Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình điều chế hệ vi tự nhũ (smedds) chứa telmisartan

.

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM NGUYỄN TƯỜNG VÂN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH
ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA
TELMISARTAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM NGUYỄN TƯỜNG VÂN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH
ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA
TELMISARTAN

Chuyên ngành
Mã số

: Công nghệ dược phẩm và bào chế
: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Giảng viên hướng dẫn: TS. HUỲNH TRÚC THANH NGỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

ii

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

.


.

iii

Luận văn Thạc sĩ dược học – Năm học 2018 – 2020
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ
HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS) CHỨA TELMISARTAN
Phạm Nguyễn Tường Vân
Người hướng dẫn: TS. Huỳnh Trúc Thanh Ngọc
TÓM TẮT
Mở đầu: Telmisartan (TMS) là một thuốc gây ức chế thụ thể angiotensin II đã được
sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp và phịng ngừa đột quỵ, có độ tan trong
nước rất kém, dẫn đến độ hòa tan giới hạn và sinh khả dụng thấp.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ tan của TMS nhằm chọn các
tá dược, xây dựng giản đồ ba pha và hóa muối một phần để cải thiện độ tan của TMS.
Các hệ SMEDDS được đánh giá độ bền nhiệt động dưới những điều kiện và mơi
trường khác nhau. Hệ sau đó được tải TMS và đánh giá độ bền nhiệt động, kích thước
giọt, điện thế zeta và độ hịa tan.
Kết quả: Đề tài đã xây dựng được công thức và quy trình điều chế hệ vi tự nhũ tải
TMS 5% trong đó TMS được hóa muối một phần bằng cách sử dụng dung dịch Kali
hydroxid với nồng độ thích hợp. Cơng thức cho 5g SMEDDS gồm 0,25g TMS, 1,38g
Labrafac PG, 2,3g Kolliphor RH40, 0,92g Transcutol HP, 0,1g Kali hydroxid khan
và 0,05g Nước. SMEDDS thu được trong suốt, đồng nhất, có kích thước tiểu phân
trung bình trong mơi trường nước là 76,82nm, điện thế zeta -46,4mV và bền vững
trong các môi trường pH khác nhau. Tốc độ hòa tan TMS từ hệ SMEDDS- TMS thỏa
yêu cầu của USP 41 và tương đương thuốc đối chiếu. SMEDDS-TMS được hóa rắn

thành cơng với Florite R. Viên nén thử nghiệm đạt yêu cầu về tính chất cơ lý và có
khả năng GPHC cao hơn so với viên đối chiếu.
Kết luận: Đề tài đã bước đầu điều chế thành công hệ SMEDDS tải được 5% TMS
thỏa các tính chất lý hóa. Hóa rắn thành cơng với Florite R và bào chế viên nén có độ
hịa tan cao hơn viên đối chiếu. Quy trình điều chế có tính lặp lại, đây có thể là giải
pháp tiềm năng giúp cải thiện độ tan, nâng cao sinh khả dụng.
Từ khóa: Hệ vi tự nhũ, SMEDDS, telmisartan

.


.

iv

Final thesis for the Master degree of Pharmacy – Academic year: 2018 – 2020
FORMULATION OF SELF MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM
(SMEDDS) CONTAINING TELMISARTAN

Pham Nguyen Tuong Van
Supervisor: Huynh Truc Thanh Ngoc, Ph.D
ABSTRACT
Background: Telmisartan (TMS), an angiotensin II receptor inhibitor and widely
used for the treatment of hypertension and stroke prevention, has a very low aqueous
solubility which relates to limited dissolution and low bioavailability.
Methods: Telmisartan solubility was evaluated in order to select appropriate
excipients, partial salt to improve the solubility of TMS and to construct phase
diagram. SMEDDS was evaluated for thermodynamic properties. SMEDDStelmisartan was tested for thermodynamic properties, droplet size, zeta potential and
dissolution properties.
Results: The present work has developed the formulation and the manufacturing

process of SMEDDS loading 5% TMS in which TMS is incompletely neutralized by
potassium hydroxid solution with a appropriate concentration. The formulation
containing 5g SMEDDS consists of 0.25g TMS, 1.38g Labrafac PG, 2.3g Kolliphor
RH40, 0.92g Transcutol HP, 0.1g Dehydrated potassium hydroxid and 0.05g water.
The obtained SMEEDS, which is clear and homogeneous, has average particle size
about 76.82nm in water, zeta potential value -46.4mV and shows good stability in
various pH mediums. The dissolution rate of TMS from SMEDDS-TMS formulation
satisfied USP 41 and were comparable to the reference drug. SMEDDS-TMS was
successfully solidified with Florite R. The tested tablet met the mechanical properties
requirements and had a higher ability to release the active substance than the
reference tablet.
Conclusions: The present work has achieved the formulation of SMEDDS loading
5% telmisartan, satisfied all physico-chemical properties.
Keywords: Self-microemulsifying drug delivery systems, SMEDDS, telmisartan.

.


