Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502
VÀ PHẢN ỨNG DA DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH
Trần Quang Tuyến1, Cao Phi Phong2, Nguyễn Hữu Cơng1

TĨM TẮT
Đặt vấn đề: Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh. Sự hiện
diện của HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng không chỉ với carbamazepine và cả với nhiều
thuốc chống động kinh khác.
Mục tiêu: Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang alen HLA-B*1502 và mối liên hệ của alen này với phản
ứng da do thuốc chống động kinh.
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên bệnh nhân động kinh, điều trị nội trú và
ngoại trú tại bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ 05/2017 đến 09/2019. Bệnh nhân sử dụng
thuốc trên 2 tháng khơng có phản ứng da được xem như dung nạp với thuốc đó.
Kết quả: Nghiên cứu gồm 259 bệnh nhân (nam 56%, nữ 44%); tuổi trung bình 20,83. Bệnh nhân mang
HLA-B*1502 chiếm tỉ lệ 25,9%. Ở bệnh nhân phản ứng da thì tỉ lệ alen này là 51,4%, trong đó tỉ lệ ở nhóm phản
ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng lần lượt là 75% và 48,5% so với nhóm khơng phản ứng da là
21,6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Kết luận: Tỉ lệ HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh là 25,9%, sự có mặt của len này làm tăng
nguy cơ phản ứng da do thuốc chống động kinh.
Từ khóa: thuốc chống động kinh, phản ứng da

ABSTRACT
ASSOCIATION OF HLA-B*1502 WITH CUTANEOUS ADVERSE REACTIONS IN ANTIEPILEPTIC
DRUGS
Tran Quang Tuyen, Cao Phi Phong, Nguyen Huu Cong
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 82 - 86
Background: Cutaneous reactions are the most common adverse reactions in antiepileptic drugs (AEDs).

Some recent studies have reported that HLA-B*1502 allele is associated with an increased risk of carbamazepine
and others - related cutaneous reactions.
Objective: We investigated the frequency of HLA-B*1502 allele and the relation between HLA-B*1502 allele
and AEDs-related cutaneous reactions in Vietnamese epileptic patients.
Methods: This was a cross-sectional study with Vietnamese epileptic patients were treated with AEDs in
Neurosurgery International Hospital from April 2017 to September 2019. The patients who had taken AEDs for
at least 2 months without developing cutaneous adverse reactions were AEDs-tolerant patients.
Results: Among 259 subjects (56% men, 44% women, mean age at diagnosis 20.83 ± 13.79 years), the
frequency of HLA-B*1502 was 25,9%. In cutaneous reaction patients, the ratio of this allele was 51,4% (75% in
serious cases, 48,5% non serious cases) and the ratio in tolerant patients was 21,6%, the difference was
statistically significant.

82

Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021

Conclusion: In Vietnamese epileptic patients, the frequency of HLA-B*1502 was 25,9%, the presence of this
allele was increased risk of AEDs - related cutaneous reactions.
2Bộ môn Thần Kinh, Đại học Y Dược TP. HCM
Bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế
Tác giả liên lạc: ThS. Trần Quang Tuyến ĐT: 0909181636
Email:

1

Key words: HLA-B*1502, antiepiletic drugs, cutaneous adverse reactions

ĐẶT VẤN ĐỀ
Phản ứng da là phản ứng phụ thường gặp
nhất khi sử dụng thuốc chống động kinh. Yếu
tố nguy cơ phản ứng da do thuốc khá đa dạng
và không hằng định, thường gặp ở người lớn
tuổi, giới nữ hay một số rối loạn miễn dịch
như bệnh Lupus, dùng corticoid kéo dài hay
gia đình có tiền căn phát ban da nặng nề(1,2).
Cho đến năm 2004, của tác giả Chung WH đã
làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị
động kinh với kết quả 100% bệnh nhân phản
ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều
có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3%
bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này(3).
Chính vì mối liên quan chặt chẽ giữa HLAB*1502 với carbamazepine, FDA đã khuyến
cáo cần phải thử HLA-B*1502 trên những bệnh
nhân gốc Châu Á trước khi sử dụng(4). Tuy
nhiên, khơng chỉ đối với cazbamazepine mà
alen này cịn được chứng minh liên quan đến
phản ứng da do các thuốc chống động kinh
khác ở nhiều khu vực trên thế giới, đặc biệt là
các nước Châu Á(5,6). Vì vậy, nhu cầu đánh giá
mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da
do các thuốc chống động kinh tại Việt Nam là
một nhu cầu rất cần thiết. Từ đó chúng tơi
thực hiện nghiên cứu này với các mục tiêu:
- Khảo sát tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang
alen HLA-B*1502.

