Nồng độ FeNO trong thực hành lâm sàng hen phế quản

HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH

NỒNG ĐỘ FeNO TRONG THỰC HÀNH
LÂM SÀNG HEN PHẾ QUẢN
PGS.TS.BS VŨ VĂN GIÁP
Tổng thư ký Hội Hô hấp Việt Nam
Phó giám đốc Trung tâm Hơ hấp - BV Bạch Mai

1. GIỚI THIỆU
Enzyme Nitric oxide synthase (NOS) là men
xúc tác q trình chuyển hóa của Arginine
thành citrulline để tạo thành NO. NO tồn tại
ở 3 dạng riêng biệt: nội mô (eNOS), cảm ứng
(iNOS) và nơron (nNOS) (1). Nghiên cứu gần
đây chỉ ra rằng ở những bệnh nhân có hen cơ
địa dị ứng, sự tổng hợp quá mức iNOS trong
biểu mô hệ hô hấp thông qua STAT-6 và chất
đáp ứng viêm Th2-cytokines interleukin(IL)
và IL-13 (2) làm tăng nồng độ NO trong khí
thở ra (FeNO). Nồng độ NO trong khí thở
ra đó có thể được xem như một dấu ấn sinh
học trực tiếp của cơ chế đáp ứng viêm qua
trung gian Th2 trong niêm mạc phế quản, và
có thể xem như một chỉ định trực tiếp đánh

giá đáp ứng viêm loại Th2. Nghiên cứu cũng
chỉ ra rằng đối với những bệnh nhân có viêm
đường thở liên quan đến Th2, phương pháp
đo FeNO sẽ cung cấp thông tin về khả năng
đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid.
FeNO có thể giúp xác định những bệnh

nhân viêm đường thở có đáp ứng với các
liệu pháp chống viêm, đặc biệt corticosteroid
dạng hít (ICS) (3-5), và để quản lí điều trị và
theo dõi bệnh nhân có viêm đường thở.
2. NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KẾT QUẢ ĐO FeNO
Nên cân nhắc, xem xét kỹ càng trong q
trình phiên giải những thơng số FeNO bởi nó
bị tác động bởi rất nhiều yếu tố.

Bảng 1. Các yếu tố quan trọng trên lâm sàng ảnh hưởng tới FeNO,
ảnh hưởng tới nồng độ FeNO và làm thế nào để đo FeNO trong mỗi trường hợp
Yếu tố

Ảnh hưởng

Cách đo

Hút thuốc lá

Giảm từ 30-60%, phụ thuộc Sử dụng những thông tin về sự thay đổi của
vào số lượng thuốc hút mỗi bệnh nhân gần đây như có sử dụng liệu pháp
ngày
chống viêm?

Nhiễm Rhinovirus

Tăng từ 50-150%

Đo lại sau ít nhất là 14 ngày

Sử dụng thức ăn chứa Tăng từ 40-60%, tăng lớn nhất Yêu cầu bệnh nhân nhịn ăn, không sử dụng
nitrate
là từ 1-2 giờ sau ăn
thực phẩm nhiều lá xanh trong ngày đo hoặc
là nếu đã sử dụng thì nói rõ số lượng

Cần lưu ý rằng giá trị tuyệt đối của FeNO
là khác nhau tùy vào các thiết bị sử dụng. Một
nghiên cứu của Boot và cộng sự cho thấy thiết
bị phát quang hóa học và thiết bị điện hóa từ
62

hai nhà sản xuất khác nhau khơng thể hốn
đổi cho nhau do thiết bị phát quang hóa học
tạo ra giá trị thấp hơn một chút (6). Để duy trì
sự chính xác trong việc giải thích và so sánh
Hơ hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
các giá trị FeNO, điều quan trọng là trong quá
trình nghiên cứu và thực hành lâm sàng phải
dùng cùng một thiết bị vì các quy trình phân
loại giữa các thiết bị có thể khác nhau.
Phương pháp đo NO trong khí thở ra:
Đây là phương pháp đo được thực hiện rộng
rãi nhất và giúp cung cấp thông tin trả lời cho
các vấn đề của các BS lâm sàng. Các hội nghị
đồng thuận đã mô tả rõ các phương thức đo

này, và nhấn mạnh chủ yếu vào việc tránh
nhiễm NO từ vùng mũi xoang, và sự phụ
thuộc của nồng độ NO trong khí thở ra tuỳ
theo lưu lượng thở ra.

Hình 1. Đo FeNO tại TTHH BV Bạch Mai (hình trái)
và hiển thị kết quả đo (38ppb) trên máy NIOX (USA)
(hình phải)

3. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA XÉT
NGHIỆM FeNO
Chẩn đốn và đánh giá viêm đường thở:
Hen là một bệnh viêm đường thở mạn tính
liên quan tới đáp ứng quá mức của đường hơ
hấp (AHR) (7,8). Mặc dù kiểu hình chủ yếu
của viêm trong hen có tăng bạch cầu ái toan,
nhưng không phải tất cả các bệnh nhân đều
biểu hiện kiểu hình này. Một số nghiên cứu
khác nhau cho thấy ở bệnh nhân hen, nồng đồ
FeNO tăng liên quan tới tình trạng tăng bạch
cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế
quản và niêm mạc đường hơ hấp (9-12). FeNO
có thể có giá trị trợ giúp trong chẩn đốn hen.
Một nghiên cứu so sánh giữa FeNO, đếm số
lượng bạch cầu ái toan trong đờm và đo chức
năng hô hấp ở cả trẻ em và người lớn cho thấy
Hô hấp số 14/2018

độ nhạy của đo chức năng hô hấp thấp hơn
(47%) so với cả FeNO (88%) và đếm bạch

cầu ái toan trong đờm (86%). FeNO và đếm
bạch cầu ái toan trong đờm thể hiện độ đặc
hiệu đến 92% so với 73% trong đo chức năng
hô hấp (13).
FeNO từ lâu được coi là một dấu ấn
gián tiếp của viêm đường thở có bạch cầu
ái toan. Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra
FeNO điển hình hơn với kiểu viêm tại chỗ
loại Th2, đặc biệt ở niêm mạc phế quản thay
vì kiểu viêm có bạch cầu ái toan nói chung
được đo trong máu hoặc đờm. Ví dụ, nồng
độ FeNO tương quan tốt hơn ở bạch cầu ái
toan trong phế quản so với bạch cầu ái toan
trong đờm (2,14,15). Sự mất liên kết giữa FeNO
và kiểu viêm có bạch cầu ái toan được nhấn
mạnh qua các nghiên cứu kháng thể đơn dòng
(mAb) kháng IL-5 and IL-13, cho thấy việc
điều trị với mepolizumab, anti-IL-5 mAb làm
giảm đáng kể bạch cầu ái toan trong máu và
đờm nhưng không ảnh hưởng tới nồng độ
FeNO (15), trong khi điều trị với lebrikizumab,
anti-IL-13 mAb lại làm giảm đáng kể nồng
độ FeNO mà không giảm bạch cầu ái toan
máu (16).
Một thuộc tính quan trọng của FeNO là
khả năng có thể dự đoán đáp ứng với ICS
trong điều trị hen và các bệnh viêm đường
thở khác (5,17,18). Nghiên cứu cho thấy các đối
tượng (đặc biệt bệnh nhân hen) có nồng độ
FeNO ban đầu cao thường có xu hướng đáp