.

v

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ..................................................viii
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Tổng quan về telmisartan ................................................................................ 3

1.1.1. Công thức hóa học và tính chất lý hóa........................................................... 3
1.1.2. Phương pháp định lượng ............................................................................... 3
1.1.3. Một số đặc điểm về mặt dược lý, liều dùng và dược động học ...................... 3
1.1.4. Một số chế phẩm chứa telmisartan trên thế giới ............................................ 6
1.2. Một số phương pháp cải thiện độ tan của hoạt chất ......................................... 6
1.2.1. Hệ phân tán rắn (Solid dispersion) ................................................................. 6
1.2.2. Tạo phức chất dễ tan ...................................................................................... 7
1.2.3. Phương pháp tạo muối dễ tan ......................................................................... 7
1.3. Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) ................................................................................. 8
1.3.1. Khái niệm hệ tự nhũ ...................................................................................... 8
1.3.2. Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ .................................................... 9
1.3.3. Ưu điểm của SMEDDS ................................................................................. 9
1.3.4. Thành phần của hệ SMEDDS ..................................................................... 10
1.3.5. Giản đồ pha ................................................................................................ 13
1.3.6. Phương pháp bào chế hệ SMEDDS ............................................................. 14
1.3.7. Các chỉ tiêu đánh giá SMEDDS .................................................................. 14
1.3.8. Một số ứng dụng của hệ SMEDDS trong bào chế các dạng thuốc ............... 16
1.3.9. Hệ vi tự nhũ dạng rắn .................................................................................. 16
1.3.10. Các nghiên cứu về SMEDDS trên thế giới hiện nay .................................. 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 19

.


.

vi

2.1. Đối tượng, ngun liệu, hóa chất, dung mơi dùng trong nghiên cứu .............. 19
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 19

Đối tương nghiên cứu: Hệ vi tự nhũ chứa Telmisartan (SMEDDS – TMS)............ 19
2.1.2. Ngun liệu, hóa chất, dung mơi dùng trong nghiên cứu .............................. 19
2.1.3. Trang thiết bị ............................................................................................... 20
2.1.4. Thuốc đối chiếu ........................................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 21
2.2.1. Sàng lọc một số tá dược có khả năng điều chế SMEDDS chứa TMS .......... 21
2.2.2. Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa TMS .......... 22
2.2.3. Các chỉ tiêu đánh giá hệ SMEDDS-TMS ..................................................... 24
2.2.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của hệ SMEDDS-TMS ....................................... 30
2.2.5. Thăm dị các điều kiện hóa rắn hệ SMEDDS-TMS ...................................... 30
2.2.6. Đánh giá hệ s-SMEDDS-TMS ..................................................................... 32
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 36
3.1. Sàng lọc một số tá dược có khả năng điều chế SMEDDS chứa TMS .............. 36
3.1.1. Khảo sát độ tan TMS trong các tá dược khác nhau ....................................... 36
3.1.2. Khảo sát khả năng nhũ hóa và xây dựng giản đồ pha ................................... 37
3.2. Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa TMS .............. 41
3.2.1. Khảo sát khả năng tải hoạt chất trên những hệ tự nhũ nền được lựa chọn ..... 41
3.2.2. Lựa chọn tá dược hỗ trợ cải thiện độ tan cho hoạt chất trên những hệ tự nhũ
tiềm năng ............................................................................................................. 42
3.2.3. Xây dựng công thức hệ SMEDDS-TMS ...................................................... 46
3.3. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của hệ SMEDDS-TMS .......................................... 65
3.3.1.Cảm quan: hệ SMEDDS-TMS được lưu mẫu ở nhiệt độ phịng vẫn trong suốt
và khơng tủa trong suốt thời gian bảo quản. ........................................................... 65
3.3.2. Định lượng SMEDDS-TMS định kỳ ............................................................ 65
3.4. Thăm dị các điều kiện hóa rắn hệ SMEDDS-TMS ......................................... 66
3.4.1. Khảo sát các tính chất lý hóa của viên đối chiếu .......................................... 66
3.4.2. Khảo sát khả năng hấp phụ của chất mang rắn silica và non-slilica .............. 66

.

.

vii

3.4.3. Thăm dị cơng thức và quy trình bào chế viên nén chứa SMEDDS-TMS ..... 67
3.5. Đánh giá hệ s-SMEDDS-TMS ........................................................................ 76
3.5.1. Thử nghiệm hịa tan và đo kích thước hạt dịch hòa tan từ viên nén chứa
SMEDDS – TMS .................................................................................................. 76
3.5.2. Kiểm nghiệm cốm bán thành phẩm của viên nén CT21................................ 78
3.5.3. Kiểm nghiệm viên nén CT21 ....................................................................... 79
3.5.4. Định lượng thành phẩm đã qua sàng lọc ...................................................... 80
3.5.5. Độ đồng đều hàm lượng............................................................................... 85
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .................................................................................... 87
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................... 91
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 92
PHỤ LỤC

.


.

iii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
ACE

Từ Tiếng Anh

Nghĩa Tiếng Việt

Angiotensin-converting enzyme

Ức chế men chuyển
angiotensin II

AT1

Angiotensin II type 1

COX 2

Cyclooxygenase 2

CYP450

Cytochrom P450

CYP2C19

Angiotensin II tp 1

Cytochrom P2C19
Cơng thức

CT

Giản đồ pha

GDP

Giải phóng hoạt chất

GPHC

Giải phóng hoạt chất tích

GPHCTL

lũy
SMEDDS

Self micro emulsifying Drug

Hệ vi tự nhũ

Delivery System
HPLC

High performance liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

chromatography
HLB

Hydrophilic lipophilic balance

Trị số tương quan thân
nước – thân dầu
Khối lượng/khối lượng

kl/kl
LCT

Long chain triglyceride

Triglyceride chuỗi dài

MCT

Medium chain triglyceride

Triglyceride chuỗi trung
bình

Non-steroidal anti-

Thuốc kháng viêm Non-

inflammatory drug

steroid

RH

Relative humidity

Độ ẩm tương đối

Rpm

Revolutions per minute

Vòng/phút

NSAID

.


