Đặc điểm hình ảnh x quang cắt lớp vi tính của ung thư phổi không tế bào nhỏ ở nhóm có và không có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HỒNG LÂM

ĐẶC ĐIỂM HÌNH ẢNH X QUANG CẮT LỚP VI TÍNH
CỦA UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ
Ở NHĨM CĨ VÀ KHƠNG CĨ ĐỘT BIẾN
THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU MÔ
Chuyên ngành: Chẩn đốn hình ảnh
Mã số: NT 62 72 05 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. LÊ VĂN PHƯỚC

THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2018

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu,
kết quả nêu trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được ai cơng
bố trong bất cứ cơng trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Hoàng Lâm

.


.

ii

MỤC LỤC
Lời cam đoan ...................................................................................................... i
Danh mục các chữ viết tắt ................................................................................ iv
Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt .................................................................. v
Danh mục các hình ........................................................................................... ix
Danh mục các bảng ........................................................................................... x
Danh mục biểu đồ và sơ đồ ............................................................................. xii
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Tổng quan về ung thư phổi ........................................................................ 3
1.2. Đặc điểm hình ảnh X quang cắt lớp vi tính của u phổi............................ 18
1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước .............................................. 27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 31
2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 31

2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 31
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 32
2.4. Các biến số nghiên cứu ............................................................................ 36
2.5. Phương pháp quản lý và phân tích số liệu ............................................... 45
2.6. Vấn đề y đức ............................................................................................ 46
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 47
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................... 47

.


.

iii

3.2. Đặc điểm hình ảnh X quang cắt lớp vi tính của nhóm có và khơng có đột
biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ ......................................................... 52
3.3. Mơ hình tiên lượng có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô ....... 65
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 68
4.1. Bàn luận về mẫu nghiên cứu .................................................................... 68
4.2. Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu.................................................. 69
4.3. Đặc điểm hình ảnh X quang cắt lớp vi tính của nhóm có và khơng có đột
biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ ......................................................... 75
4.4. Mơ hình tiên lượng có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô ....... 93
KẾT LUẬN .................................................................................................... 96
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 98
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.

.

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Chữ toàn văn

BN

Bệnh nhân

Cs

Cộng sự

KTC 95%

Khoảng tin cậy 95%

UTBM

Ung thư biểu mô

UTPKTBN

Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ

XQCLVT

X quang cắt lớp vi tính

.


.

v

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
Thuật ngữ tiếng Việt

Thuật ngữ tiếng Anh

Chụp cắt lớp phát xạ positron Positron emission tomography
Chụp cắt lớp phát xạ positron Positron emission
kết hợp chụp cắt lớp vi tính

Từ viết tắt
PET
PET/CT

tomography/computed
tomography

Chụp cắt lớp quang học

Optical coherence tomography

Co kéo màng phổi

Pleural retraction

Đa cung

Lobulated

Điểm cắt

Cut-off

Diện tích dưới đường cong

Area under the Curve

Dính màng phổi

Pleural attachment

Độ

Grade

Độ nhạy dồn

Pooled sensitivity

Đơn vị Hounsfield

Hounsfield unit

Dưới nhóm

Subtype

Đường dẫn khí xa

Distal airway

Giá trị p

P value

Hằng số

Constant

Hệ thống lưu trữ và truyền Picture archiving and
hình ảnh

communication system

.

AUC

HU

P

PACS


.

vi

Hiệp hội quốc tế về nghiên International Association

IASLC/ATS

cứu ung thư phổi/Hội lồng for the Study of Lung

/ERS

ngực Hoa Kỳ/Hội hô hấp Cancer/the American
Châu Âu

Thoracic Society/ the
European Respiratory Society

Hình ảnh băng tần hẹp

Narrow band imaging

Hình ảnh kỹ thuật số và truyền Digital Imaging and
thông trong Y khoa

DICOM

Communications in Medicine

Hút kim nhỏ xuyên phế quản Endobronchial

ultrasound-

dưới hướng dẫn của siêu âm guided transbronchial needle
qua nội soi.

aspiration

Lá cờ màng phổi

Pleural tags

Nhú - Nhú nhỏ - Nang - Đặc

Papillary - Micropapillary Acinar - Solid

Nội soi phế quản phát huỳnh Autofluorescence
quang

bronchoscopy

Nội soi trung thất

Mediastinoscopy

Phế quản đoạn gần

Proximal bronchi

Phương pháp lựa chọn đưa Forward stepwise selection
vào dần

method

Sinh thiết hút xuyên phế quản Transbronchial
bằng kim
Sinh thiết xuyên phế

needle

aspiration
quản Transbronchial biopsy

dưới hướng dẫn của huỳnh under guidance of fluoroscopy
quang

.