ứng với ICS (5), và trong hầu hết các trường
hợp, nồng độ FeNO giảm nhanh khi bắt đầu
điều trị với ICS (19). Ngược lại, những người
có nồng độ FeNO cơ sở trong mức bình
thường thì thường ít đáp ứng với ICS hơn (5).
Smith và cs đã nghiên cứu tỉ mỉ lợi ích của
FeNO trong việc dự đoán đáp ứng với ICS ở
các bệnh nhân có tuổi từ 12 tới 75 với các
63


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
triệu chứng ở đường hô hấp chưa được chẩn
đoán trước đây (5). Bất kể chẩn đoán cuối cùng
là gì, những bệnh nhân có nồng độ FeNO ở
mức cao nhất (>47ppb) đáp ứng tốt hơn đáng
kể so với flucasone dạng hít (tăng FEV1, tăng
lưu lượng đỉnh trung bình buổi sáng, cải thiện
triệu chứng và giảm AHR trong adenosine
monophophate [AMP] hơn những người có
nồng độ FeNO ở mức trung bình (15- 47 ppb)
hoặc thấp (<15ppb). Tuy nhiên, khoảng 1/2
bệnh nhân có nồng độ FeNO trung bình được
chẩn đốn hen sau này so với gần 90% những
người ở mức cao, điều này có thể giải thích
tình trạng kém đáp ứng với ICS ở các bệnh
nhân có nồng độ FeNO trung bình (5). Hahn và
cs đã chứng minh rằng bệnh nhân < 18 tuổi,
ho mạn tính khơng kiểm sốt, những người
có nồng độ FeNO cao (>35ppb) có xu hướng

đáp ứng tích cực với ICS hơn những người có
nồng độ FeNO thấp (<35ppb) (17).
Các bằng chứng chưa đồng thuận khác
cũng được báo cáo. Klaassen và cs đã nêu
ra các triệu chứng, chứ khơng phải nồng độ
FeNO, mới dự đốn khả năng đáp ứng với
ICS ở trẻ em được chẩn đoán hen muộn với
các triệu chứng khò khè tái phát (20). Tuy nhiên,
đáng chú ý là trong nghiên cứu này, FeNO
được đo bằng phương pháp thở tự nhiên (tidal
breathing) chứ không phải phương pháp đo
trực tuyến được khuyến cáo. Prieto và cs đã
chỉ ra một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (độ tuổi
từ 18 đến 70 tuổi) có ho mạn tính đáp ứng tốt
với ICS, ở nồng độ cơ sở 20ppb FeNO khơng
có ích trong việc dự đoán đáp ứng này (21).
Viêm đường thở và đáp ứng với ICS:
Corticoid dạng hít được khuyến cáo để kiểm
soát lâu dài bệnh hen ở cả trẻ em và người lớn
do khả năng làm giảm nền viêm đường thở
và làm giảm nguy cơ xuất hiện đợt cấp (7,22,23).
Mối liên hệ giữa mục tiêu lâm sàng và liều
64

ICS có thể khác nhau trong bệnh hen, một số
bệnh nhân có thể cần ICS liều cao để đạt được
mức độ kiểm soát bệnh chấp nhận được. Tuy
nhiên, ICS liều cao làm tăng nguy cơ gặp các
tác dụng không mong muốn như nấm candida
ở miệng, rối loạn giọng nói, khàn giọng, đục

thủy tinh thể và chậm phát triển ở trẻ em (24).
Tối ưu liều ICS là việc quan trọng để tăng
cường sự an tồn với bệnh nhân, trong khi
vẫn duy trì kiểm soát bệnh hen và giảm thiểu
các đợt cấp.
Theo cách truyền thống, chuẩn liều ICS
dựa trên đánh giá về bệnh sử, triệu chứng và
các xét nghiệm chức năng phổi tiêu chuẩn.
Một số nghiên cứu đã khám phá ra giá trị
của FeNO trong việc quản lý bệnh nhân hen,
đặc biệt là dự đoán nguy cơ trầm trọng hơn,
chuẩn liều và đánh giá việc tuân thủ ICS. Các
nghiên cứu chuẩn liều không nhất quán, một
số nghiên cứu báo cáo về lợi ích cịn số khác
thì khơng. Smith và cs đã chỉ định ngẫu nhiên
97 bệnh nhân hen cần điều trị với ICS để điều
chỉnh dựa trên các phép đo FeNO hoặc các
hướng dẫn thơng thường. So với nhóm sử
dụng triệu chứng (nhóm kiểm chứng), liệu
pháp FeNO làm giảm đáng kể liều ICS trung
bình ở nhóm chủ động đo FeNO (nhóm hoạt
động) (641 vs 370 mg; pZ 0.003), kèm theo
xu hướng giảm tỉ lệ đợt cấp không đáng kể
(0.49 vs 0.90) (25). Powell và cs đã đã sử dụng
thuật toán điều trị dựa trên FeNO để tối ưu
liều ICS ở những phụ nữ mang thai mắc hen
không hút thuốc. Những bệnh nhân tham gia
ngẫu nhiên vào việc điều chỉnh liều ICS này
sử dụng hoặc triệu chứng lâm sàng (nhóm
kiểm chứng) hoặc nồng độ FeNO (nhóm hoạt

động). Các liều ICS tăng lên khi nồng độ
FeNO > 29 ppb và giảm khi < 16 ppb. Liều
ICS trung bình duy trì hằng ngày và tỉ lệ đợt
cấp thấp hơn đáng kể ở nhóm đo FeNO so
với nhóm nhóm kiểm chứng (liều ICS: p Z
Hơ hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
0.043; tỷ lệ đợt cấp 0.288 vs 0.616, p Z 0.001)
(26)
. Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung
tâm được thực hiện tại các cơ sở chăm sóc
sức khoẻ ban đầu bởi Syk và cs cho thấy kết
quả hen được cải thiện mà không tăng việc sử
dụng ICS (27). Bệnh nhân hen được chọn ngẫu
nhiên để điều trị với ICS và một thuốc đối
kháng thụ thể leukotriene dựa vào hoặc giá
trị FeNO (nhóm hoạt động) hoặc chăm sóc
theo tiêu chuẩn (nhóm đối chứng) và theo dõi
trong 1 năm. Trong nhóm hoạt động, điều trị
được cải thiện ở mức FeNO 25 ppb và bị giảm
xuống ở mức <20 ppb. Nhóm dựa vào FeNO
cho thấy sự cải thiện rõ rệt trong kiểm soát
hen (dựa trên thang điểm ACQ) so với nhóm
đối chứng, và tỷ lệ đợt cấp giảm gần 50%.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác đã thất
bại trong việc chỉ ra rằng các chiến lược điều
trị dựa vào FeNO cung cấp nhiều lợi ích hơn
trong việc kiểm sốt hen khi so sánh với các