.

iv

Từ viết tắt
RSD

Từ Tiếng Anh

Nghĩa Tiếng Việt

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SKD

Sinh khả dụng

SEDDS

Self emulsifying drug delivery

Hệ tự nhũ tạo nhũ tương

system
SMEDDS-TMS

Self micro emulsifying Drug

Hệ vi tự nhũ chứa TMS

Delivery System - Telmisartan
SNEDDS

S-SMEDDSTMS

Self nano emulsifying drug

Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ

delivery system

tương

Solid - Self micro emulsifying

Hệ vi tự nhũ chứa TMS

Drug Delivery System -

hóa rắn

Telmisartan
TMS

Telmisartan

Telmisartan
Tiêu chuẩn cơ sở

TCCS

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TCNSX
Ultraviolet – Visible

UV-Vis

Quang phổ tử ngoại khả
kiến

VTN

Vi tự nhũ

VNT

Vi nhũ tương

WHO

World health organization

.

Tổ chức Y tế Thế giới


.

v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa TMS………………………………………………6
Bảng 1.2. Phân loại và so sánh các hệ tự nhũ khác nhau.............................................9
Bảng 1.3. Chất nhũ hóa hoặc chất diện hoạt được sử dụng trong hệ SMEDDS……..11
Bảng 1.4. Phân loại mức độ khả năng tự vi nhũ hóa của hệ tự nhũ....................................14
Bảng 1.5. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây..............................................17
Bảng 1.6. Một số chế phẩm hệ SMEDDS trên thị trường...........................................18
Bảng 2.7. Danh mục nguyên liệu sử dụng trong điều chế hệ SMEDDS-TMS............19
Bảng 2.8. Hóa chất sử dụng trong điều chế hệ SMEDDS-TMS.................................20
Bảng 2.9. Dung môi sử dụng trong nghiên cứu điều chế hệ SMEDDS-TMS.............20
Bảng 2.10. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu............................................................20
Bảng 2.11. Bảng pha dãy dung dịch chuẩn TMS……………………………………27
Bảng 2.12. Bảng pha dãy dung dịch chuẩn TMS........................................................30

Bảng 2.13. Cách pha dãy dung dịch chuẩn TMS........................................................34
Bảng 3.14. Khả năng tự nhũ của các hệ phân tán (n = 3).............................................38
Bảng 3.15. Thành phần của các GDP……………………………………………….38
Bảng 3.16. Độ truyền qua của các hệ SMEDDS tạo vi nhũ tương loại I và II (n = 3).40
Bảng 3.17. Kết quả khả năng tải hoạt chất TMS trong các GDP (n = 3)……………41
Bảng 3.18. Tỷ lệ giữa nước và KOH khan (n = 3)…………………………………..42
Bảng 3.19. Các SMEDDS từ hệ I, sử dụng 1,5% dung dịch KOH (tỉ lệ (Nước/KOH)
khan dùng là (0,5/1)) (n = 3)………………………………………………………42
Bảng 3.20. Các SMEDDS từ hệ I, sử dụng 3% dung dịch KOH (với tỉ lệ (Nước/KOH)
khan dùng là (0,5/1)) (n = 3) ……………………………………………………..…43
Bảng 3.21. Kết quả tỉ lệ tải TMS các CT hệ R khi hóa muối một phần TMS (n = 3)..45
Bảng 3.22. Kết quả tỉ lệ tải TMS các CT hệ G khi hóa muối một phần TMS (n = 3)..45
Bảng 3.23. Kết quả tỉ lệ tải TMS các CT hệ P khi hóa muối một phần TMS (n = 3)...46
Bảng 3.24. Thành phần công thức SMEDDS CT I5, I9 và I10……………………...46
Bảng 3.25. Kết quả thử nghiệm độ bền nhiệt động (n = 3)..........................................47
Bảng 3.26. Kết quả ảnh hưởng của pH lên hệ SMEDDS – TMS (n = 3).....................47

.


.

vi

Bảng 3.27. Kích thước giọt của VNT tạo thành từ các hệ SMEDDS-TMS (n = 3).....50
Bảng 3.28. Thế zeta của VNT tạo thành từ các hệ SMEDDS-TMS (n = 3)…………50
Bảng 3.29. Thành phần công thức SMEDDS CT I5, I9 và I10……………………...51
Bảng 3.30. Kết quả định lượng TMS trong SMEDDS – CT I9……………………...52
Bảng 3.31. Kết quả tính tương thích hệ thống………………………………………52
Bảng 3.32. Biến thiên diện tích đỉnh theo nồng độ TMS……………………………55

