Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

..

p

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

TRẦN PHẠM CHÍ

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN
TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP
PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÕNG XUẤT
HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN
BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Huế - 2014


ĐẠI HỌC HUẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

TRẦN PHẠM CHÍ

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ THẮT GIÃN
TĨNH MẠCH THỰC QUẢN KẾT HỢP
PROPRANOLOL TRONG DỰ PHÕNG XUẤT
HUYẾT TÁI PHÁT VÀ TÁC ĐỘNG LÊN
BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA DO XƠ GAN

Chuyên ngành : Nội Tiêu Hóa
Mã số
: 62 72 01 43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học
PGS.TS. HOÀNG TRỌNG THẢNG

Huế - 2014


Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến:
- Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Dược Huế.
- Ban Giám đốc Bệnh viện trung ương Huế.
- Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược Huế.
- Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược Huế.
- Ban chủ nhiệm, các bác sĩ đồng nghiệp, điều dưỡng khoa Nội Tiêu
hóa Bệnh viện trung ương Huế.
- Ban chủ nhiệm, bác sĩ và điều dưỡng khoa Nội soi Bệnh viện trung ương Huế.
- Ban chủ nhiệm, bác sĩ và kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh Bệnh
viện trung ương Huế.
Đã giúp đỡ, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và
thực hiện đề tài này.
Đặc biệt, tơi xin cảm ơn:
Phó Giáo sư – Tiến sĩ Hồng Trọng Thảng, người Thầy đã tận tình
quan tâm động viên giúp đỡ, giảng dạy chuyên môn cũng như đã trực tiếp
hướng dẫn khoa học cho tơi trong suốt q trình thực hiện luận án nghiên
cứu sinh.
Phó giáo sư – Tiến sĩ Trần Văn Huy, người Thầy và cũng là người anh đã
quan tâm sâu sát, có những lời khun q báu trong q trình nghiên cứu.

Q Thầy trong bộ mơn Nội Trường Đại học Y Dược Huế đã truyền thụ
cho tơi nhiều kiến thức và kỹ năng q báu trong q trình học tập cũng như
đã góp ý, sữa chữa tận tình giúp tơi hồn chỉnh luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, hợp tác của các bệnh nhân đã
đồng ý tham gia vào nghiên cứu.


Xin chân thành cảm ơn mọi người thân yêu trong gia đình, người thân,
đồng nghiệp và bạn bè đã thương yêu, giúp đỡ và là nguồn động viên khích lệ
đối với tơi.
Huế, tháng 4 năm 2014
Bác sĩ Trần Phạm Chí


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của
riêng tôi. Các số liệu nghiên cứu trong luận án là trung
thực, chính xác và chưa từng được ai cơng bố trong bất
cứ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

Trần Phạm Chí


BẢNG VIẾT TẮT
Tiếng Việt
BDDTAC :

Bệnh dạ dày tăng áp cửa

CBKCL

:

Chẹn bêta không chọn lọc

CS

:

Cộng sự

GTMTQ

:

Giãn tĩnh mạch thực quản

Tiếng Anh
AASLD

:

American Association for the Study of Liver Disease
(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ)

GAVE

:

Gastric Antral Vascular Ectasia
(Giãn mạch máu vùng hang vị)

H. pylori

:

Helicobacter pylori

HVPG

:

Hepatic Venous Pressure Gradient
(Độ chênh áp lực tĩnh mạch gan)

INR

:

International Normalized Ratio
(Chỉ số bình thường hóa quốc tế)

ISMN

:

Isosorbide Mononitrate

NIEC

:

North Italian Endoscopic Club
(Câu lạc bộ Nội soi Bắc Italia)

NO

:

Nitric Oxide

SEC

:

Sinusoidal Endothelial Cell
(Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan)

TIPS

:

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt
(Đặt Shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh)

VEGF

:

Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu)

WGO

:

World Gastroenterology Organisation
(Tổ chức Tiêu hóa Thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. Giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan ...............................................4
1.2. Bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan ....................................................10
1.3. Phương pháp điều trị giãn tĩnh mạch thực quản bằng propranolol và thắt giãn
tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan .................................................................20
1.4. Tác động của thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần hay kết hợp propranolol lên
bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan ......................30
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................36
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................38
2.3. Đạo đức nghiên cứu khoa học ............................................................................52
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................54
3.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .......................................................................54
3.2. Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ..............................59
3.3. Đặc điểm và hiệu quả của phương pháp điều trị ...............................................66