chiến lược điều trị thông thường (28-30). Szefler
và cs đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên, mù đôi, song song ở 546 thanh
thiếu niên nội thành và người trẻ tuổi (tuổi
từ 12 đến 20) bị hen kéo dài và chứng minh
rằng việc bổ sung các phép đo lường FeNO
vào chăm sóc lâm sàng dựa trên hướng dẫn
dẫn đến liều ICS cao hơn đáng kể (khác nhau
118,9 mg/ngày, p Z 0.001) mà khơng có sự
cải thiện quan trọng về lâm sàng trong kiểm
soát hen. Tuy nhiên, chăm sóc dựa trên FeNO
cho thấy sự giảm đáng kể nguy cơ của nhu
cầu ít nhất một đợt sử dụng prednisone cho
đợt cấp hen (29). Hơn nữa, các phân tích sau
đó nhấn mạnh rằng ở các phân nhóm bệnh
nhân hen có béo phì, số lượng bạch cầu ái
toan trong máu cao hơn và dị ứng nhiều hơn
có thể có lợi từ phép đo FeNO (29). De Jongste
và cs. đã nghiên cứu tác động của việc theo
dõi hàng ngày các triệu chứng hen cùng với
/hoặc không với các số liệu FeNO vào việc
quản lý 151 trẻ em hen dị ứng (28). Cả hai cách
Hô hấp số 14/2018

tiếp cận đều chỉ ra kiểm soát bệnh hen được
cải thiện và việc sử dụng liều ICS thấp hơn
mà khơng có sự khác biệt thống kê giữa các
nhóm nghiên cứu. Liều ICS chỉ được điều
chỉnh mỗi 3 tuần và các tác giả công nhận
việc điều chỉnh liều thường xuyên hơn dựa

vào FeNO có thể đã đưa đến những kết quả
tốt hơn. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên,
mù đơn của Shaw và cs, dựa trên các chỉ dẫn
của FeNO hoặc hướng dẫn của Hiệp hội Lồng
ngực Anh (BTS) ở 118 người mắc bệnh hen
(30)
, cho thấy sự giảm không đáng kể đợt cấp
hen cùng với sự giảm đáng kể liều ICS cuối
cùng trong nhóm dựa vào FeNO so với nhóm
dựa trên hướng dẫn. Gần đây, một nghiên cứu
của Calhoun và cs đã không thể chứng tỏ sự
giảm của tỉ lệ điều trị thất bại, đây là điểm
kết luận chính, bằng một chiến lược dựa trên
FeNO so với chiến lược dựa vào bác sĩ hoặc
dựa trên triệu chứng (31). Trong một phân tích
nhỏ theo mùa, các tác giả cho thấy tỷ lệ thất
bại điều trị thấp hơn đáng kể trong mùa thu,
đây là mùa có nguy cơ cao, theo chiến lược
dựa vào FeNO so với chiến lược dựa trên bác
sĩ. Hơn nữa, chiến lược dựa trên FeNO cung
cấp sự cải thiện đáng kể các triệu chứng hàng
ngày cũng như phản ứng methacholine so với
nhóm dựa trên bác sĩ.
Rõ ràng là các vấn đề phương pháp luận
và các ngưỡng giá trị được sử dụng trong các
nghiên cứu can thiệp khác nhau dựa trên FeNO
có thể giải thích sự khác biệt giữa các nghiên
cứu. Do đó, một tổng quan của Cochrane, so
sánh các điều chỉnh ICS dựa trên các phép
đo FeNO hoặc các triệu chứng lâm sàng, kết

luận rằng FeNO có thể khơng được khuyến
cáo thường xun cho thực hành lâm sàng
vào thời điểm này và các nghiên cứu sâu hơn
được khuyến khích (32). Kết quả chính trong
phân tích tổng hợp này là tỷ lệ các đối tượng
có ít nhất một đợt cấp hen, do đó phân tích
65


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
khơng tính đến các đối tượng với nhiều cơn
hen (3,33). Các phân tích tiếp theo có thể bao
gồm tỉ lệ đợt cấp hàng năm hoặc thời gian
đến lần cấp đầu tiên, đã được nhóm chuyên
trách ATS/ERS đề xuất vào kết quả trong các
thử nghiệm lâm sàng bệnh hen (34). Hai phân
tích tổng hợp gần đây dựa trên tỉ lệ đợt cấp,
đã báo cáo rằng quản lý hen dựa vào FeNO có
lợi hơn các phương pháp thơng thường (3,33).
Đo nồng độ FeNO ở trẻ em:
FeNO được quan tâm đặc biệt trong chẩn đốn
và hình thái bệnh hen ở những trẻ nghi ngờ bị
hen, nhằm đạt được điều trị và kiểm soát hen
tối ưu. Chẩn đoán hen ở trẻ em, đặc biệt là trẻ
trước tuổi đi học, có thể là một thách thức.
Moeller và cs báo cáo rằng ở những trẻ 3 đến
47 tháng tuổi thở khò khè, mức FeNO cao
hơn đáng kể ở trẻ bị hen thở khò khè tái phát
thường xuyên và là chỉ số tốt để dự đốn bệnh
hen so với trẻ khị khè dai dẳng sớm nhưng

có giá trị thấp ở trẻ khơng thở khị khè do đó
FeNO giúp dự đốn sự tiến triển của bệnh (35).
Thơng tin này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng
xác định trẻ có tiềm năng đáp ứng với ICS (36).
Mặc dù việc theo dõi kiểm soát hen trong
chăm sóc ban đầu hiện đang tập trung chủ
yếu vào việc đánh giá các triệu chứng lâm
sàng và các thông số chức năng của phổi,
hướng dẫn của GINA và hướng dẫn ATS về
FeNO cho rằng viêm đường thở có thể được
đánh giá cho các chiến lược điều trị tối ưu
(8,37)
. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân trong mọi
lứa tuổi, sự phân ly giữa các cơng cụ đánh giá
kiểm sốt hen, như các bộ câu hỏi đã được
kiểm chứng, và mức độ viêm phế quản đường
thở đã được chứng minh (38). Trong khi việc
giảm mức FeNO có thể là dấu hiệu cho thấy
đáp ứng với điều trị bằng ICS (39), nhưng mức
FeNO cao cho thấy khả năng tái phát cao
hơn khi giảm hoặc ngừng sử dụng ICS (39-40) .
66