Bảng 3.33. Kết quả xử lý thống kê………………………………………………….55
Bảng 3.34. Kết quả thẩm định độ chính xác của quy trình định lượng TMS………...56
Bảng 3.35. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng TMS……………..56
Bảng 3.36. Kết quả thử nghiệm hịa tan của viên đối chiếu Telma 20 (n = 6)…..…...57
Bảng 3.37. Kết quả thử nghiệm động học hòa tan của CT SMEDDS I9 trong các môi
trường pH khác nhau (n = 6)……..…………………………………………………57
Bảng 3.38. Kết quả sự biến thiên giữa độ hấp thu và nồng độ của TMS……………62
Bảng 3.39. Kết quả xử lý thống kê.............................................................................63
Bảng 3.40. Kết quả thẩm định độ chính xác trong thử độ hịa tan…………………...64
Bảng 3.41. Kết quả thẩm định độ đúng trong thử độ hòa tan………………………..64
Bảng 3.42. Kết quả định lượng CT I9 theo thời gian………………………………..65
Bảng 3.43. Thông tin sản phẩm Telma 20…………………………………………..66
Bảng 3.44. Ảnh hưởng giữa tỷ lệ SMEDDS-TMS và Florite R lên tính trơn chảy….67
Bảng 3.45. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt ở khảo sát 1……68
Bảng 3.46. Kết quả khảo sát độ ẩm và đánh giá tính chảy viên...................................68
Bảng 3.47. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt ở khảo sát 2……...69
Bảng 3.48. Kết quả khảo sát độ ẩm và đánh giá tính chảy viên……………………...69
Bảng 3.49. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt khô ở khảo sát 1……..70
Bảng 3.50. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt khô ở khảo sát 2……..70
Bảng 3.51. Kết quả khảo sát độ cứng và dập viên ở khảo sát 2...................................71
Bảng 3.52. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt khô ở khảo sát 3……..72
Bảng 3.53. Kết quả khảo sát độ cứng và dập viên ở khảo sát 3...................................73
Bảng 3.54. Các CT dùng dập viên bằng phương pháp xát hạt khô ở khảo sát 4..........73

.


.

vii

Bảng 3.55. Kết quả khảo sát độ cứng và dập viên ở khảo sát 4……………………...74
Bảng 3.56. Kết quả thử nghiệm hịa tan cơng thức viên nén CT 21 trong pH 7,5 (n =
6)………………….………………………………………………………………..74
Bảng 3.57. Kết quả thử nghiệm hòa tan viên nén CT21, mẫu TMS, chế phẩm đối
chiếu Telma 20 và mẫu SMEDDS-TMS của CT I9 (n = 6)…..……………………..76
Bảng 3.58. Kết quả kiểm nghiệm cốm bán thành phẩm..............................................78
Bảng 3.59. Dãy phân bố cỡ hạt cốm bán thành phẩm viên nén CT 21………………79
Bảng 3.60. Kết quả các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nén CT 21....................................80
Bảng 3.61. Kết quả định lượng TMS trong viên nén TMS 10mg của CT21………...80
Bảng 3.62. Kết quả tính tương thích hệ thống............................................................81
Bảng 3.63. Biến thiên diện tích đỉnh theo nồng độ………………………………….83
Bảng 3.64. Kết quả xử lý thống kê………………………………………………….84
Bảng 3.65. Kết quả thẩm định độ chính xác của quy trình định lượng TMS...............84
Bảng 3.66. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng TMS……………..85
Bảng 3.67. Kết quả độ đồng đều hàm lượng viên nén chứa SMEDDS-TMS 10mg…85

.


.

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của TMS...........................................................................3
Hình 3.2. Biểu đồ so sánh độ tan của TMS trong các tá dược (n = 3)…...…………...36
Hình 3.3. Biểu đồ so sánh độ tan của TMS trong các pH khác nhau (n = 3)................37
Hình 3.4. GDP I, R,G và P………………………………………………………….39
Hình 3.5. Pha lỗng CT I5, I9, I10 trong mơi trường pH 1,2………………………..47

Hình 3.6. Pha lỗng CT I5, I9, I10 trong mơi trường pH 4,5………………………..47
Hình 3.7. Pha lỗng CT I5, I9, I10 trong mơi trường pH 6,8………………………..48
Hình 3.8. Pha lỗng CT I5, I9, I10 trong mơi trường pH 7,5………………………..48
Hình 3.9. CT I5 pha lỗng trong các mơi trường pH khác nhau……………………..48
Hình 3.10. CT I9 pha lỗng trong các mơi trường pH khác nhau……………………48
Hình 3.11. CT I10 pha lỗng trong các mơi trường pH khác nhau…………………..49
Hình 3.12. Sơ đồ điều chế hệ SMEDDS tạo VNT chứa TMS.....................................51
Hình 3.13. Sắc ký đồ mẫu trắng (A), mẫu placebo (B), mẫu chuẩn (C) và mẫu thử
(D).............................................................................................................................54
Hình 3.14. Đường tuyến tính biểu diễn biến thiên diện tích đỉnh theo nồng độ của
TMS..........................................................................................................................55
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của viên đối chiếu Telma 20 và SMEDDS-I9
trong môi trường pH 1,2............................................................................................58
Hình 3.16 . Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của viên đối chiếu Telma 20 và SMEDDS-I9
trong môi trường pH 4,5............................................................................................58
Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của viên đối chiếu Telma 20 và SMEDDS-I9
trong môi trường pH 6,8……………………………………………………………59
Hình 3.18 . Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của viên đối chiếu Telma 20 và SMEDDS-I9
trong môi trường pH 7,5……………………………………………………………59
Hình 3.19. Phổ UV của mẫu dung mơi (A), mẫu placebo (B), mẫu chuẩn (C) và mẫu
thử (D).......................................................................................................................62
Hình 3.20. Đường tuyến tính của TMS trong thử độ hịa tan......................................63
Hình 3.21. Hệ SMEDDS-TMS CT I9……………………………………………...65

.