.

vii

Sinh thiết xuyên phế quản mù Blind transbronchial biopsy

Thụ thể yếu tố tăng trưởng Epidermal growth factor
biểu mô

receptor

Tỉ lệ biến mất bóng khối u

Tumor shadow disappearance

EGFR

TDR

rate
Tỉ số odds

Odds ratio

Ức chế tyrosine kinase

Tyrosine-kinase inhibitor

UTBM dạng đáy

Basaloid carcinoma

UTBM tiểu phế quản phế Bronchioloalveolar carcinoma

OR

BAC

nang
UTBM tuyến tại chỗ

Adenocarcinoma in situ

UTBM tuyến xâm lấn tối Minimally invasive
thiểu

AIS
MIA

adenocarcinoma

UTBM tuyến xâm lấn ưu thế Lepidic predominant invasive
vẩy

adenocarcinoma

Viêm phổi tổ chức hóa

Organizing pneumonia

Xơ phổi mơ kẽ khu trú

Focal interstitial fibrosis
Cancer Antigen 125

CA125

Carcinoembryonic antigen

CEA

C-reactive protein

CRP

Cytokeratin 19 fragment

CYFRA

Epithelial cell adhesion

EPCAM

molecule
Lactate dehydrogenase

.

LDH


.

viii

Neuron specific enolase

New York esophageal

NY-ESO

Pro-gastrin-releasing peptide

ProGRP

Partner of Sld five 3

PSF3

Squamous cell carcinoma

SCCA

antigen

.

NSE


.

ix

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: UTBM tế bào gai............................................................................... 5
Hình 1.2: UTBM tế bào lớn .............................................................................. 5

Hình 1.3: UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu khơng tiết nhầy ............................... 7
Hình 1.4: U phổi trên hình X quang................................................................ 11
Hình 1.5: Mơ u và mơ phổi bình thường trên PET/CT ................................... 12
Hình 1.6: Giai đoạn N theo u phổi phải và u phổi trái .................................... 16
Hình 1.7: Giai đoạn TNM 8 ............................................................................ 16
Hình 1.8: Bờ trơn láng và bờ đa cung ............................................................. 21
Hình 1.9: Bờ khơng đều và bờ tua gai ............................................................ 21
Hình 1.10: Tua gai dạng thơ............................................................................ 22
Hình 1.11: Co kéo màng phổi ......................................................................... 24
Hình 1.12: Co kéo màng phổi nhóm 1, nhóm 2 và nhóm 3 ............................ 25
Hình 2.1: Máy chụp XQCLVT Somatom Definition AS 64 lát cắt ............... 33
Hình 2.2: U thùy trên phổi trái có vị trí trung tâm .......................................... 38
Hình 2.3: U thùy trên phổi trái có vị trí ngoại biên......................................... 38
Hình 2.4: Đo đường kính tổn thương .............................................................. 39
Hình 2.5: U có đặc điểm kính mờ và u khơng có đặc điểm kính mờ ............. 40
Hình 2.6: Cách đặt vị trí ROI trong xác định mức độ tăng quang tương đối . 41
Hình 2.7: Đặc điểm khí phế quản đồ .............................................................. 41
Hình 2.8: Hang trong tổn thương u phổi ......................................................... 42
Hình 4.1: Kiểu tăng quang khơng đồng nhất và khí phế quản đồ................... 95

.


.

x

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1: Nhóm biến số về u nguyên phát ..................................................... 36
Bảng 2.2: Nhóm biến số về hạch .................................................................... 43

Bảng 2.3: Nhóm biến số về di căn .................................................................. 43
Bảng 2.4: Nhóm biến số về đặc điểm lâm sàng .............................................. 45
Bảng 3.1: Đặc điểm về giới của mẫu nghiên cứu ........................................... 48
Bảng 3.2: Đặc điểm về tuổi của mẫu nghiên cứu ........................................... 50
Bảng 3.3: Giai đoạn T ..................................................................................... 50
Bảng 3.4: Giai đoạn TNM ............................................................................... 51
Bảng 3.5: Tình trạng đột biến EGFR .............................................................. 51
Bảng 3.6: Đặc điểm về vị trí theo vùng .......................................................... 52
Bảng 3.7: Đặc điểm về vị trí theo thùy ........................................................... 53
Bảng 3.8: Kích thước u và đột biến EGFR ..................................................... 53
Bảng 3.9: Đặc điểm hình dạng ........................................................................ 55
Bảng 3.10: Đặc điểm về đường bờ.................................................................. 55
Bảng 3.11: Đặc điểm về tua gai ...................................................................... 56
Bảng 3.12: Đặc điểm về đậm độ ..................................................................... 57
Bảng 3.13: Đặc điểm về vôi ............................................................................ 57
Bảng 3.14: Đặc điểm về mức độ tăng quang tương đối ................................. 58
Bảng 3.15: Đặc điểm về kiểu tăng quang ....................................................... 58
Bảng 3.16: Đặc điểm và khí phế quản đồ ....................................................... 59
Bảng 3.17: Đặc điểm về hang ......................................................................... 60
Bảng 3.18: Đặc điểm dính màng phổi............................................................. 60
Bảng 3.19: Đặc điểm nốt vệ tinh..................................................................... 61
Bảng 3.20: Đặc điểm hạch rốn phổi................................................................ 61
Bảng 3.21: Đặc điểm hạch trung thất.............................................................. 62