3.4. Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn tĩnh
mạch dạ dày...............................................................................................................74
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................85
4.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .......................................................................85
4.2. Đặc điểm nội soi và mô bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ..............................91
4.3. Hiệu quả của phương pháp điều trị .................................................................101
4.4. Tác động của phương pháp điều trị lên bệnh dạ dày tăng áp cửa và giãn
tĩnh mạch dạ dày .....................................................................................................109
KẾT LUẬN ............................................................................................................117
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................119
DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thang điểm Child - Pugh..........................................................................40
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi .......................................................................................54
Bảng 3.2. Tỉ lệ nguyên nhân xơ gan .........................................................................55
Bảng 3.3. Nguyên nhân xơ gan và giới .....................................................................56
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .........................................................57
Bảng 3.5. Phân bố và mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi ................59
Bảng 3.6. Phân bố vị trí vết trợt dạ dày ....................................................................61
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ
giãn tĩnh mạch thực quản ..........................................................................................62
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và nguyên nhân
xơ gan.........................................................................................................................62
Bảng 3.9. Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và phân độ
Child - Pugh .............................................................................................................63

Bảng 3.10. Liên quan giữa bệnh dạ dày tăng áp cửa, vết trợt dạ dày và cổ trướng.......63
Bảng 3.11. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh ......................................................64
Bảng 3.12. Đặc điểm thắt giãn tĩnh mạch thực quản ................................................66
Bảng 3.13. Liều propranolol .....................................................................................66
Bảng 3.14. Biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản ........................................67
Bảng 3.15. Tác dụng phụ do propranolol..................................................................68
Bảng 3.16. Tác dụng phụ propranolol và liều propranolol .......................................68
Bảng 3.17. Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản .................................................69
Bảng 3.18. Tỉ lệ triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản theo thời gian..........................70
Bảng 3.19. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 3 tháng ......................................70
Bảng 3.20. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản sau 6 tháng ......................................71
Bảng 3.21. Tỉ lệ xuất huyết sau thắt ..........................................................................72
Bảng 3.22. Phân bố bệnh dạ dày tăng áp cửa trên nội soi theo thời gian ................74
Bảng 3.23. Mức độ nặng bệnh dạ dày tăng áp cửa theo thời gian ...........................75
Bảng 3.24. Phân bố vết trợt dạ dày trên nội soi theo thời gian .................................76
Bảng 3.25. Giãn tĩnh mạch dạ dày sau 3 tháng .........................................................77


Bảng 3.26. Giãn tĩnh mạch dạ dày sau 6 tháng .........................................................77
Bảng 3.27. Phân bố vị trí hình ảnh phù nề niêm mạc dạ dày trên giải phẫu bệnh theo
thời gian.....................................................................................................................79
Bảng 3.28. Phân bố vị trí hình ảnh giãn mạch trên giải phẫu bệnh theo thời gian ...80
Bảng 3.29. Phân bố vị trí hình ảnh mạch máu tân tạo trên giải phẫu bệnh
theo thời gian .............................................................................................................81
Bảng 3.30. Phân bố vị trí hình ảnh xâm nhập tế bào lympho trên giải phẫu bệnh
theo thời gian .............................................................................................................82
Bảng 3.31. Phân bố vị trí hình ảnh xơ hóa trên giải phẫu bệnh theo thời gian .........83
Bảng 3.32. Phân bố vị trí hình ảnh q sản biểu mô tuyến trên giải phẫu bệnh
theo thời gian .............................................................................................................84

DANH MỤC HÌNH
Hình1.1. Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A) và bệnh
nhân xơ gan (B) . .........................................................................................................7
Hình 1.2. Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản...........................................................9
Hình 1.3. Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III. .................................11
Hình 1.4. Cơng thức hóa học của propranolol. .........................................................20
Hình1.5. Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản. .................................................23
Hình 1.6. Đặc điểm giải phẫu hệ thống tĩnh mạch cửa. ............................................32
Hình 2.1. Phân độ giãn tĩnh mạch thực quản. ...........................................................44
Hình 2.2. Bộ thắt 6 vịng cao su ................................................................................47
Hình 3.1. Bệnh dạ dày tăng áp cửa nhẹ vùng thân vị ..............................................60
Hình 3.2. Bệnh dạ dày tăng áp cửa nặng vùng thân vị .............................................60
Hình 3.3. Vết trợt dạ dày vùng hang vị .....................................................................61
Hình 3.4. Biểu mơ thân vị phù nề, tăng tiết. .............................................................65
Hình 3.5. Mạch máu giãn thân vị. .............................................................................65
Hình 3.6. Mạch máu tân tạo thân vị ..........................................................................65
Hình 3.7. Tăng sinh xơ hang vị .................................................................................65
Hình 3.8. Biểu mơ tuyến tăng tiết, quá sản thân vị ...................................................65
Hình 3.9. Xâm nhập lympho bào hang vị .................................................................65
Hình 3.10. Loét thực quản sau thắt. ..........................................................................67
Hình 3.11. Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ trung bình phía bờ cong nhỏ (GOV1),
sau 3 tháng.................................................................................................................78
Hình 3.12. Giãn tĩnh mạch dạ dày mức độ lớn phía phình vị (GOV2), sau thắt
GTMTQ 6 tháng ......................................................................................................78


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa .......................................................13
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới...................................................................................55