Dựa trên những dữ liệu này, các nghiên cứu
khác đã điều tra những ảnh hưởng của việc
chuẩn độ corticosteroid dựa trên FeNO ở trẻ
em với các kết quả mâu thuẫn nhau (28,29,42,43).
Một số giải thích về sự khơng nhất qn trong
các phát hiện đã được đề xuất trong báo cáo
nghiên cứu ngẫu nhiên điều trị hen, nhấn

mạnh các vấn đề thiết kế và phương pháp
nghiên cứu, điều mà có thể đưa đến các kết
luận khác nhau giữa các nghiên cứu như đã
thảo luận ở trên (44). Trong một nghiên cứu
ngẫu nhiên mù đôi, và có kiểm sốt ở 99 bệnh
nhân nhi bị hen dị ứng kéo dài, chiến lược đo
lường dựa trên FeNO không cải thiện được tỷ
lệ những ngày không xuất hiện triệu chứng,
nhưng có liên quan đến giảm cơn hen, tăng sử
dụng LTRA và tăng liều ICS (83).
Hiện tại, FeNO có thể được xem như một
cơng cụ hỗ trợ hữu ích trong thực hành lâm
sàng cho trẻ em, đặc biệt là trong các mơi
trường chun khoa, nhằm nhận biết tốt hơn
tình trạng viêm đường thở ở trẻ có thở khị
khè, cũng như một hướng dẫn sử dụng ICS
và để có đánh giá tồn diện hơn việc kiểm
sốt bệnh.
Tn thủ điều trị:
Nồng độ NO trong khí thở ra có thể giữ vai
trị trong việc đánh giá tuân thủ theo liệu pháp
ICS, vì FENO đáp ứng nhanh và phụ thuộc
vào liều lượng của việc điều trị bằng ICS (46).
Điều này có lợi vì việc tuân thủ theo liệu pháp
ICS là một điều kiện tiên quyết trong việc
kiểm soát hen. Beck – Ripp và cs đánh giá sự
tuân thủ của trẻ em với việc hít budesonide
bằng cách kiểm tra hàm lượng FeNO sau
những thay đổi liên tục trong điều trị. Ngược
lại với các xét nghiệm chức năng phổi tiêu

chuẩn, có một sự tương quan đáng kể giữa
FeNO và sự tuân thủ điều trị (47). Koster và
cs sự cho biết việc gia tăng hàm lượng FeNO
Hô hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
(>25 ppb) trong ICS ở trẻ em có liên quan
đến giảm sự tuân thủ điều trị (OR Z 0.25,
95%CI Z 0.15 - 0.41). Các tác giả gợi ý
việc nâng cao kiến thức của phụ huynh về
đặc điểm của thuốc và đọc các phản hồi
về FeNO tạo nên ảnh hưởng tích cực đến
việc tuân thủ điều trị, từ đó tăng khả năng
kiểm sốt hen (48). Cuối cùng, McNicholl và
cs cho thấy khi bệnh nhân hen khó chữa được
điều trị bằng budesonide và theo dõi dựa trên
hàm lượng FeNO, sự tuân thủ của bệnh nhân
làm giảm mạnh nồng độ FeNO.
Hướng dẫn điều trị cho các loại thuốc chống
viêm:

nhiều nghiên cứu để khám phá giá trị của
FeNO, nghiên cứu này chứng minh mạnh mẽ
giá trị tiên đoán của FeNO trong đáp ứng với
điều trị bằng omalizumab (51). Corren và cs đã
nghiên cứu việc điều trị lebrosizumab ở bệnh
nhân bị hen khơng kiểm sốt. Sự cải thiện
chức năng phổi tăng lên, được đo bằng %
thay đổi của FEV1 tuần thứ 12, được quan sát

thấy ở những bệnh nhân trước điều trị có hàm
lượng cao huyết thanh periostin (protein biểu
mơ kích thích- IL-13) và FeNO (theo thứ tự
lần lượt 14,0% và 14,2%) so với những bệnh
nhân có hàm lượng thấp periostin và FeNO
(lần lượt là 5,1% và 4,8%) (16).

Trong bệnh hen, corticosteroid chủ yếu hoạt
động trên sự giải phóng cytokine qua trung
gian Th2 và đáp ứng viêm kế tiếp. Vì ICS
là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh
nhân viêm đường thở dị ứng nên hầu hết các
nghiên cứu đều tập trung vào việc sử dụng
FeNO trong việc điều trị ICS. Tuy nhiên, dữ
liệu về giá trị của nó trong việc xác định đáp
ứng đối với các phương pháp điều trị khác
bao gồm thuốc đối kháng thụ thể leukotriene
(LTRAs) và các thuốc sinh học bao gồm
omalizumab (kháng-IgE), lebrikizumab
(kháng-IL-13) và mepolizumab (kháng IL5), các thuốc đặc hiệu cho loại Th2 đang
được gia tăng. Ví dụ, các nghiên cứu đã chỉ ra
rằng FeNO có thể hữu ích trong việc dự đốn
đáp ứng với LTRA ở bệnh nhân hen (49,50).
Omalizumab được chỉ định để điều trị bệnh
nhân bị hen dị ứng nặng liên tục không kiểm
soát mặc dù điều trị tối đa. Hanania và cs đã
đánh giá giá trị của FeNO trong việc dự đoán
tần suất đợt cấp ở những bệnh nhân đó và cho
thấy những người trong nhóm FeNO nồng độ
cao giảm đợt cấp nhiều hơn khi điều trị bằng

omalizumab so với những người trong nhóm
FeNO nồng độ thấp (53% so với 16%) (51) .
Trong khi các tác giả cho rằng cần có thêm

Zeiger và cs nhận thấy nồng độ FeNO ở trẻ
em và người lớn bị hen ở mức >300% dự
kiến thông thường ​​(khoảng 35 đến 50 ppb tùy
thuộc vào các yếu tố riêng biệt) tiên đoán sự
suy giảm chức năng phổi (sử dụng quá nhiều
thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn) và nguy
cơ (các đợt cấp với prednisolone) vào năm tới
(52)
. Ở những người trưởng thành, việc kết hợp
FeNO và FEV1 tiên đoán nguy cơ của các đợt
cấp. Nghiên cứu này được tiến hành trong hơn
18 tháng trên bệnh nhân hen ổn định về lâm
sàng đã cho thấy 85% khả năng mắc các đợt
cấp trong tương lai ở mức FeNO 28 ppb và
FEV1 76%, trong khi ở mức FeNO của ≤ 28
ppb và FEV1> 76% khơng có nguy cơ bùng
phát các đợt cấp. F e NO cũng được chứng
minh là có ích tron g việc tiên đoán sự mất
kiểm soát bệnh hen khi điều trị corticosteroid.
Jones và cs (53) đã loại bỏ ICS trong điều trị
với 78 bệnh nhân hen nhẹ và trung bình từ
18 đến 74 tuổi trong tối đa 6 tuần hoặc cho
đến khi họ mất kiểm soát hen. Ở những bệnh
nhân bị mất kiểm soát, mức FeNO nền tăng
lên đáng kể so với những bệnh nhân duy trì
kiểm sốt (lần lượt là 2,16 lần so với 1,44 lần,

p Z 0,004). Thêm và o đó, FeNO được tính

Hơ hấp số 14/2018

Dự báo nguy cơ đợt cấp:

67


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
đến như một giá trị tiên đoán tích cực từ 80%
đến 90% để dự đốn và chẩn đoán sự mất
kiểm soát (53). Trong một nghiên cứu khác ở
trẻ em, tại giá trị cut-off 49 ppb, FeNO có độ
nhạy 71% và đặc hiệu 93% đối với dự đoán
hen tái phát (được định nghĩa là nhiều hơn 1
đợt cấp mỗi tháng, hoặc cần điều trị với beta
– agonist 4 ngày/tuần trong tối thiểu 2 tuần,
hoặc dao động đỉnh hàng ngày > 20% sau khi
ngừng dùng corticosteroid) (40).
Dự báo nguy cơ suy giảm chức năng phổi:
FeNO cũng có thể dự đoán suy giảm chức
năng phổi trong tương lai (3). Sonnappa và
cs nghiên cứu sự tương quan giữa bệnh lý
đường hô hấp đối với 2 tuổi và chức năng
phổi đối với 5 tuổi (trung bình) ở trẻ em bị
hen nặng bằng cách thực hiện sinh thiết, xét
nghiệm chức năng phổi và đo FeNO. Độ
dày lớp màng tế bào Retina (RBM) và tăng
bạch cầu ái toan niêm mạc (nhưng không

ảnh hưởng đến chức năng phổi) đo được ở
bệnh nhân 2 tuổi tương quan đáng kể với các
phép đo FeNO ở bệnh nhân 5 tuổi (54). Tiếng
khò khè nhiều cơn ở trẻ em có liên quan đến
chức năng phổi bất thường, trong khi đó tiếng
thở khị khè ngắt đoạn (virus) thì khơng (55).
Sonnappa và cs trước đó đã chứng minh mặc
dù hai nhóm có chức năng phổi tương tự, bệnh
nhân hen thở khị khè nhiều cơn biểu lộ mức
FeNO cao hơn đáng kể so với những người
thở khò khè ngắt quãng (55). Van Veen và cs
cho thấy FeNO có thể dự đốn sự suy giảm
nhanh chức năng phổi ở những bệnh nhân
hen với liệu pháp ICS. FeNO ở mức 20 ppb
(đo được ở tốc độ thở ra 100 mL / s) đi cùng
với sự suy giảm FEV1 so với mức FeNO<20
ppb, với sự suy giảm nhanh chức năng phổi
40,3 mL / năm. Bệnh nhân có nồng độ FeNO
>20 ppb có nguy cơ 57% bị suy giảm FEV1
(25 mL / năm) nhanh hơn so với bệnh nhân có
FeNO <20 ppb (30% ) (56).
68

4. ĐỀ XUẤT SỬ DỤNG FeNO TRONG
THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Phạm vi ứng dụng lâm sàng:
Nền tảng của chẩn đoán hen là đánh giá rối
loạn chức năng của đường thở và viêm đường
thở, trong khi, theo hướng dẫn của GINA/BTS
mục đích của việc kiểm soát hen là đạt được

sự kiểm soát bao gồm phòng ngừa các triệu
chứng, triệu chứng thức dậy vào ban đêm, nhu
cầu sử dụng thuốc cứu trợ, các đợt cấp, hạn
chế vận động và đạt được chức năng phổi bình
thường (FEV1 và/hoặc PEF >80%) (7,8).
Các bằng chứng hiện tại cho thấy rằng
FeNO rất hữu ích trong: (i) phát hiện yếu
tố Th2 liên quan đến viêm đường thở dưới
trong điều kiện như hen, ho mạn tính, viêm
phế quản tăng bạch cầu ái toan, và đơi khi
cả COPD; (ii) dự đốn đáp ứng với ICS và
các liệu pháp chống viêm; (iii) tiếp tục theo
dõi bệnh và theo dõi bệnh nhân hen sau chẩn
đốn ban đầu sử dụng các quy trình tiêu
chuẩn. Xem xét các yếu tố đã được thảo luận
trước đây ảnh hưởng đến các giá trị FeNO
(tuổi, chiều cao, giới tính, hút thuốc lá, tiếp
xúc với chất gây dị ứng, nhiễm rhinovirus và
hấp thu nitrate) chúng tôi đề xuất một khuôn
khổ hướng dẫn kết hợp các phép đo FeNO
vào hướng dẫn kiểm soát hen của GINA/
BTS. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm
sàng tiếp, tốt nhất là các nghiên cứu thực tế,
sẽ được yêu cầu để nghiên cứu và xác nhận
mỗi đề xuất.
Ngưỡng giá trị của FeNO:
Do hiệu quả trên mỗi tác nhân viêm là khác
nhau nên rất khó để định nghĩa ngưỡng giá trị
chung. Hướng dẫn về việc áp dụng FeNO vào
thực hành lâm sàng năm 2011 gợi ý rằng khi

FeNO<25 ppb (ở trẻ em: <20 ppb) cho thấy
rõ ràng sự không đáp ứng với ICS, trong khi
FeNO >50 ppb (ở trẻ em: >35ppb) cho thấy
Hô hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
có đáp ứng với ICS. FeNO từ 25-50 ppb (ở trẻ
em từ 20-35 ppb) nên được lý giải thận trọng
tùy theo trường hợp lâm sàng. Báo cáo về sự
phơi nhiễm liên tục hoặc tiếp xúc cao với các
dị nguyên như là một tác nhân có liên quan
đến mức độ FeNO cao hơn theo như hướng
dẫn trên (37). Tuy nhiên, với bằng chứng gần
đây từ một nghiên cứu trên 154 người lớn bị
hen điều trị bằng steroid đơn thuần cho thấy
rằng mức FeNO trung gian (từ 25-50 ppb) có
kiểu đáp ứng với điều trị ICS tương tự như
ở những bệnh nhân có mức FeNO cao (>
50ppb), ngược lại những bệnh nhân có mức
bình ngun FeNO thấp (<25ppb) có đáp ứng
kém hơn (57). Điều này đúng như nguyên tắc
với kết quả tích cực trong những nghiên cứu
của Powell và cs và Syk và cs, khi FeNO ở
mức 29 và 25ppb sự điều trị với ICS đã được
chỉ ra theo thứ tự định sẵn trong hướng dẫn
của nhóm (26,27). Hơn nữa, Hanania và cs đã
có báo cáo về những bệnh nhân với mức bình
ngun FeNO >/= 20 ppb có đáp ứng tốt hơn
với omalizumab so với những bệnh nhân có

mức bình ngun FeNO thấp hơn (51), Corren
và cs cũng có báo cáo về những bệnh nhân

với mức bình nguyên FeNO >21ppb có đáp
ứng tốt hơn những bệnh nhân có mức bình
nguyên FeNO dưới 21ppb (16). Tất cả những
kết quả trên được hỗ trợ bởi nghiên cứu của
Sverrild và cs, nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức
FeNO dưới 20ppb đã loại bỏ khả năng phản
ứng của mannitol với độ nhạy là 100% và
mức của mannitol với độ đặc trưng là 90% ở mẫu
quần thể bất kỳ trong 180 người trẻ hay các
thiếu niên không hút thuốc và điều trị bằng
steroid đơn thuần (58). Hơn nữa, những kinh
nghiệm lâm sàng của họ chỉ ra rằng nhiều
bệnh nhân có mức FeNO trung gian theo như
định nghĩa của hướng dẫn áp dụng FeNO vào
thực hành lâm sàng năm 2011 có thể đáp ứng
tích cực với ICS.
Dựa trên những bằng chứng hiện nay có
thể đề xuất những quyết định điều trị được dựa
trên 2 mức độ ngưỡng giá trị: ngưỡng thấp với
phạm vi vi vào các yếu tố cá thể, ví dụ về tuổi (bảng 2).
Bảng tóm tắt được đề xuất sử dụng tùy theo
trường hợp bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.

