Tóm tắt luận án Tiến sĩ Khoa học vật liệu: Nghiên cứu cải thiện khả năng mang thuốc chống ung thư cisplatin của chất mang nano dendrimer - TRƯỜNG CÁN BỘ QUẢN LÝ GIÁO DỤC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

<span class='text_page_counter'>(1)</span><div class='page_container' data-page=1>

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO _{VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ}
VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ

NGUYỄN NGỌC HỊA

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG

THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT

MANG NANO DENDRIMER

Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp
Mã số: 9 44 01 25

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU

</div>
<span class='text_page_counter'>(2)</span><div class='page_container' data-page=2>

1

Cơng trình được hoàn thành tại:
Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng

Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Người hướng dẫn khoa học 1: GS. TS. Nguyễn Cửu Khoa
Người hướng dẫn khoa học 2: PGS. TS. Trần Ngọc Quyển

Phản biện 1: …
Phản biện 2: …
Phản biện 3: ….

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Học viện, họp tại Viện Khoa học
Vật liệu Ứng dụng - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào hồi … giờ ..’, ngày … tháng …
năm 2020

Có thể tìm hiểu luận án tại:

</div>
<span class='text_page_counter'>(3)</span><div class='page_container' data-page=3>

2
MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án

Dendrimer lần đầu tiên được tổng hợp từ năm 1970-1990 bởi hai nhóm khác nhau (Buhleier và cộng
sự; Tomalia và cộng sự). Các dendrimer được kiểm soát rất chặt chẽ về cấu trúc và có các nhóm chức bề mặt
có thể biến tính rất dễ dàng tùy thuộc vào mục đích sử dụng. Các dendrimer được thiết kế để vận chuyển thuốc
nhằm gia tăng dược động học và phân phối sinh học của thuốc cũng như tăng cường khả năng hướng đích của
thuốc. Dendrimer tương tác với các phân tử thuốc bằng cách hấp phụ trên bề mặt, bằng các tương tác tĩnh điện
hoặc liên kết với các nhóm chức bề mặt bằng liên kết hóa trị hoặc bằng cách bao gói thuốc vào các khoang
trống của dendrimer. Các khoang trống bên trong thường có tính chất kỵ nước, cho phép tương tác với các loại
thuốc hòa tan kém. Với số lượng lớn các nhóm chức trên bề mặt của dendrimer (như amine -NH2 và nhóm

carboxylate -COO-_{) cho phép gắn lượng lớn các loại thuốc khác nhau bằng tương tác tĩnh điện và vận chuyển}

chúng đến đích.

Cisplatin từ lâu được dùng trong điều trị lâm sàng các loại bệnh ung thư do khả năng gây chết tế bào
ung thư của thuốc. Tùy thuộc vào loại tế bào và nồng độ Cisplatin sẽ gây độc tế bào. Ngoài ra, Cisplatin làm
tổn thương các khối u thông qua việc tác động lên hiệu ứng gây chết tế bào apoptosis theo các phương thức
khác nhau. Mặt khác, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng Cisplatin gây ra nhiều tác dụng phụ như thần kinh, độc
tính với thận hoặc ức chế tủy xương. Hơn nữa, Cisplatin liên kết với protein và enzyme có thể gây ra việc điều
chỉnh cơ chế sinh hóa của chúng. Q trình điều trị ung thư bằng Cisplatin cũng dẫn tới các tế bào ung thư có
thể trở nên kháng Cisplatin và làm giảm khả năng điều trị của thuốc. Nhiều cơ chế kháng Cisplatin đã được

nghiên cứu bao gồm những thay đổi trong sự hấp thụ tế bào, tràn dịch thuốc, tăng giải độc, ức chế quá trình
chết tế bào apoptosis và tăng sửa chữa DNA.

Để giảm thiểu việc kháng thuốc Cisplatin cũng như giảm độ gây độc tế bào của Cisplatin nhiều giải
pháp đã được nghiên cứu và đã chứng minh tính hiệu quả trong điều trị bệnh ung thư. Một trong các giải pháp
đó là việc sử dụng các PAMAM dendrimer làm chất mang thuốc Cisplatin.

