Vai trò DPP4 trong tiếp cận điều trị đái tháođường lấy bệnh nhân làm trung tâm.PGS. TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền Giảng viên, Đại học Y Hà Nội

Vai trò DPP4 trong tiếp cận điều trị đái tháo
đường lấy bệnh nhân làm trung tâm

PGS. TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền
Giảng viên, Đại học Y Hà Nội
Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa trung ương

1


Cơ sở của việc sử dụng Sitagliptin trong suốt quá
trình tiến triển của bệnh đái tháo đường Type 2

2


Quá trình tiến triển Đái tháo đường Type 2
Quá trình suy giảm chức năng tế bào beta và tăng tổng hợp Glucose

Diễ
Di
ễn tiế
tiến củ
của bệ
bệnh ĐTĐ2

Kháng insulin
Sản phẩ
phẩm đườ
đường
ng

từ gan
Nồng độ
độ Insulin
Chứ
Ch
ức năng tế
tế bào
Beta
4–7 năm
Đái tháo đường

RLDN glucose

Chẩn đoán ĐTĐ
Reprinted with permission from Ramlo-Halsted BA et al.
T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 2. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047–4058.

3


Rối loạn Glucagon ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 đóng
vai trị quan trọng trong việc tăng đường huyết1
Sau các bữa ăn chứa carbohydrate, glucagon không bị giảm tiết ở các bệnh nhân ĐTĐ Type
2(n=12) so với nhóm khỏe mạnh (n=14)

Glucagon, pg/
mL

Glucose, mg/

mg/dL

Type 2 Diabetes

Normal Glucose Tolerance

360
330
300
270
240
110
80
150
135
120
105
90
–60

0

60

120

180

240

Time, min

T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Reproduced with permission from Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

4


Suy giảm chức năng tế bào Beta xảy ra khi bệnh
nhân tiến triển từ đường huyết bình thường
sang ĐTĐ21
Insulin Secretion Rate, pmol·min–1·m–2

1000

800

Ở các BN khơng có ĐTĐ 2, tiết insulin tăng
lên đáp ứng theo mức tăng Glucose
nhưng được duy trì khi nồng độ glucose
trở về bình thường1

Lean NGT
Obese NGT Tertiles
IGT
T2DM Quartiles

600

Ở các BN ĐTĐ 2, tiết insulin không đáp

ứng theo mức tăng Glucose do đó nồng
độ glucose trong máu trở nên cao1

400

200

0
5

10

15

20

25

Plasma Glucose, mmol/L
Mặc dù duy trì Insulin nội sinh, tuy nhiên các điều trị thay thế Insulin vẫn thường được yêu cầu2

NGT = normal glucose tolerance; IGT = impaired glucose tolerance; T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Reproduced with permission from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:493–500. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379.

5


Đa cơ chế bệnh sinh gây tăng đường huyết

6

Mục tiêu điều trị
 Trì hỗn các tiến triển tự nhiên của ĐTĐ
 Phối hợp thuốc tác động vào cơ chế đa bệnh
sinh gây tăng đường huyết
 Duy trì đường máu ổn định tránh các biến chứng
đặc biệt là các biến cố tim mạch

7


Khuyến cáo và mức độ chấp nhận Insulin của
bệnh nhân

8


ADA/EASD 2015:
Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21

• Thêm vào chế độ ăn, kiểm sốt cân nặng và tập luyện

Monotherapy
• Các bệnh nhân có HbA1c ≥9.0%, xem xét
phối hợp 2 nhóm thuốc (khơng phải điều trị
Insulin) hoặc điều trị bằng Insulin

Dual
Therapy

• .

aUnless

Metformin
+
SU

Metformin
+
TZD

Metformina
• Nếu đơn trị bằng metformin không đạt được
mục tiêu HbA1c theo cá thể sau 3 tháng, thêm
một nhóm thuốc thứ 2

Metformin
+
DPP--4i
DPP

Metformin
+
SGLT--2i
SGLT

Metformin
+
GLP--1-RA

GLP

Metformin
+ Insulin
(basal)

• Nếu 2 nhóm thuốc vẫn khơng đạt được mục
tiêu cá thể HbA1c sau 3 tháng, thêm một nhóm
thuốc thứ 3

there are explicit contraindications.
ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;
GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.
9
1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.