.


.

xi

Bảng 3.22: Đặc điểm nốt phổi khác thùy cùng bên ........................................ 63
Bảng 3.23: Đặc điểm nốt phổi đối bên............................................................ 63
Bảng 3.24: Đặc điểm tràn dịch màng tim ....................................................... 64
Bảng 3.25: Đặc điểm tràn dịch màng phổi...................................................... 64
Bảng 3.26: Đặc điểm di căn tuyến thượng thận .............................................. 65
Bảng 3.27: Kết quả phân tích hồi qui logistic đa biến .................................... 66
Bảng 4.1: Tỉ lệ các dạng mơ học UTPKTBN giữa các nhóm nghiên cứu...... 69
Bảng 4.2: So sánh về giới trong các nghiên cứu ngoài nước.......................... 70
Bảng 4.3: So sánh về giai đoạn TNM giữa các nghiên cứu ............................ 72
Bảng 4.4: Tỉ lệ ung thư phổi giai đoạn tiến xa ở dân số Việt Nam ................ 72
Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ đột biến EGFR giữa các nghiên cứu trong nước ....... 74
Bảng 4.6: So sánh vị trí exon đột biến trong các nghiên cứu ......................... 75
Bảng 4.7: So sánh kích thước u giữa các nghiên cứu ..................................... 76
Bảng 4.8: So sánh về đặc điểm hình dạng giữa các nghiên cứu ..................... 78
Bảng 4.9: So sánh đặc điểm đường bờ và tua gai giữa các nghiên cứu.......... 79
Bảng 4.10: So sánh về đặc điểm kính mờ trong các nghiên cứu .................... 81
Bảng 4.11: So sánh đặc điểm vôi giữa các nghiên cứu................................... 83
Bảng 4.12: So sánh về mức độ tăng quang tương đối giữa các nghiên cứu ... 83
Bảng 4.13: So sánh về kiểu tăng quang giữa các nghiên cứu ......................... 84
Bảng 4.14: So sánh về đặc điểm khí phế quản đồ giữa các nghiên cứu ......... 86
Bảng 4.15: So sánh đặc điểm hang giữa các nghiên cứu ................................ 87
Bảng 4.16: So sánh đặc điểm dính màng phổi giữa các nghiên cứu .............. 88
Bảng 4.18: So sánh đặc điểm tràn dịch màng phổi giữa các nghiên cứu ....... 92
Bảng 4.19: So sánh các mơ hình tiên lượng có đột biến EGFR ..................... 94

.


.

xii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân loại mô học UTPKTBN..................................................... 47
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi ở nhóm khơng đột biến EGFR .............................. 49
Biểu đồ 3.3: Phân bố tuổi ở nhóm có đột biến EGFR .................................... 49
Biểu đồ 3.4: Phân bố kích thước u ở nhóm không đột biến EGFR ................ 54
Biểu đồ 3.5: Phân bố kích thước u ở nhóm có đột biến EGFR ...................... 54
Biểu đồ 3.6: Đường cong ROC của mơ hình tiên lượng có đột biến EGFR .. 67
Sơ đồ 2.1: Quy trình thu thập số liệu .............................................................. 35

.


.