Kế thừa và phát triển các nội dung mà nhóm nghiên cứu tại Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng đã và
đang thực hiện, trong nội dung nghiên cứu của luận án này, chúng tôi sẽ tiếp tục cải thiện khả năng mang thuốc
Cisplatin của PAMAM dendrimer trên cơ sở tăng cường nhóm chức bề mặt của dendrimer nhằm tăng khả năng
mang thuốc Cisplatin của hệ chất mang này.

2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án

Tổng hợp hệ vật liệu nano mang thuốc trên nền dendrimer (PAMAM) biến tính với PNIPAM và PAA
tương hợp sinh học nhằm cải thiện hiệu quả mang thuốc Cisplatin.

3. Các nội dung nghiên cứu chính của luận án

- Điều chế các dẫn xuất của PAMAM dendrimer: (PAMAM dendrimer - Poly(N-isopropylacrylamide),
PAMAM dendrimer - Poly acrylic acid).

- Đánh giá cấu trúc và độ chuyển hóa.

- Đánh giá khả năng mang thuốc Cisplatin của các hệ chất mang PAMAM dendrimer và các hệ chất
mang PAMAM dendrimer đã được tạo dẫn xuất bao gồm PAMAM dendrimer - Poly(N-isopropylacrylamide),
PAMAM dendrimer - Poly acrylic acid.

- Phân tích cấu trúc của phức chất giữa hệ chất mang - Cisplatin và đánh giá hiệu suất mang thuốc
Cisplatin của hệ chất mang

</div>
<span class='text_page_counter'>(4)</span><div class='page_container' data-page=4>

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu dendrimer

1.1.1. Khái niệm và phân loại

Khái niệm dendrimer được Donald A. Tomalia và cộng sự đưa ra đầu tiên vào năm 1985. Dendrimer
được bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “Dendron”, có nghĩa là nhánh cây. Từ đó đến nay có rất nhiều cơng trình
nghiên cứu về cấu trúc, tính chất, phương pháp tổng hợp và ứng dụng của dendrimer trong nhiều lĩnh vực khác
nhau. Dendrimer là một nanopolymer có dạng hình cầu, cấu trúc nhánh, có nhiều tính chất ưu việt hơn so với
polymer mạch thẳng. Cấu tạo phân tử dendrimer gồm ba phần (hình 1.1)

Hình 1.1. Cấu tạo phân tử Dendrimer

- Một lõi (nhân hoặc core) ở trung tâm của dendrimer bao gồm (i) một nguyên tử hoặc một phân tử có
ít nhất hai nhóm chức giống nhau; (ii) nhánh, phát ra từ lõi, được lặp đi lặp lại và có nhiệm vụ liên kết nhóm
ngồi cùng với nhân; và (iii) nhiều nhóm bên ngồi (nhóm anion, cation, nhóm trung tính, các nhóm ưa nước
hay kỵ nước) cịn gọi là nhóm bề mặt hoạt động.

Dendrimer, đặc biệt là PAMAM dendrimer với cấu trúc khơng gian có nhiều khoảng trống bên trong
và các nhóm chức hoạt động amine, ester nằm phía bên ngồi là nền tảng cho việc hình thành các hệ chất mang
thuốc chống ung thư đa chức năng hướng đích đến tế bào ung thư theo cơ chế hướng đích thụ động và hướng
đích chủ động.

1.1.2. Tính tương hợp sinh học của dendrimer

Các dendrimer đã được xem như là chất mang thơng minh do chúng có khả năng mang thuốc vào nội
bào, vượt qua các rào cản sinh học, lưu thông trong cơ thể trong thời gian cần thiết để gây ra một hiệu ứng lâm

sàng và nhắm tới các mục tiêu cụ thể. Độc tính của dendrimer chủ yếu gây ra bởi nhóm bề mặt của nó. Nhóm
amine (-NH2) bề mặt của PAMAM và PPI dendrimer gây độc tính và chứng huyết tan (hemolysis) tùy theo

nồng độ của chúng trong khi nhóm ngồi cùng là các nhóm trung tính hoặc anion có độc tính thấp hơn hoặc
khơng độc. Để tăng tính tương hợp sinh học và khả năng hướng đích cũng như giảm độc tính của dendrimer
PAMAM với tế bào nhưng vẫn giữ được những đặc tính nổi bật của PAMAM dendrimer với vai trò chất mang,
một trong những giải pháp được đưa ra là tiến hành biến tính bề mặt PAMAM dendrimer bằng cách tạo liên
kết với các cấu tử khác khơng có khả năng tích điện nhằm gia tăng tính tương hợp sinh học và hướng đích của
hệ chất mang PAMAM dendrimer.