Biểu đồ 3.2. Tần suất không xuất huyết theo thời gian.............................................73
Biểu đồ 3.3. Tần suất sống còn theo thời gian ..........................................................73
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình thành và vỡ giãn tĩnh mạch 10
Sơ đồ 1.2. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa . .................................................18


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh đường tiêu hoá ở
nước ta cũng như trên thế giới. Bệnh xơ gan ảnh hưởng đến hàng trăm triệu
người trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng cho nền
kinh tế và xã hội. Ở Mỹ, xơ gan là nguyên nhân không ác tính gây tử vong
hàng đầu trong các bệnh lý gan mật - tiêu hoá với tỉ lệ tử vong khoảng 30.000
người mỗi năm [120]. Riêng ở Việt Nam, chúng tơi chưa tìm thấy nghiên cứu
nào về dịch tễ học bệnh xơ gan nhưng với câu thành ngữ của cha ông nói về
các bệnh được xem là nan y: “phong, lao, cổ, lại” cũng có thể biết xơ gan (cổ)
là một trong những bệnh khó điều trị khá phổ biến từ thời xa xưa.
Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứng
tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Một trong những biến chứng nặng, hay gặp và gây
tử vong cao nhất là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày do hậu quả của tăng
áp lực tĩnh mạch cửa.
Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hóa, một số nghiên cứu gần đây
cho thấy xơ gan có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của bệnh dạ dày
tăng áp cửa. Ngồi hình ảnh chủ yếu của bệnh dạ dày tăng áp cửa thường thấy
trên nội soi là niêm mạc dạng khảm, tổn thương dạng vết trợt cũng được phát
hiện ở dạ dày bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp loại như là một
dạng của bệnh dạ dày tăng áp cửa [40], [41], [42], [112].
Để giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ gan, việc điều trị dự phòng xuất

huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có vai trò rất quan trọng. Phương pháp
đầu tiên là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol. Nhiều
nghiên cứu cho thấy propranolol làm giảm tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như
thứ phát. Tuy nhiên, nhược điểm của propranolol là có thể có một số tác dụng
phụ làm hạn chế sử dụng trong lâm sàng [32], [37], [45].
Mặt khác, một trong những phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi
gần đây là thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vịng cao su qua nội soi do có tính
an tồn và hiệu quả cao [51], [134]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy có sự


2
liên quan giữa phương pháp điều trị này với tiến triển xấu của bệnh dạ dày tăng
áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày. Hậu quả là sau khi giảm được tỉ
lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết
do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110], [125].
Do đó, việc kết hợp thuốc chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh
mạch thực quản có thể làm tăng hiệu quả điều trị và làm giảm biến chứng do
thắt. Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy phương pháp điều trị kết hợp này
có ưu thế hơn các phương pháp khác trong điều trị dự phòng xuất huyết tái
phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và được các hiệp hội tiêu hóa và nghiên
cứu bệnh gan trên thế giới khuyến cáo sử dụng mặc dù cơ sở khoa học chưa
được khẳng định chắc chắn [30], [61], [150], [157].
Qua quá trình tìm hiểu, chúng tơi thấy chưa có nhiều nghiên cứu trên
thế giới mà đặc biệt là ở Việt Nam đề cập đến hiệu quả phương pháp điều trị
thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết
tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cũng như rất ít nghiên cứu về tác
động của phương pháp điều trị kết hợp này lên tiến triển của bệnh dạ dày tăng
áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày.
Vì những lý do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu
hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng

xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan” với
những mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm hình ảnh nội soi và mô bệnh học của bệnh dạ dày
tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản.
2. Tìm hiểu đặc điểm và so sánh hiệu quả của phương pháp điều trị thắt
giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol với propranolol đơn thuần trong dự
phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan.
3. Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực
quản kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng
áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan.


3
- Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
+ Ý nghĩa khoa học
Kết quả thu được từ nghiên cứu sẽ giúp tìm hiểu cơ chế tác động của
thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên tiến triển bệnh dạ dày
tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan, góp
phần bổ sung thêm kiến thức về sinh bệnh học của các đặc điểm bệnh lý này
mà cho tới nay vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ.
Nghiên cứu cho phép tìm hiểu hình ảnh nội soi, đặc điểm mơ bệnh học
cùng với các yếu tố liên quan của bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn hiện nay vẫn
cịn ít được đề cập đến.
Hình ảnh nội soi, sự phân bố cũng như các yếu tố liên quan của vết trợt
dạ dày sẽ cho phép hiểu rõ hơn cơ chế hình thành tổn thương này trong mối
liên quan với bệnh dạ dày tăng áp cửa.
+ Ý nghĩa thực tiễn
Qua nghiên cứu sẽ đánh giá được tần suất, phân bố và phân độ của bệnh
dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch
thực quản vốn trước đây chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đề cập đến.