1

MỞ ĐẦU
Trên thế giới, ung thư phổi là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong
cao nhất với 1,61 triệu trường hợp mới được chẩn đoán và 1,38 triệu trường
hợp tử vong hàng năm [28]. Gần 70% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ (UTPKTBN) khi được chẩn đốn đã ở giai đoạn tiến xa hoặc khơng thể
điều trị bằng phẫu thuật được [75]. Ở các bệnh nhân này, hóa trị giúp kéo dài
thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống. Trong đó ức chế tyrosine
kinase là một liệu pháp điều trị nhắm trúng đích mới đang được sử dụng rộng
rãi ngày nay. Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) là một yếu
tố để tiên đoán đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân này.
Theo các phác đồ điều trị hiện nay, cần xác định đột biến EGFR trước khi

điều trị với thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase ở những bệnh nhân UTPKTBN.
Ở những bệnh nhân khơng có chỉ định phẫu thuật, sinh thiết hoặc chọc hút bằng
kim là một thủ thuật dùng để lấy mẫu mô để làm xét nghiệm. Tuy nhiên, ở một
số bệnh nhân đôi khi không thể thực hiện sinh thiết được hoặc các mẫu sinh
thiết khơng lấy đủ tế bào để tìm ra có đột biến hay không. Hơn nữa, trong một
nghiên cứu trên 21 trường hợp của Taniguchi và cộng sự (cs), mặc dù đã biết
trước có đột biến EGFR nhưng nhóm tác giả cho thấy rằng có đến 6 trường hợp
(khoảng 28,6%) cho kết quả mẫu mơ vừa có tế bào đột biến EGFR, vừa có tế
bào khơng bột điến EGFR [99]. Điều này cho thấy rằng kết quả xét nghiệm đột
biến EGFR còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau. Trong trường hợp này,
các yếu tố khác như tiền căn không hút thuốc lá, giới nữ, chủng tộc Châu Á và
giải phẫu bệnh ung thư biểu mô (UTBM) tuyến được xem là những yếu tố cần
thiết để điều trị với erlotinib và gefitinib. Tuy nhiên, đây chỉ là những yếu tố
tiên đoán về mặt lâm sàng.

.


.

2

Vì vậy, cần có các yếu tố khác để tiên lượng tình trạng đột biến EGFR. Nếu
đột biến EGFR có liên quan với các đặc điểm hình ảnh trên X quang cắt lớp vi
tính (XQCLVT), thì khi đó ở các trường hợp có kết quả xét nghiệm đột biến
EGFR âm tính có thể cân nhắc sinh thiết lại nếu có đặc điểm hình ảnh XQCLVT
gợi ý có đột biến EGFR.
Trên thế giới đã có vài nghiên cứu khảo sát mối tương quan giữa các đặc
điểm hình ảnh XQCLVT và đột biến EGFR. Các nghiên cứu này hầu như chỉ
tập trung khảo sát đặc điểm kính mờ [93],[111]. Gần đây đã có vài nghiên cứu

khảo sát các đặc điểm khác như khí phế quản đồ, co kéo màng phổi, bờ tua gai
cũng như đặc điểm tăng quang của khối u. Tuy nhiên, các kết quả thu được
không tương đồng hoặc khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê [68],[85],[117].
Tại Việt Nam, hiện nay chưa có nghiên cứu nào thực hiện trên XQCLVT để
khảo sát mối liên quan này. Hơn nữa, đặc tính đột biến EGFR có khác nhau
giữa các chủng tộc và Việt Nam là một trong những chủng tộc có tỉ lệ đột biến
EGFR cao nhất trên thế giới [89]. Vì vậy, chúng tơi tiến hành làm nghiên cứu
này nhằm khảo sát mối liên quan giữa đột biến EGFR và các đặc điểm hình ảnh
XQCLVT ở những bệnh nhân UTPKTBN ở người Việt Nam.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm hình ảnh X quang cắt lớp vi tính của ung thư phổi khơng
tế bào nhỏ giữa nhóm có và khơng có đột biến EGFR.
2. Xác định giá trị của X quang cắt lớp vi tính trong dự báo đột biến EGFR
ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ung thư phổi
1.1.1. Tần suất bệnh ung thư phổi
Trên thế giới, ung thư phổi là ung thư thường gặp nhất và gây tử vong cao
nhất, với 1,61 triệu trường hợp mới được chẩn đoán và 1,38 triệu trường hợp
tử vong hàng năm theo GLOBOCAN 2018 [28]. Ở giới nam, tỉ lệ mới mắc và
tỉ lệ tử vong của ung thư phổi cao nhất ở Châu Âu, Bắc Mỹ và ở mức trung
bình cao đối với Trung Quốc, Nhật Bản và đặc biệt là Đông Nam Á [104]. Ở