1.2. Thuốc chống ung thư chứa Cisplatin

</div>
<span class='text_page_counter'>(5)</span><div class='page_container' data-page=5>

4

Cisplatin, còn được gọi là cis-diamminedichloroplatinum (II), là phức chất có cấu trúc tứ diện với ion
trung tâm là Pt. Cisplatin được M. Peyrone tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1844
và cấu trúc hóa học của nó được Alfred Werner chứng minh vào năm 1893. Tuy
nhiên, cho đến những năm 1960 giới khoa học mới bắt đầu quan tâm đến việc sử
dụng hợp chất này trong việc điều trị ung thư sau. Cisplatin đã được chú ý đặc
biệt vì nó cho thấy hoạt tính chống ung thư ở nhiều khối u bao gồm ung thư buồng
trứng, tinh hoàn và khối u rắn ở đầu và cổ. Các đặc tính gây độc tế bào của Cisplatin cũng đã được biết đến
vào những năm 1960 và đến cuối những năm 1970 nó đã được xem như một thành phần quan trọng trong việc
điều trị hệ thống các tế bào mầm ung thư. Đây là hợp chất của Pt (II) đầu tiên được FDA chấp thuận trong điều
trị ung thư vào năm 1978. Điều này đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học đến các hợp chất của Pt (II)
và các kim loại khác như là những thuốc chống ung thư tiềm năng. Tuy nhiên, do tính kháng thuốc và các phản
ứng phụ đáng kể của Cisplatin, phác đồ điều trị kết hợp Cisplatin với các loại thuốc ung thư khác đã được áp
dụng và được xem như là phương pháp điều trị mới cho nhiều loại bệnh ung thư ở người.

CHƯƠNG 2. NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị nghiên cứu

Các hóa chất được cung cấp từ các hãng Acros, Sigma Aldrich, Merck với chất lượng cao và phù hợp
mục đích sử dụng cho tổng hợp hóa học và phân tích.

Thiết bị được sử dụng bao gồm: Tủ sấy, bể siêu âm, máy khuấy từ gia nhiệt, tủ sấy chân không, Máy
cô quay chân không Eyala, bể gia nhiệt memmert, máy đông khô chân không tại TT Công nghệ Việt Đức,
trường ĐH Cơng nghiệp Thực phẩm thành phố Hồ Chí Minh. Quan sát hình thái, kích thước mẫu (TEM) được
chụp bằng máy JEOL JEM 1400 ở 140 KV, Nhật Bản. Phân tích quang phổ hồng ngoại FTIR trên máy Equinox
55 Bruker. HPLC đo bằng máy Agilent 1260, Hoa Kỳ. Phổ 1_{H-NMR đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân}

Bruker Avance 500. Hàm lượng Pt được đo trên máy ICP-MS-7700x/Agilent (VILAS). Đánh giá độc tế bào
đo tại PTN-SHPT- BM Di truyền, Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Thành phố Hồ Chí Minh.

2.2. Phương pháp thực nghiệm

2.2.1. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine (EDA)

Quá trình tổng hợp PAMAM dendrimer thế hệ G4.5 qua 11 giai đoạn (hình 2.1), bắt đầu giai đoạn
tổng hợp thế hệ G-0.5 từ ethylenediamine (EDA) phản ứng với methyl acrylate (MA) và thực hiện lần lượt
đến các thế hệ kế tiếp G0, G0.5, G1.0, G1.5, G2.0, G2.5, G3.0, G3.5, G4.0 và G4.5. Cấu trúc và khối lượng
phân tử các sản phẩm tạo thành được xác định bằng phổ 1_H-NMR.