Bảng 2. Gợi ý về việc đưa ra các quyết định lâm sàng dựa vào FeNO

trong tiếp cận bệnh nhân hen hoặc nghi mắc hen.
Nồng độ FeNO* và tình trạng viêm đường thở
FeNO (ppb)

Bình thường

Tăng

Tăng cao

Người lớn

<20-25†

20/25-50

>50

Trẻ em

<15-20†

15/20-35

>35

Đáp ứng viêm loại Th2

Khơng có

Có khả năng

Đáng kể

Nếu khám bệnh nhân lần đầu, nghi hen và chưa được điều trị
Hướng chẩn đoán

Xem xét chẩn đoán Ủng hộ chẩn đốn hen
ngun nhân khác
(khơng phải hen)

Hướng điều trị

Bệnh nhân khơng đáp Bệnh nhân có thể đáp Bệnh nhân có thể đáp ứng với
ứng với ICS. Khơng ứng với ICS. Thử ICS. Thử dung ICS liều trung
dùng ICS.
dung ICS liều thấp.
bình.

Hơ hấp số 14/2018

69


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán hen và đang điều trị

Hướng điều trị

Kiểm tra tuân thủ điều trị,

kỹ thuật hít và phơi nhiễm dị
Đáp ứng viêm loại Kiểm tra tuân thủ điều
nguyên. Dự báo: tăng nguy cơ
Th2 đang được kiểm trị, kỹ thuật hít và phơi
bị đợt cấp hoặc triệu chứng
soát
nhiễm dị nguyên
xấu đi bất chấp tiền căn trước
đó.

Tăng liều ICS, đặc biệt nếu
kèm với tăng bạch cầu ái toan
Xem xét giảm liều ICS
Hướng thay đổi điều
Nếu có đợt cấp trước trong máu, hoặc xem xét 1 loại
nếu hen đã được kiểm
trị
đó, tăng liều ICS
ICS khác. Có thể gợi ý hen
sốt ít nhất 3-6 tháng
kháng ICS và cần thêm liệu
pháp kháng viêm tồn thân.
* Chú thích: Ngưỡng chính xác tùy thuộc vào tuổi, chiều cao và giới.

Hướng dẫn lâm sàng dựa vào nồng độ FeNO:
- Hỗ trợ các quyết định chẩn đoán/điều trị
ban đầu ở những bệnh nhân khơng được điều
trị trước đó có chẩn đốn không chắc chắn
(bảng 2).
Giá trị FeNO thấp hơn ngưỡng (15-25

ppb) có thể được hiểu là có khả năng gây
viêm do Th2 thấp và phản ứng không đáp ứng
được với liệu pháp điều trị ICS/chống viêm
ở những bệnh nhân không hút thuốc. Giá trị
FeNO dưới ngưỡng này ở một bệnh nhân
chưa được chẩn đốn trước đây có thể chỉ ra
phản viêm khơng qua Th2 và chẩn đốn khác
với hen hay viêm phế quản tăng bạch cầu ái
toan. Cần xem xét lại chẩn đốn và có chiến
lược điều trị bằng các thuốc chống viêm khác.
- Hướng dẫn các quyết định điều trị ở
những bệnh nhân được chẩn đoán đang điều
trị chống viêm.
Giá trị FeNO cao hơn ngưỡng (35-50
ppb) có thể được hiểu là mức độ cao của viêm
do Th2 và khả năng chẩn đoán hen cao, tăng
nguy cơ nặng thêm các triệu chứng và các đợt
cấp ở các bệnh nhân hen được điều trị kéo
dài, đặc biệt khi có số lượng bạch cầu ái trong
70

máu toan tăng cao (59). FeNO trên ngưỡng này
cho thấy việc kiểm tra tuân thủ điều trị bao
gồm kỹ thuật hít vào và sự phơi nhiễm với
mơi trường cần được tiến hành hoặc thay đổi
sang một phương pháp điều trị chống viêm
khác.
- Quản lý/theo dõi các quyết định điều trị,
sự thay đổi FeNO trong phương pháp điều
trị chống viêm sau có thể áp dụng được và dễ

dàng diễn giải hơn so với giá trị FeNO tuyệt
đối.
Giảm FeNO từ ngưỡng cao xuống
ngưỡng thấp hơn (bảng 2) có thể được hiểu
là có khả năng phản ứng tích cực đối với việc
giới thiệu hoặc tăng cường ICS hoặc các liệu
pháp chống viêm khác.
5. HƯỚNG NGHIÊN CỨU VÀ TRIỂN
VỌNG TRONG TƯƠNG LAI
Vẫn còn một số lĩnh vực cần được nghiên cứu
thêm để tăng cường hiệu quả lâm sàng và lợi
ích về chi phí của đo lường FeNO trong chẩn
đốn và quản lý các bệnh về đường hô hấp.
Một số câu hỏi nghiên cứu cần phải trả
lời nhằm làm rõ vài trò, hiệu quả lâm sàng và
chi phí hiệu quả của FeNO, bao gồm:
Hô hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
- Giá trị FeNO thấp có thể loại trừ được
nhu cầu điều trị lâu dài ICS ở những bệnh
nhân khơng được điều trị?
- FeNO có giúp kiểm sốt bệnh hen tốt
hơn khơng? Tại sao một số nghiên cứu thất bại
trong việc chỉ ra lợi ích lâm sàng và FeNO?
- Nhóm bệnh nhân nào có thể có lợi nhất
từ việc điều chỉnh liều ICS dựa trên FeNO.
- Vai trò FeNO trong thực hành lâm sàng,
cụ thể đối với nhóm bệnh nhân nào?

- Khía cạnh chi phí - hiệu quả của đo
lường FeNO trong thực tế lâm sàng như là
một cơng cụ để tạo điều kiện cho việc chẩn
đốn và điều trị các bệnh viêm đường thở?
Cho đến nay, bằng chứng về giá trị của
phương pháp đo FeNO để chẩn đốn và quản
lý các bệnh đường hơ hấp khơng được hỗ trợ
rõ ràng do một số yếu tố: sự khác biệt trong
thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu, phương pháp,
các thông số lâm sàng, ứng dụng các thiết bị
đo FeNO khác nhau, và sự không nhất quán
trong các giai đoạn cuối nghiên cứu đã được
xác định trước. Mặc dù các yếu tố này, khi
được sử dụng để đánh giá bệnh đáp ứng ICS
kết hợp với dữ liệu lâm sàng và các xét nghiệm
chức năng phổi chuẩn, bằng chứng hiện tại
hỗ trợ thêm giá trị của các phép đo FeNO.
FeNO có khả năng cung cấp thông tin phân
biệt về sự viêm đường thở do Th2, một cách
đơn giản, nhanh chóng, khơng xâm lấn và có

khả năng tái tạo. Đo lường FeNO thậm chí
cịn đơn giản hơn spiromery và do đó dễ dàng
được thực hiện ngay cả trong chăm sóc ban
đầu. Đến nay, khơng có xét nghiệm nào khác
có được các thuộc tính này. Như vậy, FeNO
đã được cung cấp thêm thơng tin hữu ích cho
thực hành lâm sàng để hỗ trợ chẩn đoán, dự
báo và đáp ứng nhu cầu của ICS và các liệu
pháp sinh học, và để đánh giá sự tuân thủ điều