ADA/EASD 2015:
Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21

• Thêm vào chế độ ăn, kiểm soát cân nặng và tập luyện

Metformin +

Triple
Therapy

SU +
TZD
or DPP

DPP--4i
or SGLT
SGLT--2i
or GLP
GLP--1-RA
or Insulina

Combination
Injectable
Therapy

TZD +
SU
or DPP
DPP--4i
or SGLT
SGLT--2i
or GLP
GLP--1-RA
or Insulina

Metformin +
Basal insulin +
Mealtime insulin

DPP-4i +
DPPSU
or TZD
or SGLT
SGLT--2i

or Insulina

Metformin +
Basal insulin +
GLP--1-RA
GLP

• Not all classes of medications are reflected
here. See Position Statement for additional
information.
aUsually

SGLT-2i +
SGLTSU
or TZD
or DPP
DPP--4i
or Insulina

GLP-1-RA +
GLPSU
or TZD
or Insulina

Insulina +
TZD
or DPP
DPP--4i
or SGLT
SGLT--2i

or GLP
GLP--1-RA

• Nếu điều trị bằng 3 thuốc vẫn chưa đạt
được mục tiêu sau 3 tháng:
–Điều trị tiêm (cho những bệnh nhân
đang uông thuốc)
–Insulinh nền (cho các bệnh nhân đồng
vận GLP-1)
–Đồng vận GLP-1- hoặc Insulin cùng với
thời gian ăn (cho những bệnh nhân tổi
ưu hóa điều trị bằng Insulin nền, TZD
hoặc SGLT-2i

a basal insulin (eg, NPH, glargine, detemir, degludec).
ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;
GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.
10
1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.


ADA/EASD khuyến cáo cá thể hóa điều trị đái
tháo đường Type 21,2
 Cá thể hóa điều trị là nền tảng của thành công
 Tất cả các quyết định điều trị, nếu có thể, nên kết hợp với sở
thích, nhu cầu và các giá trị của bệnh nhân
 Nhà lâm sàng và bệnh nhân là các đối tác của nhau, 2 bên trao đổi
các thông tin và cân nhắc các lựa chọn để đạt được sự đồng
thuận
 Kết nối giữa bệnh nhân và nhân viên y tế có thể làm tăng tuân thủ

điều trị

ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.

11


Sở thích của bệnh nhân trong điều trị ĐTĐ1
International Diabetes Management Practices Study questionnaire was administered to patients
with diabetes in 18 countries, to assess patient preferences for diabetes treatment
Oral vs injection was the most important driver of preference
Type 2 Diabetes
(n=11,883)

Type 2 Diabetes, Insulin-Naive
(n=7,751)
Dạng dùng (uống hoặc tiêm)
Nguy cơ hạ đường huyết (cao hoặc
thấp)

19.04 %
30.86 %

20.07 %

11.67 %

18.47 %

13.09%
13.09
%

Liều dùng(Ngày 1 lần, 2 lần hoặc 3
lần)

13.75 %

Tác dụng phụ (Nhẹ không đe dọa
tính mạng, khó chịu khơng đe dọa
tính mạng và nghiêm trọng)

8.70 %

Duy trì kiểm sốt đường huyết (trong
phần lớn thời gian so với trong một
khoảng thời gian và hiểm khi)

47.48 %

16.98 %

qd = once daily; bid = twice daily; tid = three times daily.
1. Casciano R et al. Int J Clin Pract. 2011;65:408–414.

12


Bệnh nhân đề kháng với Insulin

Dựa trên khảo sát trên Internet với
502 bệnh nhân ĐTĐ Type 1 hoặc 2
đang được điều trị -Insulin1

Dựa trên khảo sát trên Internet- với 1250
chuyên gia người điều trị cho BN ĐTĐ2

57% bỏ qua tiêm insulin
20% bỏ qua “ một và lần
hoặc thường xuyên”

Chỉ 9.7% báo cáo rằng bệnh nhân
của họ rất thành công khi điều
chỉnh liều Insulin

ĐTĐ Type 2 là một yếu tố nguy cơ quan
trọng đối với sự thiếu hụt Insulin1
T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Peyrot M et al. Diabetes Care. 2010;33:240–245. 2. Peyrot M et al. Diabetes Med. 2012;29:682–689.

13


Nỗi sợ hãi hạ đường huyết tăng lên khi bệnh
nhân từng bị 1 cơn hạ đường huyết1
Câu hỏi khảo sát trên 335 bệnh nhân bị đái tháo đường Type 1 hoặc Type 2
Các bệnh nhân “thình thoảng” hoặc “ln” có nỗi sợ bị hạ đường huyết lạia

Patients Fearing Hypoglycemia, %

100

84.2

75

50

63.6

Type 1 diabetes
Type 2 diabetes

37.8

29.9

25

0

n=193

n=97

After mild to moderate
hypoglycemic eventb

n=55

n=19

After severe
hypoglycemic eventb

T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.
recorded the frequency of mild or moderate hypoglycemic episodes experienced during the preceding month and the frequency of severe hypoglycemia experienced during the preceding
12-month period and lifetime.
bDefinitions of mild or moderate hypoglycemia as a glucose level ≤4.0 mmol/L and severe hypoglycemia requiring external assistance and plasma glucose <2.8 mmol/L were used.
14
1. Leiter LA et al. Can J Diabetes. 2005;29:186–192.
aPatients