2.2.2. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 với Cisplatin

Cisplatin hòa tan trong H2O và khuấy liên tục ở nhiệt độ phịng trong mơi trường khí N2. PAMAM

dendrimer G3.0, G4.0 được điều chỉnh đến pH 7-8 bằng HCl. Nhỏ từ từ dung dịch PAMAM dendrimer vào
dung dịch Cisplatin, khuấy liên tục 24 giờ và đánh siêu âm 1 giờ ở nhiệt độ phịng trong mơi trường khí N2.

Sản phẩm được lọc bằng túi thẩm tách và đông khô để thu được dạng bột.

2.2.3. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5 với Cisplatin

PAMAM dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 được thủy phân bằng NaOH để tạo ra các nhóm chức bề mặt
-COO-_{và thực hiện phản ứng tạo phức được thực hiện như mục 2.2.2.}

</div>
<span class='text_page_counter'>(6)</span><div class='page_container' data-page=6>

5

Cisplatin được thủy phân trước bằng AgNO3 để chuyển về dạng monoaqua [cis-(NH2)2PtCl(H2O)] và

diaqua [cis-(NH2)2Pt(H2O)2] và khuấy liên tục ở nhiệt độ phịng trong mơi trường khí N2. PAMAM dendrimer

G2.5, G3.5, G4.5 được thủy phân bằng NaOH và cho từ từ vào dung dịch Cisplatin đã thủy phân, khuấy liên
tục 24 giờ và đánh siêu âm 1 giờ ở nhiệt độ phòng trong mơi trường khí N2. Sản phẩm được lọc bằng túi thẩm

tách và đông khô để thu được dạng bột.

Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer

2.2.5. Biến tính PAMAM dendrimer G 3.0 với Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)

PNIPAM với nhóm chức đầu cuối -COOH được kích hoạt bằng pnitrophenyl chloroformate (NPC)
và N-Hydroxysuccinimide (NHS) sau đó cho phản ứng với các nhóm -NH2 trên bề mặt của PAMAM dendrimer

G 3.0, khuấy liên tục trong 24 giờ. Sản phẩm được lọc bằng túi thẩm tách và đông khô để thu được dạng bột.
Đánh giá cấu trúc và độ chuyển hóa bằng phổ 1_H-NMR.

2.2.6. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5-PNIPAM

Sản phẩm PAMAM dendrimer G3.0-PNIPAM cịn các nhóm -NH2 chưa phản ứng sẽ được cho phản

ứng với methyl acrylate trong mơi trường khí N2 trong 96h để tạo ra PAMAM dendrimer G 3.5-PNIPAM.

Đánh giá cấu trúc và độ chuyển hóa bằng phổ 1_H-NMR.

2.2.7. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin

Thực hiện phản ứng tạo phức giữa PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin tương tự như
mục 2.2.4.

2.2.8. Biến tính PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 với poly (acrylic acid) (PAA)

PAA được kích hoạt bằng 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) sau đó đem phản
ứng với các nhóm chức bề mặt -NH2 của PAMAM dendrimer G3.0, G4.0. Sản phẩm được lọc bằng túi thẩm

tách và đông khô để thu được dạng bột. Đánh giá cấu trúc và độ chuyển hóa bằng phổ 1_H-NMR.

2.2.9. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0-PAA với Cisplatin

Thực hiện phản ứng tạo phức giữa PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0-PAA
với Cisplatin tương tự như mục 2.2.4.

</div>
<span class='text_page_counter'>(7)</span><div class='page_container' data-page=7>

6

5-FU được hòa tan trong nước khử ion (DI) sau đó được cho từ từ vào dung dịch chứa PAMAM
dendrimer G3.5-PNIPAM-Cisplatin. Đánh siêu âm trong 1h và khuấy đều dung dịch trong 24h ở nhiệt độ
phòng. Sản phẩm được lọc bằng túi thẩm tách và đông khô để thu được dạng bột. Sử dụng phương pháp HPLC
để đánh giá khả năng nang hóa và giải phóng thuốc 5-FU của hệ chất mang.

2.2.11. Xác định hàm lượng Cisplatin trong các sản phẩm bằng ICP-MS

Phép đo ICP được thực hiện trên hệ thống ICP-MS-7700x/Agilent. Hàm lượng Pt được xác định dựa
trên khối phổ Pt 195, nội chuẩn Luterium khối phổ 175.