giới nữ, tỉ lệ này vẫn cao nhất ở Bắc Mỹ, nhưng chỉ ở mức trung bình đối với
Trung Quốc, và ở mức thấp đối với Đơng Nam Á. Điều này có thể do thói quen
hút thuốc lá khác nhau giữa hai giới ở các chủng tộc và vùng lãnh thổ khác
nhau.
Tại Việt Nam, ung thư phổi nguyên phát có xuất độ cao, đặc biệt ở nam giới,
với tỉ lệ hiện mắc 24,6 bệnh nhân trên 100.000 dân tại khu vực thành phố Hồ
Chí Minh và 38,8 bệnh nhân trên 100.000 dân tại khu vực Hà Nội [19]. Từ năm
2005 – 2006 ở Việt Nam, trong 93.719 trường hợp tử vong do ung thư có đến
22.209 trường hợp do ung thư phổi [79]. Tại thành phố Cần Thơ, ung thư phổi
chiếm hàng thứ ba ở giới nam sau ung thư gan, ung thư dạ dày và chiếm hàng
thứ tư ở giới nữ sau ung thư cổ tử cung, ung thư vú và ung thư đại trực tràng
[8].
Ung thư phổi gây tử vong cao một phần do bệnh nhân thường đến trễ nên
khơng cịn chỉ định phẫu thuật.
1.1.2. Phân loại ung thư phổi
Trong ung thư phổi, UTBM chiếm khoảng 99% [26]. Theo quan điểm lâm
sàng, UTBM được chia thành hai nhóm lớn là UTPKTBN và ung thư phổi tế
bào nhỏ do hai nhóm này có đặc điểm lâm sàng, đặc điểm di căn và đáp ứng

.


.

4

với điều trị khác nhau [103]. Nhìn chung, phẫu thuật là phương pháp điều trị
chính cho UTPKTBN.
UTPKTBN chiếm đa số với khoảng 85% trong nhóm UTBM và bao gồm
các nhóm chính là UTBM tế bào gai, UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn [52].

Ngồi ra, bất kì u có nguồn gốc từ biểu mơ mà khơng có thành phần tế bào nhỏ
trong u đều có thể được xếp vào UTPKTBN. Trong vài thập kỉ qua, UTPKTBN
được phân loại chủ yếu dựa vào tế bào học bởi vì khoảng 70% trường hợp ung
thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa nên đa số bệnh nhân không thể
phẫu thuật được mà chỉ được chẩn đoán dựa vào mẫu sinh thiết. Về ý nghĩa
điều trị, trong nhóm UTPKTBN, người ta cịn quan tâm đến vấn đề đột biến
gen EGFR. Bởi vì UTPKTBN có đột biến gen EGFR sẽ thích hợp cho phương
pháp điều trị nhắm trúng đích bằng ức chế tyrosine kinase [103].
1.1.2.1 UTBM tế bào gai
UTBM tế bào gai chiếm tỉ lệ khoảng 20% trong tất cả các loại ung thư phổi
ở Mỹ [103]. Ở Việt Nam, tỉ lệ này chiếm khoảng 5% [9]. UTBM tế bào gai
thường biểu hiện là một khối tổn thương nằm ở trung tâm phổi, chỉ khoảng 25%
nằm ở ngoại biên. Tuy nhiên, hiện nay có nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ u nằm
ở ngoại biên ngày càng tăng, lên đến 50% theo một vài nghiên cứu [103].
Về mô học, trong UTBM tế bào gai có chất sừng hoặc các cầu liên bào (hình
1.1) [26]. UTBM tế bào gai thường xuất phát ở phế quản thùy và thường phát
triển xâm lấn vào phế quản chính. Nhóm tổn thương này gồm các dưới nhóm
như nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ và dạng đáy. Trong đó dạng nhú thường có
đặc điểm phát triển ra ngồi khỏi lòng phế quản.

.


.

5

Hình 1.1: UTBM tế bào gai “Nguồn: Travis W. D., (2011)” [103]
1.1.2.2 UTBM tế bào lớn
UTBM tế bào lớn chiếm khoảng 10% ung thư phổi [26]. Tất cả các dưới

nhóm của UTBM tế bào lớn biểu hiện là khối u nằm ở ngoại biên, trừ UTBM
dạng đáy. UTBM tế bào lớn là chẩn đốn loại trừ, trong đó cần loại trừ tế bào
gai khi quan sát bằng kính hiển vi quang học. Về mô học, u thường gồm các tế
bào đa giác lớn với nhân dạng túi và nhân con rõ ràng (hình 1.2).
Để chẩn đốn carcinơm tế bào lớn, ta cần có mẫu mơ từ phẫu thuật cắt u,
bởi vì trong mẫu mơ sinh thiết và tế bào học, ta không thể loại trừ sự hiện diện
của thành phần UTBM tuyến và UTBM tế bào gai

Hình 1.2: UTBM tế bào lớn “Nguồn: Travis W. D., (2011)” [103]

.


