hoá lipid có liên
quan đến bệnh tổn thương mạch vành đặc biệt làm rõ nhất HDL– C giảm và
tăng triglyecrid [4]. Nghiên cứu của Nguyễn Kim Lương, Thái Hồng Quang
cho kết quả đa số bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có tăng hàm lượng triglycerid và
giảm hàm lượng HDL– C là yếu tố tham gia vào quá trình gây ra vữa xơ động
mạch [3].
Rối loạn Lipid máu trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được ghi nhận ngay từ
lúc bệnh nhân mới được phát hiện và độc lập với các kiểu điều trị trong các


24
nghiên cứu cắt ngang. Sự kết hợp tăng triglycerid và giảm HDL với kháng
insulin được tìm thấy trước khi chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 [22].
1.7. Phác đồ điều trị ĐTĐ
Cho đến nay chưa có phương pháp nàp có thể điều trị khỏi hẳn bệnh
ĐTĐ tuy nhiên nếu bệnh nhân ĐTĐ được quản lý và điều trị đúng cách bệnh
nhân sẽ sống gần như bình thường.
1.7.1. Nguyên tắc điều trị ĐTĐ
+ Chế độ ăn uống
+ Chế độ luyện tập
+ Tuyên truyền giáo dục
+ Sử dụng thuốc

1.7.2. Các phương pháp điều trị
+ Không dùng thuốc, áp dụng cho người ĐTĐ mới phát hiện lượng
đường trong máu tăng nhẹ.
+ Thực hiện chế độ dinh dưỡng hợp lý
+ Đơn trị liệu bằng thuốc: thuốc nhóm sylfonylurea, biguanid, ức chế
(- glucosidase)
Đối với những bệnh nhân không dùng thuốc và đơn trị liệu bằng thuốc
không kết quả cần phải điều trị phối hợp bằng một trong các phác đồ sau:
Sunfonylurea + Biguanid.
Sunfonylurea + Insulin.
Sunfonylurea + Ức chế - glucosidase.
Ức chế - glucosidase + Insulin.
Có rất nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ từng cơ thể hiệu
quả điều trị phụ thuộc vào sự đáp ứng của từng cá thể và kinh nghiệm điều trị.
Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cũng có những bất thường đặc trưng với bilan
lipid bao gồm tăng triglycerid giảm HDL –C, tăng LDL –C. Các hướng dẫn


25
hiện tại ở Châu Âu và Mỹ xem ĐTĐ typ 2 là một nguy cơ tim mạch tương
đương và do đó đề nghị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nên có nồng độ LDL – C máu
< 2,59 mmol/l, mặc dù gần đây chương trình giáo dục Choleserol quốc gia
(NCEP) đề nghị mục điêu LDL-C máu < 1,81 mmol/l đối với những bệnh
nhân có nguy cơ cao tim mạch bao gồm bệnh nhân ĐTĐ [45].
Kiểm sốt glucose máu tốt có thể làm giảm cả nồng độ triglycerid máu,
nhưng một số dữ kiện nhấn mạnh vai trò trung tâm của điều trị giảm lipid
máu tích cực với simvastatin có thể làm giảm các biến cố tim mạch 22%, độc
lập với nồng độ lipid máu ban đầu. Gần đây hơn nghiên cứu CARD đã cho
thấy simvastain 10mg mỗi ngày dẫn đến làm giảm đáng kể 37% các biến cố
mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [45].

Fibrate và benfluorex hiệu quả trong việc giảm TG, tuy nhiên khơng có
bằng chứng thuyết phục với hiệu quả bảo vệ tim mạch trong việc sử dụng lâu
dài, thường kết hợp một thuốc statin với một thuốc fibrate được khuyến cáo
khi triglycerid > 350 mg/ld [38]. Hiện tại mặc dù các gợi ý Acid béo omega 3 có thể có ích ở bệnh nhân ĐTĐ, khơng có chỉ định rõ ràng của nhóm thuốc
này cho phịng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [34].
1.8. Simvastatin
Là một thuốc giảm lipid máu thuốc có tác dụng hoạt hoá men HGM –
CoA – reductase làm giảm tổng hợp choleseterol trong tế bào gan và tăng
hoạt hoá thụ thể LDL do đó làm giảm LDL – C tới 60% và giảm triglycerid
tới 37%. Đã nhiều nghiên cứu chứng minh được các simvastatin có thể làm
giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có bệnh mạch vành bị tăng lipid máu, giảm tỷ
lệ phải can thiệp ở bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành hoặc mổ cầu nối
chủ vành. Simvastatin được hấp thụ nhanh chóng sau khi uống nồng độ thuốc
trong huyết tương tối đa đã đạt được trong 1 – 2 giờ, độ khả dụng sinh học 95
– 99%; trên 90% simvastatin được gắn kết với protein huyết tương và được
thải trừ chủ yếu qua mật sau q trình chuyển hố tại gan. Tuy nhiên, thuốc