2.2.12. Khảo sát giải phóng thuốc in vitro

Tiến hành khảo sát khả năng giải phóng thuốc ra khỏi các hệ chất mang theo thời gian tại môi trường
đệm pH 7,4 và pH 5,5.

2.2.13. Động học và dược động học giải phóng thuốc

Chọn lựa mơ hình động học giải phóng thuốc Cisplatin dựa trên các mơ hình động học phổ biến như
mơ hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Kormeyer-Peppas, Hixson-Crowell. Mơ hình động học phù hợp nhất với sự
giải phóng thuốc được chọn lựa dựa theo tiêu chuẩn AIC (tiêu chuẩn thông tin Akaike) và R2

hc (R2 hiệu chỉnh)

được tính tốn bằng phần mềm R.

Dự đốn mơ hình dược động học và tính tốn các thông số dược động học của hệ chất mang Cisplatin.

2.2.14. Kiểm tra độc tính tế bào in vitro

Sử dụng phương pháp nhuộm SRB để đánh giá độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư phổi
NCI-H460 và dòng tế bào ung thư vú MCF-7.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Tổng hợp PAMAM Dendrimer các thế hệ G-0.5 đến G4.5

Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1_H-NMR

Độ dịch chuyển hóa học cho các proton đặc trưng trong dendrimer PAMAM đã được ghi nhận theo
nhiều báo cáo trước. Trong kết quả phổ 1_{H NMR tương ứng với proton điển hình trong cấu trúc dendrimer:}

-CH2CH2N< (a) tại δH = 2,60 ppm; -CH2CH2CO- (b) tại δH = 2,80-2,90 ppm; -CH2CH2CONH- (c) tại δH =

2,30 - 2,40 ppm; -CH2CH2NH2 (d) tại δH = 2,70 -2,80 ppm; -CONHCH2CH2N- (e) tại δH = 3,20 - 3,40 ppm;

-CH2CH2COOCH3- (g) tại δH = 2,40 - 2,50 ppm và -COOCH3 (h) tại δH = 3,70 ppm.

Kết quả 1_{H-NMR của dendrimer PAMAM các thế hệ như sau:}

1_{H-NMR PAMAM G-0.5: tại δH = 2,47 - 2,50 ppm (a), δH = 2,77-2,80 ppm (b), δH = 2,54 ppm (g)}

và δH = 3,68 ppm (h).

1_{H -NMR PAMAM G0.0: tại δH = 2,56 - 2,57 ppm (a), δH = 2,77 - 2,82 ppm (b), δH = 2,37 - 2,40}

ppm (c), δH = 2,71 -2,75 ppm (d) và δH = 3,25 - 3,27 ppm (e).

1_{H -NMR PAMAM G0.5: tại δH = 2,54 -2,57 ppm (a), δH = 2,76 - 2,82 ppm (b), δH = 2,37 - 2,40 ppm}

(c), δH = 3,24 - 3,26 ppm (e), δH = 2,45 - 2,48 ppm (g) và δH = 3,66 ppm (h).

1_{H -NMR PAMAM G1.0: tại δH = 2,59 - 2,60 ppm (a), δH = 2,80 -2,82 ppm (b), δH = 2,38 - 2,40 ppm}

(c), δH = 2,73 - 2,76 ppm (d) và δH = 3,26 - 3,28 ppm (e).

1_{H -NMR PAMAM G1.5: tại δH = 2,58 - 2,59 ppm (a), δH = 2,78 - 2,86 ppm (b), δH = 2,39 - 2,42 ppm}

(c), δH = 3,27 - 3,29 ppm (e), δH = 2,47 -2,50 ppm (g) và δH = 3,69 ppm (h).

1_{H -NMR PAMAM G2.0: tại δH = 2,57 - 2,59 ppm (a), δH = 2,77 -2,81 ppm (b), δH = 2,36 -2,38 ppm}

</div>
<span class='text_page_counter'>(8)</span><div class='page_container' data-page=8>

7

1_{H -NMR PAMAM G2.5: tại δH = 2,57 - 2,64 ppm (a), δH = 2,84 - 2,86 ppm (b), δH = 2,40 -2,42 ppm}

(c), δH = 3,27 -3,30 ppm (e), δH = 2,48 - 2,46 ppm (g) và δH = 3,68 - 3,69 ppm (h).