.

ix

Hình 3.22. Sản phẩm Telma 20……………………………………………………..66
Hình 3.23. Đồ thị biểu diễn khả năng hấp phụ SMEDDS của tá dược………………66
Hình 3.24. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén CT 21 bằng phương pháp xát hạt khơ...75
Hình 3.25. Viên nén CT21………………………………………………………….76
Hình 3.26. Đồ thị so sánh độ hòa tan viên nén CT21, mẫu TMS, chế phẩm đối chiếu
Telma 20 và mẫu SMEDDS-TMS của CT I9……………………………………….77
Hình 3.27. Kết quả đo kích thước thước hạt của dịch hòa tan từ viên nén chứa
SMEDDS – TMS I9………………………………………………………………...78
Hình 3.28. Đồ thị biểu diễn dãy phân bố cỡ hạt cốm bán thành phẩm CT21………...79
Hình 3.29. Sắc ký đồ mẫu trắng (A), mẫu placebo (B), mẫu chuẩn (C) và mẫu thử
(D)………………………………………………………………………………….82
Hình 3.30. Đường tuyến tính biểu diễn sự biến thiên diện tích đỉnh theo nồng độ của
TMS………………………………………………………………………………..83

.


.

x

LỜI CẢM ƠN
Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học: “Nghiên cứu xây dựng cơng thức và quy trình
điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa telmisartan” được thực hiện tại bộ môn Bào
chế - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của
Cô TS. Huỳnh Trúc Thanh Ngọc.
Đầu tiên, em xin gửi lời cám ơn chân thành và thương mếm đối với Cơ TS. Huỳnh
Trúc Thanh Ngọc đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kiến thức và kinh nghiệm
quý báu, cũng như ln động viên tạo điều kiện cho em hồn thành tốt đề tài nghiên

cứu cũng như luận văn thạc sĩ.
Em xin chân thành cám ơn các quý Thầy Cô Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí
Minh đã tận tình truyền đạt kiến thức suốt 2 năm học vừa qua.
Em xin chân thành cám ơn quý Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận văn thạc sĩ đã
dành thời gian đánh giá, nhận xét và gửi cho em những ý kiến quý báu để hoàn thiện
luận văn.
Xin chân thành cám ơn tồn thể thành viên lớp Cao học Cơng nghệ Dược phẩm và
Bào chế 2018 – 2020, các bạn và các em đã và đang học tập và nghiên cứu tại Bộ
môn Bào chế đã cùng nhau học tập, chia sẻ kiến thức, hỗ trợ vượt qua những khó
khăn cũng như động viên tinh thần cho em trong suốt 2 năm qua.
Cuối cùng em xin cám ơn sâu sắc tới gia đình, Bố, Mẹ, Chồng đã ln âm thầm ủng
hộ và là chỗ dựa giúp con/em vượt qua thử thách trong cuộc sống.
Xin trân trọng cám ơn!

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp là bệnh mãn tính, là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến
tử vong trên toàn thế giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (2013), tăng
huyết áp ảnh hưởng đến sức khỏe của hơn 1 tỷ người và là yếu tố nguy cơ tim mạch
quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh thận mãn tính,.…[38].
Trong điều trị tăng huyết áp hiện nay, nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin II là
một trong những nhóm thuốc đang được sử dụng nhiều. Trong đó telmisartan (TMS)
là một thuốc gây ức chế thụ thể angiotensin II đã được sử dụng rộng rãi để điều trị
tăng huyết áp và phòng ngừa đột quỵ trong những thập kỷ qua. TMS tạo ra sự đối

kháng mạnh mẽ và bền vững đối với thụ thể angiotensin II trong những đáp ứng in
vivo và làm giảm huyết áp hiệu quả trong các mơ hình động vật tăng huyết áp cũng
như ở người [6]. Tuy nhiên, TMS được phân loại là thuốc nhóm II theo hệ thống phân
loại dược phẩm sinh học. Hoạt chất này rất dễ thấm và thực tế không tan trong nước.
Hấp thu của TMS từ đường tiêu hóa rất nhanh (Tmax = 0,5 – 1 giờ); tuy nhiên, sinh
khả dụng (SKD) tuyệt đối của TMS tương đối thấp chỉ khoảng 43%, do độ hòa tan
giới hạn và phụ thuộc pH [9]. Hiện nay, dạng thuốc viên nén chứa TMS phổ biến trên
thị trường, do đó cải thiện độ tan trong nước của TMS có ý nghĩa trị liệu và được
quan tâm nghiên cứu gần đây [6]. Một số phương pháp đã được nghiên cứu để cải
thiện độ tan của hoạt chất như sử dụng chất diện hoạt, micro hóa, tạo muối, phân tử
nano và hệ phân tán nano lipid rắn,…[6]. Trong đó, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương
(SMEDDS) với những ưu điểm trong việc tăng khả năng hấp thu của hoạt chất, ổn
định về mặt nhiệt động học, phương pháp bào chế khơng phức tạp được quan tâm
nghiên cứu.
Chính vì thế, đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức và điều chế hệ vi tự nhũ
(SMEDDS) chứa telmisartan” được thực hiện với các mục tiêu:
Mục tiêu chung:
Xây dựng được công thức và điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa TMS có tỉ lệ tải
phù hợp để hóa rắn.

.


.

2

Mục tiêu cụ thể:
1. Sàng lọc một số tá dược có khả năng điều chế hệ SMEDDS chứa TMS.
2. Xây dựng cơng thức hệ SMEDDS chứa TMS.