- Đánh giá mối liên hệ HLA-B*1502 với phản
ứng da do thuốc chống động kinh.

ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân động kinh Việt Nam thuộc dân
tộc Kinh điều trị ngoại trú, nội trú tại bệnh viện
Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ
5/2017 đến 09/2019.

Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu

Tiêu chuẩn chọn
Bệnh nhân được chẩn đốn động kinh trên
lâm sàng, có sự hỗ trợ của các phương tiện khác
như EEG, hình ảnh học khi cần (tiêu chuẩn chẩn
đoán ILAE 2014).
Đồng ý tham gia nghiên cứu (trường hợp
bệnh nhân dưới 16 tuổi hoặc chậm phát triển sẽ
có sự đồng ý của người thân đi cùng).
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không theo dõi đủ 2 tháng đối với
một loại thuốc chống động kinh thì thuốc chống
động kinh đó khơng được ghi nhận (ngoại trừ
trường hợp thuốc đó gây phản ứng da).
Bệnh nhân xảy ra phản ứng da khi đang
điều trị thuốc chống động kinh, trong đó có ≥2
thuốc chống động kinh chưa theo dõi đủ 2 tháng
(không xác định được thuốc nào gây phản ứng).
Bệnh nhân phản ứng da không phân biệt

được tác nhân là thuốc chống động kinh hay
thuốc điều trị bệnh lý khác được sử dụng cùng
lúc (kháng sinh, thuốc kháng viêm không
steroid) hoặc do các yếu tố khác không phải do
thuốc như thức ăn, mỹ phẩm.
Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mơ tả hàng loạt ca có phân tích.
Các bước tiến hành
Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được
thu thập thông tin hành chánh, chuẩn đoán, điều
trị, phản ứng phụ do thuốc chống động kinh và
kết quả xét nghiệm HLA-B*1502 thông qua thăm
khám trực tiếp và hồi cứu bệnh án (nếu có). Sau
đó được tư vấn xét nghiệm HLA-B*1502 (nếu
chưa thức hiện) và tư vấn tái khám sau 2 tháng
hoặc bất cứ khi nào có phản ứng da đối với
thuốc chống động kinh mới được sử dụng.

83


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021
Các biến số chính
HLA-B*1502: biến định tính (dương tính,
âm tính)(7).
Mức độ phản ứng da: biến định tính
(nghiêm trọng, không nghiêm trọng)(8).
Phản ứng da do thuốc: biến định tính (có,

khơng)(9).
Các phương pháp đo lường
Mối liên quan phản ứng da và thuốc: dựa
trên Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc
nghi ngờ và ADR của Bộ Y Tế (2003), trong đó
mối liên quan ở mức độ chắc chắn, có khả năng,
có thể sẽ được phân loại phản ứng da do thuốc
chống động kinh đang sử dụng.
Mức độ phản ứng da: phản ứng da được
đánh giá là nghiêm trọng khi thỏa định nghĩa
của Bộ Y Tế (2003)“các phản ứng có hại dẫn đến
một trong những hậu quả sau: tử vong; đe dọa
tính mạng; buộc người bệnh phải nhập viện để
điều trị hoặc kéo dài thời gian nằm viện của
người bệnh; để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh
viễn cho người bệnh; gây dị tật bẩm sinh ở thai
nhi; hoặc bất kỳ phản ứng có hại được cán bộ y
tế nhận định là gây ra hậu quả nghiêm trọng về
mặt lâm sàng”.
Phân tích HLA-B*1502 theo phương pháp
Real-time PCR thực hiện tạiTrung Tâm Y Sinh
Học Phân Tử Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
trong vịng 12 giờ.
Phương pháp xử lý số liệu
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0.
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 tỷ lệ bằng test
Chi-Square, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p <0,05.
Kiểm định sự khác biệt giữa 2 giá trị trung
bình bằng test t-student, sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p <0,05.
Y đức
Nghiên cứu này được thông qua bởi Hội
đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại
học Y Dược TP. HCM, số 149/HĐĐĐ, ngày
5/5/2017.