1_{H -NMR PAMAM G3.0: tại δH = 2,61 - 2,62 ppm (a), δH = 2,80 -2,83 ppm (b), δH = 2,38 - 2,40 ppm}

(c), δH = 2,74 - 2,76 ppm (d) và δH = 3,26 -3,29 ppm (e).

1_{H -NMR PAMAM G3.5: tại δH = 2,57 -2,64 ppm (a), δH = 2,84-2,85 ppm (b), δH = 2,38 -2,43 ppm}

(c), δH = 3,27 -3,37 ppm (e), δH = 2,48 -2,51 ppm (g) và δH = 3,69 ppm (h).

1_{H -NMR PAMAM G4.0: tại δH = 2,59 -2,62 ppm (a), δH = 2,80 -2,83 ppm (b), δH = 2,39 – 2,40 ppm}

(c), δH = 2,74 – 2,76 ppm (d) và δH = 3,26 -3,28 ppm (e).

1_{H -NMR PAMAM G4.5: tại δH = 2,57 - 2.65 ppm (a), δH = 2,84 – 2,85 ppm (b), δH = 2,39 – 2,42}

ppm (c), δH = 3,27 - 3.31 ppm (e), δH = 2,47 - 2.50 ppm (g) và δH = 3,69 ppm (h)

So sánh tỷ lệ proton ở 2 vị trí (a), (e) trên phân tử dendrimer χ_LT) và tỉ lệ diện tích peak các proton ở
2 vị trí (a), (e) thể hiện trên phổ 1_{H-MNR (χ}

NMR) chúng tôi lập được công thức tính khối lượng phân tử

dendrimer thơng qua phổ 1H-NMR như sau:

</div>
<span class='text_page_counter'>(9)</span><div class='page_container' data-page=9>

8
M_(NMR) = χNMR

χ_LT .MLT =

S_H(-CH (e)₂_-)
S_H(-CH (a)₂_-)

∑H_(-CH

2-)

(e)

∑H_(-CH

2-)

(a)

.M_LT

Trong đó:

S_H(-CH (e)₂_-), S_H(-CH (a)₂_-) : Diện tích peak của các
proton ở vị trí (e) và (a) xuất hiện trong phổ 1

H-NMR.

∑H_(-CH

2-)

(e) _,
∑H_(-CH

2-)

(a) _{: Tổng số proton ở vị trí (e)}
và (a) tính trong công thức phân tử của PAMAM
Dendrimer.

MLT : Khối lượng phân tử của

Dendrimer tính theo lý thuyết.
Kết quả tính tốn như sau:

Bảng 3.1. Kết quả tính tốn KLPT Dendrimer theo 1_H-NMR

H_(-CH (e)₂_-) H (a)_(-CH₂_-) χ_LT M(LT) χ_NMR M(NMR) Sai lệch

G-0.5 8 (vị trí b) 4 2 404 2,01 405,62 0,40%

G0 8 4 2,00 517 1,99 515,02 0,32%

G0.5 8 12 0,67 1205 0,67 1205,42 0,06%

G1.0 24 12 2,00 1430 1,95 1396,18 2,36%

G1.5 24 28 0,86 2808 0,81 2668,19 4,96%

G2.0 56 28 2,00 3257 1,95 3181,78 2,30%

G2.5 56 60 0,93 6012 0,90 5774,30 3,95%

G3.0 120 60 2,00 6910 1,90 6556,70 5,11%

G3.5 120 124 0,97 12420 0,92 11809,71 4,91%

G4.0 248 124 2,00 14216 1,90 13510,97 4,96%

G4.5 248 252 0,98 25237 0,90 23103,55 8,45%

Các phân tử PAMAM dendrimer các thế hệ từ G-0.5 đến G4.5 đã được tổng hợp thành công và có cấu
trúc tương đối đồng đều và ổn định nên có thể ứng dụng làm các chất mang thuốc.