.

6

1.1.2.3 UTBM tuyến
UTBM tuyến chiếm đa số trong UTPKTBN với tỉ lệ khoảng 52% và hầu hết
biểu hiện là một nốt nằm ở ngoại biên, hiếm khi tạo hang [52]. Đơi khi UTBM
tuyến có thể ở trung tâm hoặc trong lòng phế quản. Một số trường hợp hiếm
gặp hơn, UTBM tuyến có thể làm dày lan tỏa màng phổi tạng, gây nhầm lẫn
với u trung mô [26]. Tại Việt Nam, UTBM tuyến cũng chiếm tỉ lệ khá cao và
theo báo cáo trong vài nghiên cứu gần đây thì tỉ lệ lên đến trên 90%
[9],[15],[16].
UTBM tiểu phế quản phế nang (BAC) trước đây là một thuật ngữ để chỉ
một nhóm ung thư phổi trong các phân loại của Tổ chức Y tế thế giới vào những
năm 1999 và năm 2004. BAC biểu hiện là những khối u phổi nhỏ, đơn độc, ở
ngoại biên và khơng xâm lấn, có tỉ lệ sống 5 năm là 100% [80]. Mặc dù thuật
ngữ BAC hiện nay khơng cịn được sử dụng nhưng trong nghiên cứu này chúng

tôi vẫn nhắc đến để thống nhất với báo cáo của các tác giả khác trước đây.
Hiện nay, theo phân loại của Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư
phổi/Hội lồng ngực Hoa Kỳ/Hội hô hấp Châu Âu (IASLC/ATS/ERS), UTBM
tuyến được chia thành các dưới nhóm cùng với phân độ mô học như sau: (1) độ
thấp gồm UTBM tuyến tại chỗ (AIS), UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu (MIA)
(hình 1.3) hoặc UTBM tuyến xâm lấn ưu thế vẩy, (2) độ trung gian gồm dạng
nang hoặc nhú và (3) độ cao gồm dạng đặc hoặc nhú nhỏ [102], [113]. Với phân
loại mới này, UTBM tiểu phế quản phế nang được xếp vào nhóm UTBM tuyến
tại chỗ.

.


.

7

Hình 1.3: UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu không tiết nhầy
“Nguồn: Travis W. D., (2011)” [103]
Tiên lượng của các loại UTBM tuyến là khác nhau. Theo Yoshizama và cs,
UTBM tuyến tại chỗ độ ác thấp và UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu có tỉ lệ sống
5 năm là 100%; loại ưu thế vẩy khơng tiết nhầy độ ác trung bình, ưu thế nhú và
ưu thế nang có tỉ lệ sống 5 năm lần lượt là 90%, 83% và 84%; UTBM tuyến
tiết nhầy xâm lấn độ ác cao, ưu thế keo, ưu thế đặc và ưu thế nhú nhỏ có tỉ lệ
sống 5 năm lần lượt là 75%, 71%, 70% và 67% [103].
Một dạng tổn thương hỗn hợp của UTBM tuyến là UTBM tuyến gai. UTBM
tuyến gai chiếm khoảng 0,6% đến 2,3% trong tất cả các loại ung thư phổi và
được định nghĩa là UTBM phổi có ít nhất 10% tế bào gai và UTBM tuyến khi
quan sát bằng kính hiển vi quang học [103].
1.1.3. Đột biến EGFR

1.1.3.1 Sơ lược về đột biến EGFR
“Gen EGFR nằm trên nhiễm sắc thể số 7, với chiều dài gần 200 kb, chứa 28
exon, mã hóa cho protein có 1210 amino acid. Protein EGFR có nhiều vùng
chức năng quan trọng, bao gồm vùng ngoại bào phía đầu tận amin có vai trị
gắn với phối tử (ligand), vùng xuyên màng ưa lipid và vùng nội bào phía đầu

.


.