3. Đánh giá tính chất hệ SMEDDS chứa TMS.
4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định hệ SMEDDS chứa TMS.
5. Hóa rắn hệ vi tự nhũ và bước đầu sơ bộ xây dựng công thức – phương pháp
bào chế viên nén chứa SMEDDS chứa TMS.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về telmisartan
1.1.1. Cơng thức hóa học và tính chất lý hóa
Cơng thức phân tử: C33H30N4O2
Khối lượng phân tử: 514,62 g/mol
Danh

pháp:

4’{[4-Methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-

benzimidazol-1-yl]methyl}biphenyl-2-carboxylic acid
Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của TMS
TMS có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng nhạt, đa hình.
Thực tế khơng tan trong nước, khó tan trong methanol, hơi tan trong methylen clorid
và tan trong dung dịch natri hydroxyd 1 M [1].

1.1.2. Phương pháp định lượng
- Phương pháp sắc ký lỏng: HPLC với đầu dò quang phổ tại bước sóng 298 nm [1].
1.1.3. Một số đặc điểm về mặt dược lý, liều dùng và dược động học
Cấu trúc hóa học của TMS thuộc dẫn chất benzimidazol, không peptid. TMS là một
chất đối kháng đặc hiệu của thụ thể angiotensin II (tuýp AT1) ở cơ trơn thành mạch
và tuyến thượng thận.
Trong hệ thống renin-angiotensin, angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I nhờ
xúc tác của enzym chuyển angiotensin (ACE). Angiotensin II là chất gây co mạch,
kích thích vỏ thượng thận tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim.
Aldosteron làm giảm bài tiết natri và tăng bài tiết kali ở thận. TMS chủ yếu ngăn cản
gắn angiotensin II vào thụ thể AT1 ở cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận, gây
giãn mạch và giảm tác dụng của aldosteron. TMS có ái lực mạnh với thụ thể AT1.
Không giống như các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin – nhóm thuốc được

.


.

4

dùng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp, các chất đối kháng thụ thể angiotensin II
không ức chế giáng hóa bradykinin, do đó khơng gây ho khan dai dẳng – một tác
dụng không mong muốn thường gặp khi điều trị bằng các thuốc ức chế ACE. Vì vậy
các chất đối kháng thụ thể angiotensin II được dùng cho những người phải ngừng sử
dụng thuốc ức chế ACE vì ho dai dẳng [3].
1.1.3.1. Liều dùng
Uống thuốc không phụ thuộc vào bữa ăn.
Tăng huyết áp: liều thông thường 40 mg, 1 lần/ngày. Ở một số bệnh nhân, chỉ cần
liều 20 mg, 1 lần/ngày là đủ. Nếu cần thiết, có thể tăng liều sau mỗi 4 tuần tới tối đa

80 mg/lần/ngày.
Phòng các biến cố tim mạch: 80 mg, 1 lần/ngày.
Suy gan hoặc suy thận: giảm liều còn 20 mg, 1 lần/ngày khi có suy thận nặng, 20 –
40 mg, 1 lần/ngày khi có suy gan nhẹ và vừa. Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan
nặng [3].
1.1.3.2. Dược lý và cơ chế tác dụng
TMS chủ yếu ngăn cản gắn angiotensin II vào thụ thể AT1 ở cơ trơn mạch máu và
tuyến thượng thận, gây giãn mạch và giảm tác dụng của aldosteron. Thụ thể AT2
cũng tìm thấy ở nhiều mơ, nhưng khơng rõ thụ thể này có liên quan gì đến sự ổn định
tim mạch hay khơng. TMS có ái lực mạnh với thụ thể AT1, gấp 3000 lần so với thụ
thể AT2. Không giống như các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin - nhóm thuốc
được dùng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp, các chất đối kháng thụ thể angiotensin
II khơng ức chế giáng hóa bradykinin, do đó khơng gây ho khan dai dẳng - một tác
dụng không mong muốn thường gặp khi điều trị bằng các thuốc ức chế ACE. Vì vậy
các chất đối kháng thụ thể angiotensin II được dùng cho những người phải ngừng sử
dụng thuốc ức chế ACE vì ho dai dẳng.
Ở người, liều 80 mg TMS ức chế hầu như hoàn toàn tác dụng gây tăng huyết áp của
angiotensin II. Liều TMS trên 80 mg/ngày (đến 160 mg/ngày) không làm tăng hiệu
quả điều trị của TMS. Tác dụng ức chế (hạ huyết áp) được duy trì trong 24 giờ và vẫn
cịn đo được 48 giờ sau khi uống. Sau khi uống liều đầu tiên, tác dụng giảm huyết áp

.


.

5

biểu hiện từ từ trong vịng 3 giờ đầu. Thơng thường, huyết áp động mạch giảm tối đa
đạt được 4 - 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Tác dụng kéo dài khi điều trị lâu dài. Ở