trị. Bằng cách này, FeNO trở nên hữu ích và
có hiệu quả kinh tế trong y khoa. Sử dụng
FeNO làm giảm tỉ lệ đợt cấp và có thể giúp
xác định những bệnh nhân có các kiểu hình
hen khác biệt, ví dụ: những người có nguy
cơ suy giảm chức năng phổi trong tương lai
hoặc mất kiểm soát hen trong ICS hoặc liệu
pháp sinh học. Mặc dù các nghiên cứu đang
tiến hành sẽ cung cấp thêm bằng chứng cho
thấy rằng việc sử dụng FeNO thường xuyên
kết hợp với các biện pháp lâm sàng thông
thường và xét nghiệm chức năng phổi có thể
giúp chẩn đốn và điều trị bệnh viêm đường
thở, đặc biệt là hen.
Các phương pháp tiếp cận nhằm cải thiện
chẩn đốn và điều trị hen có thể làm giảm
chi phí chăm sóc sức khoẻ cũng như cải thiện
chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân bị
hen có kiểm sốt kém và những bệnh nhân
không cần thiết điều trị với ICS (60). Một số
nghiên cứu ở châu Âu cho thấy việc sử dụng
FeNO trong theo dõi điều trị hen kéo dài và
chẩn đốn hen sẽ giúp tiết kiệm chi phí (60,61).

Tài liệu tham khảo
1.

Hart CM. Nitric oxide in adult lung disease. Chest
1999;115: 1407-17.

2.

Alving K, Malinovschi A. Basic aspects of exhaled
nitric oxide. Eur Respir Monogr 2010;49:1131.

3.

Mahr TA, Malka J, Spahn JD. Inflammometry in
pediatric asthma: a review of fractional exhaled
nitric oxide in clinical practice. Allergy Asthma Proc
2013;34:210-9.

Hô hấp số 14/2018

4.

Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, Hammel J,
Curran- Everett D, Comhair SA, et al. Use of exhaled
nitric oxide measurement to identify a reactive, atrisk phenotype among patients with asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2010; 181:1033-41.

5.

Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Filsell S,
McLachlan C, Monti-Sheehan G, et al. Exhaled
nitric oxide: a predictor of steroid response. Am J
Respir Crit Care Med 2005;172:453-9.

71

HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
6.

7.

Boot JD, de Ridder L, de Kam ML, Calderon C,
Mascelli MA, Diamant Z. Comparison of exhaled
nitric oxide measure- ments between NIOX MINO
electrochemical and ecomedics chemiluminescence
analyzer. Respir Med 2008;102:1667-71.
British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate
Guidelines Network. British guideline on the
management of asthma. A national clinical guideline
/>fulltext/101/
contents.html; 2012.

8.

Global strategy for asthma management and prevention.www.ginasthma.org; 2012.

9.

Berlyne GS, Parameswaran K, Kamada D,
Efthimiadis A, Hargreave FE. A comparison of
exhaled nitric oxide and induced sputum as
markers of airway inflammation. J Allergy Clin
Immunol 2000;106:638-44.

10. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, Oates T,

Scallan M, Bush A. Relationship between exhaled
nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation
in children with difficult asthma, after Treatment
with Oral Prednisolone. Am J Respir Crit Care Med
Vol 164. pp 1376–1381, 2001
11. Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Tomasiak MM,
Skiepko R, Szmitkowski M. Comparison of exhaled
nitric oxide mea- surement with conventional tests
in steroid-naive asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol 2006;16:239-46.
12. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, Chung KF,
Barnes PJ. Thorax 1998;53:91-5.
13. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, McLachlan C,
Monti- Sheehan G, Jackson P, et al. Diagnosing
asthma: comparisons between exhaled nitric oxide
measurements and conven- tional tests. Am J
Respir Crit Care Med 2004;169:473-8.
14. Lemiere C, Ernst P, Olivenstein R, Yamauchi
Y, Govindaraju K, Ludwig MS, et al. Airway
inflammation
assessed
by
invasive
and
noninvasive means in severe asthma: eosinophilic
and noneosinophilic phenotypes. J Allergy Clin
Immunol 2006;118:1033-9.
15. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S,
Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and
exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N

Engl J Med 2009;360:973-84.
16. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat
PE, Parsey MV, Arron JR, et al. Lebrikizumab
treatment in adults with asthma. N Engl J Med
2011;365:1088-98.
17. Hahn PY, Morgenthaler TY, Lim KG. Use of exhaled
nitric oxide in predicting response to inhaled
corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc
2007;82:1350-5.

72

18. Antus B. Role of exhaled nitric oxide in predicting
steroid response in chronic obstructive pulmonary
disease. Orv Hetil 2010;151:2083-8.
19. Silkoff PE, McClean P, Spino M, Erlich L, Slutsky
AS, Zamel N. Dose-response relationship and
reproducibility of the fall in exhaled nitric oxide after
inhaled beclomethasone dipropi- onate therapy in
asthma patients. Chest 2001;119:1322-8.
20. Klaassen EM, van Kant KD, Jobsis Q, Hovig ST,
van Schayck CP, Rijkers GT, et al. Symptoms, but
not a biomarker response to inhaled corticosteroids,
predict asthma in pre- school children with recurrent
wheeze. Mediat Inflamm 2012; 2012:162571.
21. Prieto L, Ferrer A, Ponce S, Palop J, Marin J. Exhaled
nitric oxide measurement is not useful for predicting
the response to inhaled corticosteroids in subjects
with chronic cough. Chest 2009;136:816-22.
22. Amirav I, Zacharasiewicz A. Non-invasive

monitoring of inflammation in asthma using exhaled
nitric oxide. Isr Med Assoc J 2008;10:146-8
23. National Heart, Lung and Blood Institute. National
asthma education and prevention program, expert
panel report 3: guidelines for the diagnosis and
management of asthma />guidelines/asthma/; 2007.
24. Berge Mvd, Hacken NHTt, Kerstjens HAM, Postma
DS. Man- agement of asthma with ICS and LABAs:
different treatment strategies. Clin Med Insights
Ther 2009;1:77-93.
25. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison
GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide
measurements to guide treatment in chronic
asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-73.
26. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ,
McCaffery K, Giles W, et al. Management of asthma
in pregnancy guided by measurement of fraction of
exhaled nitric oxide: a double- blind, randomised
controlled trial. Lancet 2011;378:983-90.
27. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unde´n
A-L, Andreasson A, Lekander M, Alving K. Antiinflammatory treatment of atopic asthma guided by
exhaled nitric oxide: a randomized, controlled trial.
J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:639-48.
28. de Jongste JC, Carraro S, Hop WC, Baraldi E.
Daily tele- monitoring of exhaled nitric oxide and
symptoms in the treatment of childhood asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2009;179:93-7.
29. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ,
O’Connor GT, Morgan WJ, et al. Management
of asthma based on exhaled nitric oxide in

addition to guideline-based treatment for innercity adolescents and young adults: a randomised
controlled trial. Lancet 2008;372:1065-72.