8

tận carboxyl có hoạt tính men tyrosine kinase. Hoạt tính tyrosine kinase của
EGFR đóng vai trị quan trọng trong sự điều khiển sự tăng sinh và sinh tồn của
tế bào, thơng qua 2 con đường truyền tín hiệu trung gian hạ nguồn là
PIK3CA/AKT/mTOR và RAS/RAF/MAPK. Sau khi có sự gắn kết giữa phối
tử và thụ thể EGFR trên màng tế bào, các thụ thể sẽ hình thành homodimer
hoặc heterodimer, khởi động cho sự hoạt hóa men tyrosine kinase tiềm ẩn trong
vùng nội bào của thụ thể. Hiện tượng nhị trùng hợp gây ra do phối tử dẫn đến
hệ quả là các vị trí tyrosine quan trọng trong vùng nội bào được tự phosphoryl
hóa để trở thành các vị trí tập kết cho các phân tử dẫn truyền tín hiệu hạ nguồn.
Sự hoạt hóa của protein EGFR là khởi nguồn cho các dịng thác tín hiệu nội
bào có liên quan đến một số con đường truyền tin để gây ra những đáp ứng tế
bào vô cùng quan trọng bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, sự di động
và sinh tồn của tế bào” [14].
Có nhiều loại đột biến EGFR. Các đột biến này có thể xếp thành 3 nhóm:
nhóm các đột biến mất đoạn – bảo tồn khung đọc của exon 19, nhóm các đột
biến chèn đoạn của exon 20 và nhóm các đột biến sai nghĩa của exon 18, 21
[35]. Trong đó, đột biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến điểm L858R ở exon

21 chiếm 90% trong các loại đột biến [65],[69].
Đột biến EGFR thường được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi
DNA với mẫu mô lấy từ tổn thương đã phẫu thuật [69],[81]. Tại Việt Nam, kỹ
thuật này cũng đã được ứng dụng thành công để phát hiện đột biến EGFR ở
bệnh nhân UTPKTBN [13].
Đột biến EGFR gây nên tình trạng hoạt hóa liên tục của thụ thể tyrosine
kinase. Tình trạng đột biến này có liên quan đến tính nhạy cảm để quyết định
điều trị với ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa
[61].

.


.

9

1.1.3.2 Tương quan giữa đột biến EGFR và lâm sàng
Theo y văn, đột biến hầu như chỉ gặp trên loại UTBM tuyến, rất hiếm khi
tìm thấy ở UTBM tuyến gai [70],[94]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của tác giả
Hoàng Anh Vũ và cs (2011) tại Việt Nam, ngoài UTBM tuyến thì các loại mơ
học khác cũng mang đột biến với tỉ lệ cao là 37% [12].
Tỉ lệ bệnh nhân UTPKTBN có mang đột biến EGFR rất khác nhau giữa các
chủng tộc. Tỉ lệ này chỉ xấp xỉ 3% ở người Mỹ, nhưng lên đến khoảng 32% ở
người Nhật, 36,4% ở Hàn Quốc, 55% ở Đài Loan và 57,4% ở Thái Lan [23],
[58], [81], [92]. Đặc biệt, theo nghiên cứu PIONEER, tỉ lệ này cao nhất ở Việt
Nam nói chung (64,2%) và dân tộc Kinh (người Việt) nói riêng (60,7%) [89].
Tóm lại, tỉ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân châu Á nói chung và Việt Nam nói
riêng nằm trong khoảng 50% – 60%, do đó nếu khơng thực hiện xét nghiệm
này thì khoảng 50% bệnh nhân sẽ khơng nhận được kế hoạch điều trị phù hợp

với các thuốc nhắm trúng đích. Điều này càng cho thấy vai trị quan trọng của
xét nghiệm phát hiện đột biến EGFR ở bệnh nhân Việt Nam.
Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích bằng sử dụng ức chế tyrosine kinase có
tỉ lệ đáp ứng cao ở nhóm bệnh nhân nữ, khơng hút thuốc, UTBM tuyến và
chủng tộc Đông Á [75].
Về liên quan giữa đột biến EGFR và giai đoạn lâm sàng, có nghiên cứu cho
thấy rằng khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa hai yếu tố này [93].
Ngược lại, theo Usuda và cs, ung thư phổi giai đoạn sớm có liên quan có ý
nghĩa thống kê với đột biến EGFR [106].
1.1.4. Chẩn đoán và điều trị ung thư phổi
1.1.4.1 Yếu tố nguy cơ
Yếu tố nguy cơ chính của ung thư phổi là hút thuốc lá [101]. Nguy cơ ung
thư phổi càng tăng với số lượng gói hút mỗi ngày và số năm bệnh nhân đã hút

.


.

10

thuốc lá. Những người khơng hút thuốc lá nhưng có tiếp xúc với khói thuốc
cũng có nguy cơ ung thư phổi cao hơn với nguy cơ tương đối là 1,24 [41]. Bên
cạnh hút thuốc lá, các yếu tố nguy cơ khác của ung thư phổi là bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, tiền căn gia đình có ung thư phổi và tiền căn tiếp xúc với các
chất sinh ung khác.
Tầm soát ung thư phổi bằng chụp XQCLVT liều thấp được áp dụng ở các
đối tượng nguy cơ cao bao gồm đang hút thuốc hoặc đã bỏ hút thuốc với số
lượng thuốc lá đã hút là trên 30 gói-năm, tuổi từ 55 đến 74 và khơng có bằng
chứng của ung thư phổi [17].