Nghiên cứu cũng sẽ cho phép đánh giá hiệu quả của phương pháp điều
trị phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh
nhân xơ gan bằng phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp
propranolol.
Nghiên cứu giúp xác định phác đồ điều trị kết hợp một cách đầy đủ để
làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và hiệu quả dự phòng xuất huyết tái
phát về kỹ thuật thực hành, số lần và số vòng thắt cũng như xác lập liều trung
bình và hiệu quả propranolol cùng với các tác dụng phụ khi sử dụng
propranolol ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam.


4

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.1.1. Cơ chế hình thành giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày
1.1.1.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Tăng áp tĩnh mạch cửa hay gọi vắn tắt hơn là tăng áp cửa là tình trạng
bệnh lý làm gia tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch dẫn máu từ các tạng đến
gan. Tuy nhiên, tăng áp cửa không đơn thuần là sự gia tăng áp lực trong hệ thống
tĩnh mạch mà là sự gia tăng độ chênh áp lực giữa dòng chảy vào của tĩnh mạch
cửa và dòng chảy ra của tĩnh mạch gan. Nguyên nhân chính gây nên tình trạng
tăng áp cửa là xơ gan - giai đoạn cuối ở bất kỳ bệnh lý gan mạn nào. Bệnh nhân
xơ gan biểu hiện trên lâm sàng hai hội chứng chính: Hội chứng suy chức năng
gan và hội chứng tăng áp cửa. Nguyên nhân đầu tiên gây tăng áp cửa là sự gia
tăng đề kháng với dòng chảy mạch máu do sự biến đổi cấu trúc nhu mơ gan do
sự tạo mơ xơ và hình thành các nốt gan tân tạo qua q trình viêm. Ngồi ra,
những phát hiện gần đây cho thấy tình trạng tăng áp cửa cịn nặng nề hơn do có
sự co mạch của hệ thống mạch máu trong gan do có sự suy giảm sản xuất NO tại

chỗ cùng với sự tăng sản xuất NO ở mạch máu tạng và ngoại biên, gây giãn
mạch làm tăng dịng chảy và tăng thể tích tuần hồn [77], [113].
Sự hình thành các vịng tuần hồn bàng hệ với mục đích làm giảm áp lực
cửa nhưng vẫn khơng thành cơng do hai ngun nhân: 1. Có sự gia tăng dòng
chảy qua tĩnh mạch cửa do giãn mạch máu tạng đồng thời với sự hình thành
tuần hồn bàng hệ. 2. Sự đề kháng của các vòng tuần hoàn bàng hệ ở bệnh
nhân xơ gan lớn hơn sự đề kháng của các mạch máu trong gan ở người bình
thường. Do đó, sự gia tăng áp lực cửa ở bệnh nhân xơ gan là hậu quả của hai
hiện tượng chính: gia tăng đề kháng với dịng chảy qua hệ thống cửa (bên trong
gan và tuần hoàn bàng hệ) và sự gia tăng dòng chảy trong hệ thống cửa [30].


5
- Cách đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa
Đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa trực tiếp khó thực hiện do có tính chất
xâm nhập, phức tạp và có nhiều biến chứng [149]. Thay vào đó áp lực tĩnh
mạch cửa được đo gián tiếp thông qua đo độ chênh áp lực tĩnh mạch gan
(HVPG). Phương pháp này có tính ít xâm nhập, dễ thực hiện mà vẫn phản
ánh khá chính xác giá trị áp lực tĩnh mạch cửa. Giá trị của HVPG được tính
bằng áp lực tĩnh mạch gan bít (WHVP) trừ đi áp lực tĩnh mạch gan tự do
(FHVP) [82]. Giá trị bình thường của HVPG từ 1 - 5 mmHg, trên 5 mmHg
được gọi là tăng áp lực cửa [68], [150], [157]. Tăng áp cửa có ý nghĩa lâm
sàng khi độ chênh áp lực tĩnh mạch gan lớn hơn 10 mmHg [64].
1.1.1.2. Tăng dòng chảy và tăng động vịng tuần hồn
Lưu lượng máu ln chuyển từ tĩnh mạch cửa đến tuần hoàn bàng hệ dạ
dày thực quản được xem là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành giãn tĩnh
mạch thực quản dạ dày. Điều này được minh chứng qua nghiên cứu của
Bosch J. về dòng chảy qua tĩnh mạch đơn, một dấu chỉ điểm của dòng chảy
bên thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan. Nghiên cứu này cho thấy có sự liên
quan chặt chẽ giữa lưu lượng dòng chảy qua tĩnh mạch đơn và mức độ tăng áp

cửa cũng như kích thước của giãn tĩnh mạch thực quản [47].
Đồng thời tăng dòng chảy là tăng thể tích máu, làm tăng cung lượng
tim, tạo nên hiện tượng tăng động của vịng tuần hồn. Nghiên cứu của García
Pagan J.C. cho thấy chế độ ăn giảm muối hay dùng spironolactone làm giảm
thể tích máu qua đó làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa [65].
1.1.1.3. Gia tăng đề kháng của hệ thống cửa và tuần hoàn bàng hệ
Độ chênh áp trong hệ thống cửa (Portal pressure gradient: PPG) cũng
như trong bất kỳ hệ thống mạch máu khác đều tuân theo định luật Ohm: PPG
= dòng máu chảy x đề kháng của mạch máu. Đề kháng của hệ thống cửa bao
gồm tĩnh mạch cửa, các vịng tuần hồn bàng hệ và tuần hoàn trong gan.
Đề kháng của hệ thống tuần hoàn bàng hệ mặc dù thấp hơn đề kháng