Hô hấp số 14/2018


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
30. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH,
Brightling CE, Wardlaw AJ, et al. The use of
exhaled nitric oxide to guide asthma management:
a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care
Med 2007;176:231-7.
31. Calhoun WJ, Ameredes BT, King TS, Icitovic
N, Bleecker ER, Castro M, et al. Comparison
of physician-, biomarker-, and symptom-based
strategies for adjustment of inhaled corti-costeroid
therapy in adults with asthma: the BASALT
randomized controlled trial. JAMA 2012;308:987-97.
32. Petsky HL, Cates CJ, Li A, Kynaston JA, Turner C,
Chang AB. Tailored interventions based on exhaled
nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in
children and adults. Cochrane Database Syst Rev;
2009:CD006340.
33. Donohue JF, Jain N. Exhaled nitric oxide to predict
cortico- steroid responsiveness and reduce asthma
exacerbation rates. Respir Med 2013;107:943-52.
34. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP,
Boushey HA, Busse WW, et al. An official American
Thoracic Society/Eur- opean Respiratory Society
statement: asthma control and ex- acerbations:

standardizing endpoints for clinical asthma trials
and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med
2009;180:59-99.
35. Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, Rochat
M, Brooks- Wildhaber J, Hall GL, et al. Exhaled
nitric oxide distinguishes between subgroups of
preschool children with respiratory symptoms. J
Allergy Clin Immunol 2008;121:705-9.
36. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, Schatz M,
Martinez FD, Chinchilli VM, et al. Response
profiles to fluticasone and montelukast in mild-tomoderate persistent childhood asthma. J Allergy
Clin Immunol 2006;117:45-52.
37. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, Schatz M,
Martinez FD, Chinchilli VM, et al. Response
profiles to fluticasone and montelukast in mild-tomoderate persistent childhood asthma. J Allergy
Clin Immunol 2006;117:45-52.
38. Piacentini GL, Peroni DG, Bodini A, Bonafiglia
E, Rigotti E, Baraldi E, et al. Childhood Asthma
Control Test and airway inflammation evaluation in
asthmatic children. Allergy 2009; 64:1753-7.
39. Paro-Heitor ML, Bussamra MH, SaraivaRomanholo BM, Martins MA, Okay TS, Rodrigues
JC. Exhaled nitric oxide for monitoring childhood
asthma inflammation compared to sputum analysis,
serum interleukins and pulmonary function. Pediatr
Pulmonol 2008;43:134-41.

Hô hấp số 14/2018

40. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, De Jongste
JC. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse

in children with clinical asthma remission. Thorax
2005;60:215-8.
41. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, Erin EM, Li
AM, Hansel T, et al. Clinical use of noninvasive
measurements of airway inflammation in steroid
reduction in children. Am J Respir Crit Care Med
2005;171:1077-82.
42. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, De Jongste
JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in
children with asthma: a randomized controlled trial.
Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:831-6.
43. Stern G, de Jongste J, van der Valk R, Baraldi
E, Carraro S, Thamrin C, et al. Fluctuation
phenotyping based on daily fraction of exhaled
nitric oxide values in asthmatic children. J Allergy
Clin Immunol 2011;128:293-300.
44. Gibson PG. Using fractional exhaled nitric oxide to
guide asthma therapy: design and methodological
issues for ASthma TReatment ALgorithm studies.
Clin Exp Allergy 2009; 39:478-90.
45. Peirsman EJ, Carvelli TJ, Hage PY, Hanssens LS,
Pattyn L, Raes MM, et al. Exhaled nitric oxide in
childhood allergic asthma management a randomised
controlled trial. Pediatr Pulmonol; 2013 [n/a-n/a].
46. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T,
Gates D, et al. Dose-dependent anti-inflammatory
effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in
subjects with asthma. Respir Med 2013;107:656-64.
47. Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S, Koring C,
Pasqualoni B, Bufler P. Changes of exhaled nitric

oxide during steroid treatment of childhood asthma.
Eur Respir J 2002;19: 1015-9.
48. Koster ES, Raaijmakers JA, Vijverberg SJ,
Maitland-van der Zee AH. Inhaled corticosteroid
adherence in paediatric pa- tients: the PACMAN
cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2011;20:1064-72.
49. Montuschi P, Mondino C, Koch P, Ciabattoni G,
Barnes PJ, Baviera G. Effects of montelukast
treatment and withdrawal on fractional exhaled
nitric oxide and lung function in chil- dren with
asthma. Chest 2007;132:1876-81.
50. Sandrini A, Ferreira IM, Gutierrez C, Jardim JR, Zamel
N, Chapman KR. Effect of montelukast on exhaled
nitric oxide and nonvolatile markers of inflammation
in mild asthma. Chest 2003;124:1334-40.
51. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ,
Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the effects
of omalizumab in allergic asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2013;187:804-11.

73


HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH
52. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, Crawford WW,
Kaplan MS, Roth RM, et al. Elevated exhaled nitric
oxide is a clinical indicator of future uncontrolled
asthma in asthmatic patients on inhaled
corticosteroid. J Allergy Clin Immunol. 2011

Aug;128(2):412-4
53. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, Flannery EM,
Hancox RJ, McLachlan CR, et al. The predictive
value of exhaled nitric oxide measurements in
assessing changes in asthma control. Am J Respir
Crit Care Med 2001;164:738-43.

57. Malinovschi A. Both intermediate and high exhaled
nitric oxide lecels predict improvement in asthma
control after new-onset of inhaled corticosteroids.
In: EAACI-WAO Congress; 2013.
58.

Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer
V, Alving K. Predicting airway hyperreactivity to
mannitol using exhaled nitric oxide in an unselected
sample of adolescents and young adults. Respir
Med 2013;107:150-2.

54. Sonnappa S, Bastardo CM, Saglani S, Bush A,
Aurora P. Rela- tionship between past airway
pathology and current lung function in preschool
wheezers. Eur Respir J 2011;38: 1431-6.

59. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K,
Janson C. Exhaled nitric oxide levels and blood
eosinophil counts independently associate with
wheeze and asthma events in National Health and
Nutrition Examination Survey subjects. J Allergy
Clin Immunol 2013;132(4):821-7.

55. Sonnappa S, Bastardo CM, Bush A, Aurora P.
Exhaled nitric oxide measurements from different
analyzers. Chest 2010; 138:1275-7.

60. Price D, Berg J, Lindgren P. An economic evaluation
of NIOX MINO airway inflammation monitor in the
United Kingdom. Allergy 2009;64:431-8.

56. van Veen IH, Ten Brinke A, Sterk PJ, Sont JK,
Gauw SA, Rabe KF, et al. Exhaled nitric oxide
predicts lung function decline in difficult-to-treat
asthma. Eur Respir J 2008;32:344-9.

61. Berg J, Lindgren P. Economic evaluation of
FE(NO) mea- surement in diagnosis and 1-year
management of asthma in Germany. Respir Med
2008;102:219-31.

74

Hô hấp số 14/2018