Bệnh nhân có hạ đường huyết từ trung bình đến nặng
sẽ tăng nguy cơ ngừng thuốc điều trị1
Dựa trên phân tích hồi cứu của dữ liệu Ingenix IMPACT ≈45 kế hoạch quản lý sức khỏe với hơn
30 triệu người tham gia từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 9 năm 2008

Nguy cơ ngừng thuốc khi có trên 1 biến cố hạ đường huyếtc
OR (95% CI)

P Value

Ngừng trong vòng
6 tháng

1.26 (1.22, 1.31)

<0.0001

Ngừng trong hơn
6 tháng tiếp theo

1.14 (1.09, 1.19)

<0.0001

0

1

CI = confidence interval; OR = odds ratio.
adjusted for age, gender, region, insurance, antihyperglycemic class, and comorbidities.
bDefined as any inpatient or outpatient visit associated with an ICD-9 code for hypoglycemia.
cDefined as a gap of ≥30 days without any antidiabetic medication supply.
1. Bron M et al. Postgrad Med. 2012;124:124–132.

2

aAnalysis

15


Lợi ích của Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháo
đường giai đoạn sớm

16

Sitagliptin làm tăng và kéo dài Incretin hoạt động1–4
Mô mỡ
Thức ăn
đến ruột

Tụy

cơ

hấp thụ glucose
ngoại vi

GIP hoạt độnga

β-cell
GLP-1 hoạt độnga

α-cell

GI tract

DPP-4

Sitagliptin
(DPP-4 inhibitor)

X

GlucoseGlucosedependent

Insulin

Glucose
FPG, PPG

GlucoseGlucosedependent
Glucagon
 Hepatic
glucose
production

Liver
Inactive
GLP-1

Inactive
GIP

aIncretin hormones GLP-1

and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal.
GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose;
PPG = postprandial plasma glucose.
1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Adapted with permission
from Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32.

17


Sitagliptin có ảnh hưởng trên Incretins, Insulin,

Glucagon, và đường máu
Nghiên cứ ngẫu nhiên, đối chưng, 4 giai đoạn, bắc cầu ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 (N=24)
Hiệu quả của sitagliptin so với placebo trên test dung nạp đường huyết(75 g)
↑Insulin
↓Glucagon

↑GLP-1
↑GIP
20

100

Active GLP-1a

60

5

20

0

0

–60

0

60

120

180

240

60

Active GIPa

300
250

0

60

120

180

240

Glucagona

50

0

60

120

Minutes

180

240

200
150
100
–60

40

0

0

60

120

180

240

Minutes

30
20

Placebo

10
–60

Glucosea

40

mg/dL

ng/mL
g/mL

10

pg/mL

pmol/L
pmol/L

C-peptidea

80

15

70
60
50
40
30
20
10
0

↓Glucose

–60

0

60

120

180

240

Sitagliptin (100 mg)

Minutes

Data are expressed as mean ± SEM.
vs placebo for incremental AUC values after OGTT.
T2DM = type 2 diabetes mellitus; OGTT = oral glucose tolerance test; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; SEM = Standard error of the mean.

1. Reprinted with permission from Aulinger BA et al. Diabetes. 2014;63:1079–1092.

aP<0.05 sitagliptin

18


Phối hợp sớm với Sitagliptin và Metformin
Phase 24 tuần1
Phase kéo dài 302

Các bệnh nhân ĐTĐ
Type 2 chưa được
điều trị hoặc đơn
trị hoặc phối hợp
thuốc liều thấp
Sàng lọc

Nghiên cứu mở
rộng 50 tuần

Sitagliptin 100 mg qd
HbA1c
7.5%–11%

Ăn kiêng và tập
luyện

Metformin 500 mg bid

Mù đơn
placebo

Metformin 1,000 mg bid

R

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

Nếu đang dùng
thuốc, ngừng điều trị

Placebo

Metformin 1,000 mg bid

6–12 weeks
Tuần –2

Cứu cành đường huyết

Ngày 1

FPG mục tiêu
đến tuần 24

Tuần 24

HbA1c >8%

đến tuần 54

Tuần 54

HbA1c >7.5%
đến tuần 104

bid = twice daily; FPG = fasting plasma glucose; OHA = oral antihyperglycemic agent; qd = once daily; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:569–583. 3. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab.
2010;12:442–451.

Tuần 104

19


Phối hợp sớm Sitagliptin và Metformin cho hiệu quả
giảm HbA1c ở tuần thứ 241
APT Population
Sitagliptin 100 mg qd
Metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
0.5

LS Mean HbA1c Change
From Baseline, %

0.0

Metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

24-Week placebo-adjusted results
Mean baseline HbA1c = 8.8%
n=175

n=178

n=177

n=183

24-Week open-label results
Mean baseline HbA1c = 11.2%
n=178

n=117

–0.5
–1.0

–0.8a
–1.0a
–1.3a

–1.5

–1.6a

–2.0

–2.1a

–2.5
–3.0

Placebo group results at 24 weeks: +0.2%

–3.5
APT = all-patients-treated; bid = twice daily; LS = least-squares; qd = once daily.
placebo.
bLS mean change from baseline without adjustment for placebo.
1. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.