6
trong tĩnh mạch cửa của bệnh nhân xơ gan nhưng lại cao hơn đề kháng trong
tĩnh mạch cửa ở người bình thường. Do đó, sự hình thành các vịng tuần hồn
bàng hệ vẫn khơng thể bình thường hố áp lực tĩnh mạch cửa được. Ngược
lại, sự hình thành hệ thống tuần hồn bàng hệ làm dịng chảy qua tĩnh mạch
cửa gia tăng nên tình trạng tăng áp càng nặng nề hơn [30], [46].
1.1.1.4. Rối loạn chức năng các yếu tố nội mạc
Sự rối loạn về hệ thống tuần hoàn vi mạch trong gan cũng như tuần
hoàn ngoại vi là yếu tố chính gây nên tình trạng tăng áp tĩnh mạch cửa.
Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan (SEC) có vai trị quan trọng trong
việc điều hồ trương lực mạch máu trong gan thơng qua tế bào hình sao. Các
chất hoạt mạch được phóng thích ra từ SEC như endothelin 1, angiotensin II,
thromboxan A2 và thrombin gây co mạch. Ngược lại, acetylcholine,
vasointestinal peptide, NO, carbon oxide, adrenomedullin gây giãn mạch [77].
Nguyên nhân của sự rối loạn của SEC có thể là do tổn thương nhu mơ
gan trong qua trình xơ gan. Tổn thương cơ bản nhất của xơ gan là sự thu hẹp
và mất các lỗ của lớp nội mạc và sự xuất hiện lớp collagen ở màng đáy dưới

nội mạc xoang gan. Hậu quả là sự di chuyển các phân tử có trọng lượng nhỏ từ
xoang gan đến khoảng Disse trở nên khó khăn, dẫn đến sự rối loạn chức năng của
hàng rào lọc máu, suy giảm khả năng trao đổi hai chiều giữa xoang gan và tế bào
chủ mơ gan (Hình 1.1) [140].
Hậu quả của sự thay đổi cấu trúc do xơ gan dẫn đến chức năng của lớp
nội mạc hệ thống mạch máu trong gan bị rối loạn. Nghiên cứu trên những
bệnh nhân xơ gan cho thấy khơng như người bình thường, bệnh nhân xơ gan
khơng thể điều chỉnh thích ứng với sự gia tăng lưu lượng dịng chảy tĩnh
mạch cửa do tăng lưu lượng tuần hồn sau ăn. Hơn nữa, rối loạn chức năng
của lớp nội mạc được biểu hiện bằng sự giảm đáp ứng với yếu tố gây giãn
mạch của hệ thống mạch máu trong gan. Sự suy giảm này được cho là do
giảm sản xuất NO và giảm đáp ứng của lớp nội mạc với NO [77].


7

Hình1.1. Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A)
và bệnh nhân xơ gan (B) [140].
Ngược với tuần hồn trong gan, có sự tăng hoạt tế bào nội mạc mạch
máu tạng và ngoại vi làm tăng sản xuất và tăng đáp ứng với NO, dẫn đến sự
giãn mạch máu ngoại vi gây tăng động vịng tuần hồn, làm tình trạng tăng áp
lực cửa càng nặng nề hơn [77].
1.1.2. Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch
Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch được chấp nhận nhiều nhất là cơ chế
bùng nổ trong đó nguyên nhân quyết định là sự gia tăng áp lực thủy tĩnh bên
trong giãn tĩnh mạch với những thay đổi về huyết động và các hậu quả đi
kèm: Gia tăng kích thước và giảm độ dày tĩnh mạch giãn [46].
1.1.2.1. Vai trò các yếu tố huyết động
- Gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Nhiều nghiên cứu cho thấy giãn tĩnh mạch vỡ chỉ khi độ chênh áp tĩnh

mạch gan HVPG lớn hơn 12 mmHg. Ngược lại, khi HVPG nhỏ hơn 12
mmHg bằng cách điều trị với thuốc hay đặt TIPS thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh
mạch sẽ gần như khơng có. Thậm chí, giãn tĩnh mạch có thể giảm kích thước
và biến mất [48], [68]. Tương tự, khi HVPG giảm lớn hơn 20% áp lực ban
đầu thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh mạch là rất thấp [32], [37].