3.2. Phổ FTIR các sản phẩm phức của PAMAM dendrimer với Cisplatin

3.2.1. Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 và phức G2.5-CisPt, G3.5-CisPt,
G4.5-CisPt

Phổ FTIR của PAMAM G2.5, G3.5 có một tín hiệu hấp thu có cường độ mạnh và một tín hiệu có
cường độ trung bình yếu tại các vị trí 1731 cm-1_{, 1045 cm}-1_{(G2.5); 1736 cm}-1_{, 1646 cm}-1_{(G3.5) tương ứng}

với νC=O, νC-O của nhóm chức ester. Một tín hiệu hấp thu có cường độ mạnh, mũi bầu rộng đặc trưng cho dao

động của nối –OH tại 3294 cm-1_{(G2.5); 3302 cm}-1_{(G3.5); 3426 cm}-1_{(G4.5), tín hiệu hấp thu của amide cũng}

nằm trong vùng này và bị tín hiệu của nối –OH che khuất. Tín hiệu đặc trưng cho dao động bất đối xứng của
nhóm –CH2, CH3, tín hiệu đặc trưng cho dao động của nối –CH3 tại 2952 cm-1, 2832 cm-1 (G2.5); 2952 cm-1,

2830 cm-1 _{(G3.5), và tín hiệu dao động biến dạng ngồi mặt phẳng của nhóm}__CH

3 tại 1360 cm-1 (G2.5), 1359

cm-1_{(G3.5), 1399 cm}-1 _{(G4.5). Các mũi với các tín hiệu dao động đặc trưng phù hợp với các nhóm có trong}

công thức của sản phẩm PAMAM dendrimer G2.5, 3.5, 4.5.

So với PAMAM G2.5, 3.5, 4.5 phổ FTIR của các phức tương ứng PAMAM G2.5-Cisplatin,
G3.5-Cisplatin, G4.5-Cisplatin cũng có các tín hiệu hấp thu tương tự. Tuy nhiên, cường độ của các tín hiệu hấp thu
này có sự thay đổi khá rõ. Do trong quá trình tạo phức, phần lớn các nhóm ester ngồi cùng của PAMAM được
chuyển thành COO-_{nên dao động ν}

C=O, νC-O của nhóm ester có cường độ giảm xuống. Đồng thời, do dao dộng

hóa trị bất đối xứng, đối xứng của nhóm COO-_{chồng lên tín hiệu amide I, amide II và δ}

</div>
<span class='text_page_counter'>(10)</span><div class='page_container' data-page=10>

9

cường độ của tín hiệu hấp thu tăng lên liên quan đến dao động kéo căng của N-H của Cisplatin. Kết quả này
cho thấy có sự hình thành liên kết phối trí giữa ion Pt2+_{với nhóm carboxylate -COO}-_{của PAMAM dendrimer.}

3.2.2. Phổ FTIR của phức PAMAM Dendrimer G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin

Phổ FTIR của PAMAM dendrimer G3.0 và G3.0-Cisplatin; G4.0 và G4.0-Cisplatin cho thấy có sự
dịch chuyển của peak do dao động biến dạng -NH của tại 1643 cm-1_{thành 1639 cm}-1_{(G3.0, G3.0-Cisplatin);}

1643 cm-1_{thành 1642 cm}-1_{(G4.0, G4.0-Cisplatin). Điều này cho thấy có sự hình thành phức chất trên cơ sở}

liên kết phối trí giữa cation Pt2+_{và các nhóm NH}

2 trên bề mặt của PAMAM dendrimer G3.0. Ngoài ra, phổ

FTIR còn cho thấy sự suy giảm cường độ và dịch chuyển các peak của các dao động kéo căng đối xứng và bất
đối xứng của nhóm -CH2 tại 2944 cm-1 và 2839 cm-1 của PAMAM dendrimer G3.0 thành 2944 cm-1 và 2899

cm-1_{của phức G3.0-Cisplatin); tại 2944 cm}-1_{và 2839 cm}-1_{của PAMAM G4.0 thành 2975 cm}-1_{và 2884 cm}-1

của phức G4.0-Cisplatin, peak hấp thu dạng mũi nhọn tại 3437 cm-1_{(G3.0-Cisplatin) và 3427 cm}-1

(G4.0-Cisplatin) liên quan đến dao động kéo căng của N-H của Cisplatin.

</div>

<!--links-->