–2.9b

aP≤0.001 vs

20


Sitagliptin và Metformin cải thiện dấu chỉ chức năng tế bào
betaa ở các bệnh nhân có thời gian bị ĐTĐ Type 2 ngắn1
Placebo (n=45)

Sitagliptin 100 mg qd (n=55)

Sitagliptin 50 mg +
metformin 1000 mg bid (n=46)

(thời gian bị ĐTĐ: 4.8±5.0

years)

(thời gian bị ĐTĐ :
4.5±5.1 years)

(thời gian bị ĐTĐ :
5.3±4.3 years)

1200

1200

Insulin Secretion Rate, pmol
pmol/min

Baseline
1000

Week 24

1200
Baseline

1000

Week 24

Baseline
1000

800

800

800

600

600

600

400

400

400

200

200

200

120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Plasma glucose, mg/dL

120 140 160 180 200 220 240 260 280

Plasma glucose, mg/dL

Week 24

120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Plasma glucose, mg/dL

aBeta-cell

function was measured by the C-peptide minimal model.
T2DM = type 2 diabetes mellitus.
1. Reprinted with permission from Williams-Herman D et al. Diabetes Obesity Metab. 2012;14:67–76.

21


Trì hỗn thời gian điều trị với Insulin

22


TECOS: Mục tiêu chính1

Để đánh giá an tồn tim mạch trong thời gian dài khi sử
dụng Sitagliptin khi thêm vào điều trị thường qui so với chỉ
chăm sóc thường qui ở các bệnh nhân đái tháo đường
Type 2 có bệnh tim mạch xác định
Chăm sóc thơng thường được định nghĩa là chăm sóc được cung cấp bởi các bác
sĩ của bệnh nhân dựa trên hướng dẫn thực hành của địa phương, viện và của

khu vực, bao gồm tiếp tục điều trị hiện tại và điều chỉnh theo nhãn mở khi được
yêu cầu trong quá trình nghiên cứu

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular.
1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

23


TECOS: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu1,2

BN ≥50 tuổi có ĐTĐ
Type 2, có bệnh tim
mạch,HbA1c 6.5%–
8.0% và dùng liều ổn
định ≥3 tháng khi
thêm vào các điều trị
kháca

Sitagliptinb + Chăm sóc
thườ
th
ường
ng qui
(n=7,332)
R
Placebo + Chăm sóc
thườ
th
ường

ng qui
(n=7,339)

 Tiếp tục dùng metformin và/hoặc
pioglitazone và/hoặc
sulfonylurea, và/hoặc insulin
 Thêm các thuốc ĐTĐ hoặc insulin
(các đồng vận GLP-1 và các ức
chế men DPP-4) được thêm vào
điều trị thường qui để đạt HbA1c
mục tiêu theo khuyến cáo hiện
hành (ví dụ, ADA)

Nghiên cứu tiếp tục đến khi đủ 1,300 bệnh nhân xác nhận có 1 biến cố trong kế cục chính

aMono- or

dual therapy with metformin, sulfonylurea, or pioglitazone, or insulin alone or in combination with metformin.
is ≥50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 100 mg/d; if eGFR is 30 to <50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 50 mg/d; if eGFR is <30 mL/min/1.73 m2 during the study, dose reduced
to 25 mg/d.
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; CVD = cardiovascular disease;
R = randomization; AHA = antihyperglycemic agent; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; ADA = American Diabetes Association;
eGFR = estimated glomerular filtration rate.
24
1. Adapted with permission from Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 2. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

bIf eGFR


TECOS: Kết cục chính trên tim mạch phối hợp1

Thử nghiệm về an tồn tim mạch đã đạt được tiêu chí chính:
Nhóm sử dụng Sitagliptin thêm vào điều trị thường qui không
thua kém so với placebo trên nền điều trị thường qui

Primary Composite CV Outcomea , n/N (%)
Per-protocol (PP) population
PP was primary analysis for primary composite CV outcome

Sitagliptin

Placebo

HR (95% CI)

695/7,257 (9.6)

695/7,266 (9.6)

0.98 (0.88, 1.09)

P value for noninferiority: P<0.001b

aPrimary

composite CV outcome was a composite endpoint of time to CV death, nonfatal stroke, nonfatal MI, and hospitalization for unstable angina.
for a margin of 1.30 in hazard ratio.
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio;
CI = confidence interval.
1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

bNoninferiority P-value

25