8
- Tăng áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn
Nghiên cứu của Rigau J. cho thấy áp lực trong tĩnh mạch giãn liên quan
có ý nghĩa với áp lực tĩnh mạch cửa. Đồng thời, những bệnh nhân xuất huyết
do vỡ giãn tĩnh mạch có áp lực trong giãn tĩnh mạch cao hơn so với bệnh
nhân không xuất huyết cho dù áp lực tĩnh mạch cửa là giống nhau. Nghiên
cứu của Feu F. cho thấy propranolol ngoài tác dụng hạ áp lực cửa cịn có tác
dụng làm giảm đáng kể áp lực trong tĩnh mạch giãn [62], [119].
Những thay đổi áp lực ổ bụng (bệnh nhân có cổ trướng căng hay chọc
tháo cổ trướng) đều có ảnh hưởng đến áp lực giãn tĩnh mạch gây tăng hoặc
giảm nguy cơ xuất huyết. Khi áp lực ổ bụng tăng, áp lực tĩnh mạch cửa cũng
như áp lực trong tĩnh mạch giãn đều tăng, gây nguy cơ xuất huyết. Ngược lại,
khi chọc cổ trướng làm giảm áp lực ổ bụng, giảm áp lực tĩnh mạch cửa và tĩnh
mạch giãn, giảm nguy cơ xuất huyết [60], [94].
Áp lực trong giãn tĩnh mạch lớn cao hơn so với giãn tĩnh mạch nhỏ.
Điều này cho thấy rằng có thể áp lực trong giãn tĩnh mạch góp phần quyết
định kích thước của giãn tĩnh mạch. Áp lực trong giãn tĩnh mạch có liên quan
đến nguy cơ và độ trầm trọng của xuất huyết [119].
1.1.2.2. Kích thước giãn tĩnh mạch
Bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có kích thước
giãn tĩnh mạch lớn hơn so với những bệnh nhân không xuất huyết. Hơn nữa,
nguy cơ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch liên quan trực tiếp đến kích thước
của vỡ giãn tĩnh mạch [46].

1.1.2.3. Áp lực lên thành giãn tĩnh mạch
Giãn tĩnh mạch vỡ khi áp lực bên trong lòng mạch lớn hơn sức chống
đỡ của thành mạch. Khi áp lực gia tăng, độ co giãn của thành mạch cũng thay
đổi theo nhằm bảo vệ thành mạch. Nhưng khi áp lực tăng quá cao, độ đàn hồi
của lịng mạch khơng thể tăng hơn được nữa, hiện tượng vỡ mạch sẽ xảy ra.


9

p2

p1

p2

p1

Hình 1.2. Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [82].
Theo định luật Laplace WT = (p1 - p2) x r/w biểu thị áp lực lên thành
tĩnh mạch giãn trong đó WT là áp lực lên thành tĩnh mạch giãn, p1: Áp lực
trong lòng tĩnh mạch giãn, p2: Áp lực trong lịng thực quản, r: Bán kính tĩnh
mạch giãn, w: Thành tĩnh mạch giãn (Hình 1.2).
Áp lực tác động lên thành mạch (WT) tỉ lệ thuận với áp lực trong lịng mạch
(p1), đường kính lịng mạch (r) và tỉ lệ nghịch với độ dày thành mạch (w).
Định luật này phù hợp với những quan sát được trên lâm sàng: Tăng áp
lực trong lịng mạch, tăng kích thước mạch máu và sự xuất hiện chấm đỏ trên
thành mạch (dấu thành mạch mỏng đi) là những dấu nguy cơ gây xuất huyết
vỡ giãn tĩnh mạch [82].
1.1.2.4. Vị trí giải phẫu vỡ giãn tĩnh mạch
Vị trí vỡ giãn tĩnh mạch hay gặp nhất là vùng 1/3 dưới thực quản, vị trí giải

phẫu của vùng hàng rào (palisade zone, vùng từ vị trí đường nối dạ dày thực quản
lên trên 2 - 3 cm) và vùng dễ vỡ (perforating zone, vùng tiếp nối vùng hàng rào
kéo dài 3 - 5 cm) của tĩnh mạch thực quản nơi các tĩnh mạch nằm nông ở vị trí
màng đệm. Ở các vùng này giãn tĩnh mạch thực quản khơng có lớp mơ bên ngồi
hỗ trợ nên dần dần dễ bị giãn và vỡ dưới tác động của tăng áp cửa [46].