người tăng huyết áp, TMS làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương mà không thay
đổi tần số tim. Tác dụng chống tăng huyết áp của TMS cũng tương đương với các
thuốc chống tăng huyết áp loại khác. Cũng như các thuốc chẹn thụ thể angiotensin,
TMS cho thấy có hiệu quả làm giảm tỉ lệ tiến triển của bệnh thận hoặc microalbumin
niệu trên bệnh nhân đái tháo đường và được khuyến cáo sử dụng trên nhóm bệnh
nhân này. TMS cũng được sử dụng trong điều trị suy tim sung huyết. Tuy nhiên cũng
như các thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, TMS chỉ nên dùng cho các bệnh nhân được
chỉ định thuốc ức chế men chuyển nhưng không thể dung nạp với thuốc (ví dụ như
trên bệnh nhân bị ho hoặc phù mạch) [3].
1.1.3.3. Dược động học
TMS được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. SKD tuyệt đối đường uống phụ thuộc
liều dùng: Khoảng 42% sau khi uống liều 40 mg và 58% sau khi uống liều 160 mg.
Sự có mặt của thức ăn làm giảm nhẹ SKD của TMS (giảm khoảng 6% khi dùng liều
40 mg). Sau khi uống, nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương đạt được sau 0,5 –
1 giờ. Hơn 99% TMS gắn vào protein huyết tương, chủ yếu vào albumin và a1-acid
glycoprotein. Sự gắn vào protein là hằng định, không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi
liều. Vd khoảng 500 lít. Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống TMS được chuyển hóa
thành dạng liên hợp acylglucuronid khơng hoạt tính. Hầu hết liều đã cho (hơn 97%)
được thải trừ dưới dạng không đổi theo đường mật vào phân, chỉ lượng rất ít (dưới
1%) thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải của TMS khoảng 24 giờ, tỷ lệ đỉnh của
TMS vào khoảng 15 – 20%. Dược động học của TMS ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa
được nghiên cứu. Khơng có sự khác nhau về dược động học ở người cao tuổi và người
dưới 65 tuổi [3].
1.1.3.4. Chỉ định
Điều trị tăng huyết áp: có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc điều trị tăng
huyết áp khác. Được dùng để thay thế với các thuốc ức chế ACE trong điều trị suy
tim hoặc bệnh thận do đái tháo đường [3].

.

.

6

1.1.3.5. Chống chỉ định – thận trọng
Chống chỉ định:
Chống chỉ định cho các trường hợp sau: quá mẫn với thuốc, phụ nữ mang thai, người
cho con bú, suy thận nặng, suy thận có nồng độ creatinin huyết ≥ 250 micromol/lít
hoặc kali huyết ≥ 5 mmol/lít hoặc Clcr ≤ 30 ml/phút, suy gan nặng, tắc mật [3].
Thận trọng:
Theo dõi nồng độ kali huyết, đặc biệt ở người cao tuổi và người suy thận. Giảm liều
khởi đầu ở những người bệnh này. Người hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá.
Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân có tiền sử phù mạch có hoặc khơng liên
quan đến thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II. TMS có thể gây
rối loạn chuyển hóa porphyrin nên chỉ dùng khi khơng có các thuốc khác an tồn hơn
để thay thế và thận trọng ở bệnh nhân nặng. Thận trọng khi lái xe, sử dụng máy móc
hoặc làm các việc tập trung khác: Có thể gây nguy hiểm vì chóng mặt, choáng váng
do hạ huyết áp [3].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa telmisartan trên thế giới
Một số chế phẩm chứa TMS được trình bày trong bảng 1.1
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa TMS
Dạng bào chế
Viên nén
Viên nén
Viên nén
Viên nén
Viên nén

Hàm lượng

40 mg
80 mg
20 mg
40 mg
80 mg
40 mg
80 mg
40 mg
80 mg
20 mg
40 mg

Biệt dược
Actelsar
Actelsar
Micardis®
Micardis®
Micardis®
Telmisartan Sandoz®
Telmisartan Sandoz®
Telmisartan STADA®
Telmisartan STADA®
Telma 20
Telma 40

Nhà sản xuất
Actavis
Actavis
Boehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim

Boehringer Ingelheim
Sandoz
Sandoz
STADA
STADA
Glenmark
Glenmark

1.2. Một số phương pháp cải thiện độ tan của hoạt chất
1.2.1. Hệ phân tán rắn (Solid dispersion)
Hệ phân tán rắn được định nghĩa là một hay một nhóm hoạt chất rắn được phân tán
vào những chất mang trơ. Có nhiều cách để bào chế hệ phân tán rắn như: phương

.


.

7

pháp bay hơi dung môi, phương pháp dùng CO2 lỏng siêu tới hạn và phương pháp
đun chảy. Đối với hệ phân tán rắn sẽ cần rất nhiều máy móc, thiết bị trong sản xuất
nên khó nâng cấp cỡ lơ và khó lặp lại các tính chất lý hóa khi điều chế [8],[39].
1.2.2. Tạo phức chất dễ tan
Sự kết hợp giữa hai hay nhiều phân tử được hình thành trên lực Van der Waals, liên
kết hydro và tương tác kỵ nước để tạo thành phức chất, phức này khơng có liên kết
hóa học và có tính phức hợp nhất định. Phân tử thường được dùng để tạo phức là
cyclodextrin, lúc này những hoạt chất kỵ nước sẽ được bao bọc bởi khoang trống thân
dầu của cyclodextrin sẽ làm thay đổi các đặc tính lý hóa của phân tử hoạt chất như
thay đổi độ tan, độ ổn định, khả năng phân tán,....[8].