84

Nghiên cứu Y học
KẾT QUẢ
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Giới
Tần số (Tỷ lệ)

Nam
145 (56%)

Nữ
114 (44%)

Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh
nhân động kinh, trong đó ghi nhận số bệnh nhân
nam nhiều hơn so với số bệnh nhân nữ. Tuổi
trung bình trong nghiên cứu của chúng tơi là
20,83 ± 13,79, trung vị là 17 tuổi, nhỏ nhất 1 tuổi,
lớn nhất 71 tuổi.
HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh
Bảng 2: Sự phân bố theo tỉ lệ bệnh nhân HLA-B*1502

HLA-B*1502
Tần số (Tỷ lệ)

Dương tính
67 (25,9%)

Âm tính
192 (79,1%)

Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ
dương tính chiếm 25,9%, phần lớn cịn lại là
bệnh nhân không mang alen này (Bảng 2).
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng
da do các thuốc chống động kinh
Bảng 3: Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do
thuốc chống động kinh
Phản ứng da
Khơng
Có
Âm tính
174
18
HLAB*1502 Dương tính
48
19
Tổng số bệnh nhân
222
37
p <0,001

Tổng số
bệnh nhân
192
67
259

Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh
nhân động kinh; có 51,4% bệnh nhân trong
nhóm phản ứng da và 21,6% bệnh nhân trong
nhóm khơng phản ứng da dương tính với HLAB*1502. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với
p <0,001. Phân tích sâu hơn trong 37 bệnh nhân
phản ứng da thì 4 trường hợp phản ứng da
nghiêm trọng và 33 trường hợp không nghiêm
trọng, trong đó 75% bệnh nhân phản ứng da
nghiêm trọng và 48,5% bệnh nhân phản ứng da
khơng nghiêm trọng dương tính với HLAB*1502; so với chỉ 21,6% bệnh nhân trong nhóm
khơng phản ứng da mang alen này, sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê (p lần lượt là 0,024 và 0,001)
(Bảng 3).

Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu


Nghiên cứu Y học
BÀN LUẬN
Tỉ lệ HLA-B*1502 khác nhau ở những dân
tộc và vùng địa lý khác nhau. Nhìn chung tỉ lệ
HLA-B*1502 rất thấp ở người da trắng, kế đến là
ở những người gốc Phi và Mỹ Latin. Ở những
vùng dân cư như Bắc Á, Ấn Độ tỉ lệ này bắt đầu

tăng lên từ 1-5%. HLA-B*1502 thường tìm thấy ở
những cư dân sống ở vùng từ trung tâm Trung
Quốc trở về phía nam với xu hướng tương đối
cao, dao động từ 4,4% và có thể lên đến 35,6%
theo báo cáo của tác giả Ou GJ(10). Tại Việt Nam,
nghiên cứu công bố năm 2015 của tác giả
Nguyen D trên 25 người thì tỉ lệ này là 24%(11).
Tác giả Châu Quốc Vinh nghiên cứu trên những
bệnh nhân dự kiến điều trị bằng carbamazepine
và oxcarbamazepine ở nhóm bệnh nhân động
kinh và đau thần kinh thì cho tỉ lệ lên đến
27,1%(12). Nghiên cứu của chúng tôi với số mẫu
lớn hơn các nghiên cứu trên (259 bệnh nhân
động kinh) cho tỉ lệ alen này là 25,9% khá gần
với đa số các tác giả nghiên cứu ở miền Nam
Việt Nam và cả tác giả Nguyen ở Miền Bắc Việt
Nam. Từ đó cho thấy Việt Nam là quốc gia có số
người mang HLA-B*1502 với tỉ lệ cao khơng
những so với thế giới nói chung mà cịn khá cao
trong khu vực Đơng Nam Á nói riêng.
Tác giả Cheung YK nghiên cứu tại Hong
Kong trên các bệnh nhân phản ứng da nặng do 7
loại thuốc chống động kinh có tỉ lệ bệnh nhân
mang alen HLA-B*1502 là 63%, nhóm bệnh nhân
không phản ứng da mang alen này là 15,3%, sự
khác biệt 2 nhóm có ý nghĩa thống kê(5). Tác giả
Man cũng nghiên cứu trên người Hán tại Hong
Kong như tác giả Cheung YK thì nhận thấy tỉ lệ
dương tính đối với alen này ở nhóm phản ứng
da nghiêm trọng lên tới 75%, tương tự nghiên

cứu của chúng tôi; so sánh với nhóm khơng
phản ứng da với tỉ lệ dương tính là 14,5% thì
khác biệt có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên ở nhóm
phản ứng da khơng nghiêm trọng thì khơng có
khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm(13). Trong
nghiên cứu của tác giả Zhang J, trên bệnh nhân
phản ứng da cả nghiêm trọng và không nghiêm
trọng với các thuốc chống động kinh, tỉ lệ dương

Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021
tính lên đến 83,3% so với nhóm dung nạp thuốc
chỉ 11,6% và khác biệt giữa 2 nhóm có ý nghĩa
thống kê(14). Nghiên cứu của chúng tơi cũng có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh tỉ lệ
HLA-B*1502 ở cả 2 mức độ tương tự như nghiên
cứu của Zhang J thực hiện tại Thượng Hải, tuy
nhiên tỉ lệ HLA-B*1502 ở nhóm phản ứng da
thấp hơn so với Zhang J(14). Phân tích sâu hơn về
2 mức độ phản ứng da, ở mức độ phản ứng da
nghiêm trọng thì thì sự chênh lệch tỉ lệ alen này
giữa nhóm có và khơng phản ứng da là rất rõ
ràng trong nghiên cứu của chúng tôi lẫn của
Cheung YK và Man CB, tuy nhiên ở mức độ
khơng nghiêm trọng thì Man CB cho thấy khơng
có sự khác biệt có ý nghĩa trong khi sự khác biệt
của nghiên cứu chúng tôi có ý nghĩa thống kê;
điều này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi cao hơn
Man cũng như dân số lấy mẫu là khác nhau(5,13).

KẾT LUẬN
Trong 259 bệnh nhân động kinh thì tỉ lệ
dương tính HLA-B*1502 chiếm 25,9%.
Sự hiện diện HLA-B*1502 làm tăng nguy cơ
phản ứng da cả ở mức độ nghiêm trọng lẫn
không nghiêm trọng khi sử dụng thuốc chống
động kinh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Bermeo-Ovalle A (2019). Making Rash Decisions in Epilepsy:
Evaluating Hypersensitivity Reactions to Anti-seizure
Medications. Epilepsy Currents, 19(2):96-98.
Ye YM, Thong BY, Park HS (2014). Hypersensitivity to
antiepileptic drugs. Immunol Allergy Clin North Am, 34(3):633643.
Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, et al

(2004). A marker for Stevens–Johnson syndrome. Nature,
428(6982):486-486.
Ferrell PB, Mcleod HL (2008). Carbamazepine, HLA-B*1502
and risk of Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenomics,
9(10):1543-1546.
Cheung YK, Cheng SH, Chan EJ, Lo SV, et al (2013). HLA-B
alleles associated with severe cutaneous reactions to
antiepileptic drugs in Han Chinese. Epilepsia, 54(7):1307-1314.
Deng Y, Li S, Zhang L, Jin H, Zou X (2018). Association
between HLA alleles and lamotrigine-induced cutaneous
adverse drug reactions in Asian populations: A meta-analysis.
Seizure, 60(2):163-171.
Lương Bắc An, Bùi Nguyễn Nhật Minh, Nguyễn Thị Hà
Giang, Đỗ Thị Thanh Thủy (2016). Xác định kiểu gen HLAB*1502 ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh động kinh.
Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 20(1):100-104.

85


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 2 * 2021
8.

9.

10.

11.

12.

86

Bộ Y Tế (2013). Quyết định về việc ban hành hướng dẫn hoạt
động giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở
khám, chữa bệnh.
Sharma Sa, Jayakumar D, Palappallil DS (2019).
Pharmacovigilance of Cutaneous Adverse Drug Reactions
among Patients Attending Dermatology Department at a
Tertiary Care Hospital. Indian Dermatology Online Journal,
10(5):547-554.
Ou GJ, Wang J, Ji X, Yu H, Jiang L, et al (2017). A study of
HLA-B*1502 in 9 different Chinese ethnics: Implications for
carbamazepine related SJS/TEN. HLA, 89(4):225-229.
Nguyen D, Chi Hieu C, Vidal C, Nguyen N, Do N, et al (2017).
Genetic Susceptibility to Carbamazepine and Allopurinol–
Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions in Vietnamese.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 139(2):AB118.
Châu Quốc Vinh, Nguyễn Hữu Cơng (2017). Tầm sốt allele
HLA-B*1502 ở những bệnh nhân có chỉ định dùng

Nghiên cứu Y học

13.

14.

Carbamazepine hay Oxcarbamazepine. Y học Thành phố Hồ Chí
Minh, 21(2):150-54.
Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau Km, et al (2007).
Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic druginduced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia,

48(5):1015-1018.
Zhang J, Li X, Su Y, Sun M, Wang J, et al (2018). Association
between HLA gene polymorphism and cutaneous adverse
reactions caused by antiepileptic drugs. Experimental and
Therapeutic Medicine, 15(4):3399-3403.

Ngày nhận bài báo:

10/11/2020

Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo:

01/02/2021

Ngày bài báo được đăng:

10/03/2021

Chuyên Đề Thần Kinh - Da Liễu