10
Tóm lại, sinh bệnh học của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, sự hình thành và
vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan có thể tóm tắt qua sơ
đồ sau:
Tăng đề kháng trong gan

Tăng dịng chảy trong tĩnh
mạch cửa

Tăng áp tĩnh mạch cửa
HVPG>10 mmHg
Giãn tĩnh mạch
tồn tại trước đó

Hình thành giãn tĩnh mạch

Các tác động lập lại
làm tăng áp lực cửa:
bữa ăn, rượu, vận
động, tăng áp lực ổ
bụng

Giãn lớn giãn tĩnh mạch

Yếu tố tăng trưởng nội
mạc mạch máu VEGF

HVPG>12mmHg

Vỡ giãn tĩnh mạch

Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình thành
và vỡ giãn tĩnh mạch [46].
1.2. BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.2.1. Định nghĩa và phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa
Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hoá, các tổn thương dạ dày ở bệnh
nhân xơ gan đã được ghi nhận. Đầu tiên McCormack T.T. đưa ra khái niệm viêm
dạ dày phù nề trong nội soi dạ dày của bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên, trong quá
trình tìm hiểu, McCormack T.T. nhận thấy có rất ít tế bào viêm trong hình ảnh giải
phẫu bệnh niêm mạc dạ dày. Ông đề nghị đổi tên là bệnh dạ dày phù nề [98].
Cho đến nay, vẫn còn khá nhiều định nghĩa về BDDTAC. Tương tự,
phân loại BDDTAC vẫn chưa thống nhất, tập trung vào 2 nhóm:


11
- Nhóm chia làm hai loại: Nhẹ, nặng theo cách phân loại của McCormack
T.T., Baveno III [64], [98].
- Nhóm 3 loại: Nhẹ, vừa, nặng theo cách phân loại của Tanoue K. và
NIEC [50], [137].
Cả hai nhóm phương pháp phân loại này mặc dầu khơng có độ chính
xác và thực tiễn tối ưu nhưng cách phân chia làm hai loại vẫn có nhiều ưu
điểm hơn do có được sự đồng thuận giữa các nhà nội soi nhiều hơn. Trong
nhóm chia BDDTAC làm 2 loại, phân loại Baveno III được chấp nhận và

sử dụng rộng rãi hơn cả.

A: BDDTAC nhẹ

B: BDDTAC nặng

Hình 1.3. Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III [148].
Theo hội nghị đồng thuận Baveno III, bệnh dạ dày tăng áp cửa điển
hình dưới hình ảnh nội soi là các đa giác hình khảm được bao quanh bằng
đường trắng mờ, phẳng. BDDTAC được gọi là nhẹ khi niêm mạc giữa các
núm dạng khảm khơng có màu đỏ và được định nghĩa là nặng khi các núm
dạng khảm được bao phủ bởi niêm mạc màu đỏ, phù nề hay có xuất hiện bất
kỳ dấu đỏ nào trên bề mặt niêm mạc dạ dày (Hình 1.3) [64].
BDDTAC cần được chẩn đốn phân biệt với một dạng tổn thương có
thể gặp trong bệnh cảnh xơ gan là “giãn mạch máu vùng hang vị” (GAVE).
GAVE được định nghĩa trên nội soi với hình ảnh điển hình là tập hợp các
chấm đỏ thành dạng hình dải hay lan toả ở vùng hang vị, được xác nhận bằng


12
kết quả giải phẫu bệnh với hình ảnh giãn mạch máu. Khác với BDDTAC,
GAVE không cải thiện sau khi điều trị với các phương pháp giảm áp lực cửa
hay ghép gan [49].
Ngoài tổn thương dạng khảm, một số nghiên cứu nhận thấy các vết trợt
dạ dày cũng là một dạng của BDDTAC. Vết trợt dạ dày là những tổn thương
dạng khuyết vùng niêm mạc dạ dày với đáy đường kính ổ khuyết 0,3 - 0,5 cm.
Một số nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện của vết trợt dạ dày ở bệnh nhân
xơ gan cao hơn so với các bệnh nhân không xơ gan. Một số tác giả xếp loại
vết trợt dạ dày là một dạng BDDTAC nặng trong khi các tác giả khác không
đề cập đến [40], [142].

1.2.2. Tần suất và diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa
1.2.2.1.Tần suất
Tần suất của BDDTAC thay đổi nhiều từ 4-98% tuỳ theo tác giả.
Nghiên cứu của Burak K.W. cho thấy tỉ lệ BDDTAC ở bệnh nhân xơ gan là
65%, của Primignani M. là 80 %, của Curvêlo L.A. là 93,4%. Ở Việt Nam,
nghiên cứu của Trần Ngọc Lưu Phương và CS có tỉ lệ là 42,6%, thấp hơn so
với hầu hết các nghiên cứu khác ở nước ngoài [17], [49], [52], [93], [116].
Về phân loại BDDTAC, phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ
BDDTAC nhẹ dao động từ 65-90% trong khi BDDTAC nặng chiếm 1025%. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy BDDTAC nặng có tỉ lệ khá
cao: Nghiên cứu của McCormack T.T. có tỉ lệ BDDTAC nhẹ/nặng là
56,9%/43,1%, nghiên cứu của Barakat M. là 68%/32%, của Curvêlo L.A. là
48,8%/51,2% [42], [52], [98]. Giải thích cho sự dao động lớn này là sự khác
biệt giữa các nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như sự khơng thống nhất
giữa các nhà nghiên cứu trong định nghĩa và phân loại BDDTAC.
1.2.2.2. Diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa
Chỉ có một số ít nghiên cứu đề cập đến diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ
dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan.