1.2.3. Phương pháp tạo muối dễ tan
Có khoảng 50% dược chất trên thị trường được sản xuất dưới dạng muối vì cải thiện
được độ tan của dược chất, độ ổn định và tính thấm của dược chất. Phương pháp tạo
muối dễ tan được thực hiện tương đối đơn giản vì cải thiện được một số tính chất hóa
lý của dược chất [27]. Một số dược chất ở dạng muối của acid yếu sẽ có độ tan cao
hơn nhiều so với dạng acid tự do khi chúng ở trong điều kiện pH đường tiêu hóa
[5],[27]. Việc kết tinh muối dựa trên sự dịch chuyển proton giữa các nhóm ion của
dược chất và nhóm ion đối của mơi trường cung cấp. Kết quả muối tạo thành làm
thay đổi pH trong lớp khuếch tán mỏng bao quanh dược chất, độ tan của dược chất
sẽ tăng lên so với dạng tự do tương ứng [23].
Quá trình tạo muối tương đối đơn giản, liên quan đến quá trình ghép ion của phân tử
dược chất với ion đối của môi trường cung cấp. Với điều kiện là có các nhóm chức
năng trong cấu trúc của dược chất dưới dạng ion đủ để tạo tương tác giữa các ion của
dược chất và ion đối, dược chất và ion đối hút nhau bởi lực liên kết ion và trong một
điều kiện thuận lợi, muối sẽ kết tinh. Đối với các thuốc có dược chất cần dùng liều
cao, chất cung cấp ion đối có phân tử lượng thấp được ưu tiên hơn, trong khi các loại
thuốc có dược chất dùng liều thấp thì trọng lượng của chất cung cấp ion đối khơng
quan trọng. Các thuốc phóng thích tức thời thường dùng muối kali/natri, còn các

.


.

8

thuốc phóng thích chậm thì thường tạo các loại muối tương đối kém tan như
embonate, estylate,..[27].
Mức độ ion hóa cũng là một tham số quan trọng để lựa chọn dạng muối, sự khác nhau
về giá trị pKa của ion dược chất và ion đối giúp tạo muối dễ dàng hơn. Đối với những

công thức ở dạng lỏng cần chú ý rằng phải xác định khả năng cải thiện độ tan dược
chất của các môi trường cung cấp ion đối sẽ khác nhau, để tạo thành cơng thức dạng
lỏng có độ hòa tan tốt nhất [5].
1.3. Hệ vi tự nhũ (SMEDDS)
1.3.1. Khái niệm hệ tự nhũ
Hệ tự nhũ là một hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của pha dầu, chất diện
hoạt, đồng diện hoạt và có thể thêm chất đồng hịa tan.
Hệ tự nhũ có khả năng nhũ hóa nhanh chóng để tạo thành nhũ tương D/N mịn khi
tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới tác động khuấy trộn nhẹ nhàng. Khả năng tạo thành
nhũ tương dễ dàng giúp cho sự GPHC trong đường tiêu hóa được thuận lợi, thuốc
được hiện diện dưới dạng hòa tan và những giọt nhũ tương có kích thước nhỏ sẽ có
bề mặt rộng cho sự hấp thu thuốc. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền
nhiệt động học cũng như khả năng cải thiện SKD càng cao [6], [22].
Dựa theo kích thước giọt nhũ tương hình thành cũng như thành phần và tính chất của
hệ, có thể chia thành 3 loại như sau:
- Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): kích thước các giọt nhũ tương từ 200 nm – 3
µm.
- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): kích thước các giọt nhũ tương
dưới 200 nm.
- Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS): kích thước các giọt nhũ tương dưới
100 nm [37].
Một số đặc điểm so sánh các hệ tự nhũ được trình bày trong bảng 1.2

.


.

9

Bảng 1.2. Phân loại và so sánh các hệ tự nhũ khác nhau [6],[35],[37]
Hệ tự nhũ
SEDDS
SMEDDS

Kích thước giọt
200 nm - 5 µm
Dưới 200 nm

SNEDDS

Dưới 100 nm

Cảm quan
Đục
Trong đến trong
mờ
Trong

HLB của chất diện hoạt
< 12
> 12
> 12

1.3.2. Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ
Vi nhũ tương (VNT) còn được gọi là “nhũ tương trong suốt”, “dung dịch mi-xen”.
Kích thước của pha phân tán ở VNT từ 10 đến 200 nm nhỏ hơn rất nhiều so với nhũ
tương từ 1 đến 20 μm, nhỏ hơn bước sóng của ánh sáng khả kiến nên VNT gần như
trong suốt và cấu trúc của chúng khơng thể quan sát bằng kính hiển vi quang học [26].
Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng

hòa tan, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt; SMEDDS trong suốt, có khả năng nhũ
hóa một cách tự nhiên tạo thành hệ VNT D/N khi hòa vào nước [18].
1.3.3. Ưu điểm của SMEDDS
- SMEDDS làm tăng khả năng hòa tan và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng
SKD.
- SMEDDS giúp bảo vệ hoạt chất tránh sự thối biến tự nhiên trong ống tiêu hóa của
một số hoạt chất (ví dụ như peptide).
- So với hệ tự nhũ tạo nhũ tương, SMEDDS bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động giúp
bảo quản thuốc tốt hơn. Khi pha lỗng với nước tạo VNT, kích thước hạt nhỏ hơn
làm cho diện tích bề mặt lớn qua đó SKD của thuốc cao hơn [26].
- SMEDDS không bị phụ thuộc vào tác động của muối mật, enzym hay những ảnh
hưởng khác từ dạ dày. Vì vậy, sự hấp thu thuốc từ các công thức hệ tự nhũ được ổn
định theo thời gian, giảm thiểu sự dao động trong tỉ lệ và mức độ hấp thu [17].
- Kiểm sốt sự phóng thích hoạt chất, nếu polymer được kết hợp trong thành phần
của SMEDDS thì sẽ kéo dài sự phóng thích hoạt chất [6],[35].
- Khả năng tải hoạt chất cao, có thể bào chế ở dạng rắn hoặc dạng lỏng để sử dụng
và có thể dễ dàng tối ưu trong sản xuất và nâng cấp cỡ lô [6].
Ưu điểm của SMEDDS so với các nhũ tương khác: [7]

.