1.1.4.2 Triệu chứng lâm sàng
Khoảng 80% bệnh nhân ung thư phổi có triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đốn
như ho, ho ra máu, khó thở, đau ngực, viêm phổi khơng đáp ứng với điều trị.
Đơi khi bệnh nhân có thể đến bệnh viện trong bệnh cảnh của di căn xương và
di căn não hoặc được phát hiện tình cờ nên khơng có triệu chứng (chiếm khoảng
10%) [30].
1.1.4.3 Hình ảnh học
Hình ảnh học là một công cụ quan trọng để chẩn đoán và đánh giá giai đoạn
của u phổi. Đánh giá chính xác giai đoạn u là một trong những yếu tố quan
trọng giúp chọn lựa phương pháp điều trị cho bệnh nhân, đặc biệt là chọn ra
những bệnh nhân đủ điều kiện để phẫu thuật, vì phẫu thuật vẫn là phương pháp
điều trị tốt nhất cho ung thư phổi. Các phương tiện hình ảnh học trong chẩn
đốn ung thư phổi gồm X quang, XQCLVT, chụp cắt lớp phát xạ positron
(PET) và cộng hưởng từ.
 X quang
X quang ngực là phương tiện chẩn đốn hình ảnh đầu tiên được chỉ định ở
bệnh nhân nghi ngờ ung thư phổi. X quang là một phương tiện rất tốt trong việc

.


.

11

cung cấp các thông tin ban đầu về bệnh, tuy nhiên X quang không thể đánh giá
một số đặc điểm của tổn thương cũng như khơng thể chẩn đốn giai đoạn bệnh
(hình 1.4).

Hình 1.4: U phổi trên hình X quang (mũi tên)

“Nguồn: Algin O., (2011)” [18]
 XQCLVT
Chụp XQCLVT ngực là một phương tiện rất quan trọng trong chẩn đoán
ung thư phổi. Vì vậy, XQCLVT là chỉ định tiếp theo thường gặp nhất để chẩn
đoán bệnh sau khi bệnh nhân đã được chụp X quang. XQCLVT giúp chẩn đoán
giai đoạn lâm sàng của bệnh, bao gồm các đặc điểm về u nguyên phát (giai
đoạn T), hạch (giai đoạn N), và tình trạng di căn (giai đoạn M), nên phương
tiện hình ảnh này giúp cung cấp các thông tin quan trọng để hỗ trợ quyết định
điều trị [64].
 PET
PET là một kỹ thuật cắt lớp hình ảnh sử dụng dược chất phóng xạ (18F) FDG.
PET được dùng để chẩn đoán và phân giai đoạn ung thư phổi bởi vì một trong
những lợi điểm của PET là có thể đánh giá các di căn xa ngoài lồng ngực [108].

.


.

12

Tuy nhiên, UTBM phế quản phế nang lại thường không bắt FDG nhiều nên tỉ
lệ âm giả khi dùng PET để chẩn đốn có thể lên đến 40% [49].
PET có thể giúp chẩn đốn chính xác vị trí và kích thuớc của u trong một số
trường hợp XQCLVT khó xác định chính xác vị trí do xẹp phổi xung quanh,
điều này giúp đánh giá giai đoạn T chính xác hơn (hình 1.5) [107]. PET cũng
giúp định vị vị trí để sinh thiết u tốt hơn, nhất là trong trường hợp kết quả giải
phẫu bệnh không rõ ràng khi mẫu mô sinh thiết được lấy bằng các phương tiện
khác [83].
Bên cạnh XQCLVT, PET kết hợp chụp cắt lớp vi tính (PET/CT) cũng được

dùng để đánh giá hạch trung thất, với độ nhạy dồn và độ đặc hiệu qua một
nghiên cứu phân tích tổng hợp lần lượt là 72% và 91% [109].

Hình 1.5: Mơ u (màu đỏ, hình B) và mơ phổi bình thường xung quanh (màu
xanh, hình B) trên PET/CT “Nguồn: Hochhegger B., (2015)” [50]
 Cộng hưởng từ
Cộng hưởng từ thường được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có chống
chỉ định với chất tương phản khi chụp XQCLVT. Ngoài ra, do đặc điểm tương
phản mô mềm cao nên cộng hưởng từ có thể đánh giá chính xác tình trạng xâm
lấn trung thất, giúp phân biệt giai đoạn IIIa và IIIb tốt hơn XQCLVT [44].

.