13

Xấu đi
23%

Cải thiện
23%

Dao động
25%
Không đổi

29%

Chảyhuyết
máu cấp
Xuất
cấpdo
doBDDTAC:
BDDTAC:2,5%
2,5%
Chảy
máu
mạn
do
BDDTAC:
10,5%
Xuất huyết mạn do BDDTAC: 10,5%
Tửvong
vong liên
liên quan
quan đến
Tử
đến chảy
xuất máu:
huyết:12,5%
12,5%

Biểu đồ 1.1. Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa [116].
Primignani nghiên cứu diễn tiến BDDTAC ở 315 bệnh nhân xơ gan
được theo dõi nội soi dạ dày mỗi sáu tháng trong vòng ba năm. Tác giả nhận
thấy BDDTAC diễn tiến xấu đi ở 23% bệnh nhân, tốt lên ở 23%, 25% diễn

tiến dao động và 29% giữ nguyên tình trạng. Xuất huyết do BDDTAC khá
hiếm gặp: 2,5% có biểu hiện xuất huyết cấp tính và 10,5% xuất huyết mạn
tính. Tỉ lệ tử vong liên quan đến xuất huyết cũng thấp hơn do vỡ giãn tĩnh
mạch thực quản: 12,5% so với 39,1% (Biểu đồ 1.1) [116].
1.2.3. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan
1.2.3.1. Áp lực tĩnh mạch cửa
Yếu tố quan trọng nhất hình thành nên BDDTAC là sự tăng áp lực tĩnh
mạch cửa. Bằng chứng là BDDTAC sẽ cải thiện hoặc có thể biến mất với các
phương pháp điều trị giảm áp lực cửa như điều trị bằng thuốc CBKCL, đặt TIPS,
phẫu thuật tạo shunt cửa - chủ hay ghép gan. Ngoài ra, BDDTAC cũng xuất hiện
ngay cả khi bệnh nhân có tăng áp cửa mà khơng có xơ gan [49], [75], [104], [112].
Một số nghiên cứu bước đầu nhận thấy có mối liên quan giữa áp lực cửa
và BDDTAC. Gupta R. nhận thấy sự xuất hiện BDDTAC có tần suất nhiều hơn
có ý nghĩa ở những bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày so với bệnh


14
nhân khơng có [72]. Nghiên cứu của Merkel C. cho thấy có mối liên quan giữa
độ chênh áp lực tĩnh mạch gan và độ nặng của BDDTAC nhưng không liên
quan đến mức độ suy gan [100]. Iwao T. nhận thấy những bệnh nhân có
BDDTAC nặng có độ chênh áp lực tĩnh mạch gan cao hơn so với các bệnh
nhân có BDDTAC nhẹ hoặc khơng có (p < 0,01) [79]. Bayraktar Y. và Tarano
D. nhận thấy độ nặng của BDDTAC có liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch
thực quản, đồng thời Tarano D. cũng nhận thấy BDDTAC nặng có liên quan
đến mức độ suy gan trên Child - Pugh [43], [138]. Primignani M. cho rằng có
sự liên quan giữa BDDTAC và áp lực tĩnh mạch cửa vì tần suất BDDTAC xuất
hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản lớn so với các bệnh
nhân có giãn tĩnh mạch thực quản nhỏ [116]. Nghiên cứu của Iwao T. và CS
nhận thấy BDDTAC thường xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có tăng áp lực
cửa (p < 0,01) nhưng ý nghĩa của sự hiện diện BDDTAC để chẩn đoán tình

trạng tăng áp cửa khơng cao do có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác thấp
hơn nhiều so với sự xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [80].
Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả ngược lại. Sarin S.K. và CS
nhận thấy BDDTAC có liên quan đến mức độ suy gan nhưng khơng có mối
liên quan trực tiếp với áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn [123]. Tương tự,
Yang M.T. nhận thấy BDDTAC liên quan đến mức độ suy gan nhưng không
liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch thực quản [152]. Ohta M. nhận thấy
khơng có sự khác biệt giữa áp lực cửa của bệnh nhân xơ gan và tình trạng có
hay khơng có BDDTAC [102]. Bellis L. nghiên cứu 59 bệnh nhân xơ gan
nhằm tìm hiểu mối liên quan giữa BDDTAC với HVPG, tác giả nhận thấy
khơng có mối liên quan giữa HVPG và sự xuất hiện BDDTAC cũng như
phân loại BDDTAC theo Baveno III (p > 0,05) [44].
Như vậy, áp lực tĩnh mạch cửa là một yếu tố quan trọng hình thành nên
BDDTAC nhưng không phải là yếu tố quyết định tất cả. Có thể có một số yếu
tố khác ngồi tăng áp cửa góp phần gây nên BDDTAC.