Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd và nhôm phosphat bào chế hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm nhập ngoại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

-----------------

PHẠM THỊ HỒNG NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU
MAGNESI HYDROXYD, NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM
PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY
DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP NGOẠI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

PHẠM THỊ HỒNG NGỌC

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU MAGIE HYDROXYD,
NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC
ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP
NGOẠI

Ngành: Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. LÊ MINH TRÍ
2. PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018


i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Phạm Thị Hồng Ngọc

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


ii

Luâ ̣n văn tốt nghiêp̣ Tha ̣c si ̃ dươ ̣c học- Khóa: 2016 – 2018
Ngành: Cơng nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

MS: 8720202
Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd,
và nhôm phosphat- bào chế hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm
nhập ngoại”
Phạm Thị Hồng Ngọc
Giảng viên hướng dẫn: 1. PGS.TS. Lê Minh Trí
2. PGS.TS. Trần Thành Đạo
Mở đầu và đặt vấn đề
Các thuốc dạng gel chứa các thành phần bao vết loét (dưới dạng hỗn dịch gel) có tác dụng
kháng acid (antacid) tốt. Các sản phẩm antacid trên thị trường chủ yếu là các sản phẩm
nhập ngoại, giá thành cao. Các công ty dược phẩm trong nước sản xuất antacid phải nhập
nguyên liệu dạng gel ướt với giá thành cao, chưa ổn định, ít cơng ty nhập nguyên liệu.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu
Nguyên liệu: gel ướt AlPO4 20%, Al(OH)3 13% và Mg(OH)2 30%.
Hỗn dịch thành phẩm: hỗn dịch gel dạng gói 20 g chứa nhơm phosphat và hỗn dịch dạng
gói 10 g chứa nhôm hydroxyd, magie hydroxyd và simethicon.
Phương pháp nghiên cứu
Các nguyên liệu được điều chế và kiểm định tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn EP 8.0,
USP 40.
Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu (bảo quản nguyên liệu trong điều kiện lão hóa cấp tốc
và điều kiện bảo quản dài hạn).
Xây dựng công thức, điều chế hỗn dịch thành phẩm sử dụng các nguyên liệu đã điều chế
được, chọn lựa thành phần tá dược hỗn dịch với nồng độ phù hợp.
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thành phẩm và kiểm nghiệm chất lượng thành phẩm theo
tiêu chuẩn cơ sở. Theo dõi độ ổn định của thành phẩm (trong điều kiện bảo quản dài hạn).
Kết quả
Đề tài đã điều chế được ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% (từ AlCl3.6H2O và
Na3PO4.12H2O) đạt EP 8.0, Al(OH)3 13% (từ AlCl3.6H2O và Na2CO3) đạt USP 40,
Mg(OH)2 30% (từ MgSO4.7H2O và NaOH) đạt USP 40. Các nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm.

Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu: trong điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng) và điều kiện
bảo quản dài hạn (9 tháng). Kết quả: sau thời gian bảo quản các nguyên liệu ổn định.
Đã điều chế thành công hai thành phẩm hỗn dịch gel, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm định
thành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở.
Theo dõi độ ổn định của thành phẩm: hỗn dịch gel được theo dõi trong điều kiện bảo quản
dài hạn (9 tháng). Sau thời gian bảo quản, các thành phẩm ổn định.
Kết luận
Đề tài đã điều chế được ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% với hiệu suất 95% đạt
tiêu chuẩn EP 8.0, Al(OH)3 13% với hiệu suất 90%, đạt tiêu chuẩn USP 40, Mg(OH)2 30%
với hiệu suất 92%, đạt tiêu chuẩn USP 40
Đã điều chế được hai thành phẩm hỗn dịch gel đạt tiêu chuẩn cơ sở.
Từ khóa: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, hỗn dịch gel

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


iii

Final assay for the Master degree of BS Pharm – Academic course: 2016 – 2018
Specialty: Pharmaceutical Technology and Pharmaceutics
Specialty Code: 8720202
Title: “Study on preparation method of wet gel magnesium hydroxide, aluminium
hydroxide and aluminium phosphate – Preparation of two gel products for stomach pain
replaces imported products”
by Phạm Thị Hồng Ngọc
Supervisor:
1. Assoc. Prof. Dr. Lê Minh Trí
2. Assoc. Prof. Dr. Trần Thành Đạo
Introduction
Among drugs are used for treatment stomach pain, anctacid (contain gel components) as

gel suspension, has good effect. In Vietnam, antacid products are imported with large
quantity every year and have been sold with high price to patients. Domestic
pharmaceutical companies have to import wet gel materials with high price, unstable and
there’s only a few companies import.
Materials and methods
Research subject
Ingredients: wet gel AlPO4 20%, Al(OH)3 13% and Mg(OH)2 30%
Oral suspension: 20 g sachet contains aluminium phosphate and 10 g sachet contains
aluminium hydroxide, magnesium hydroxide and simethicone.
Research Method
Preparation and quality testing of: aluminium phosphate grade EP 8.0, aluminium
hydroxide grade USP 40, magnesium hydroxide grade USP 40.
Stability testing for ingredients (real-time stability testing and accelerated stability testing).
Preparation two gel suspensions with composition: self- produced ingredients (grade EP
8.0, USP 40), excipients with suitable concentration.
Establishment in-house standard for gel suspensions and testing quality according to inhouse standard. Stability testing for suspensions (real-time stability testing).
Results and discussion
Prepared AlPO4 gel 20% (from AlCl3.6H2O and Na3PO4.12H2O) grade: EP 8.0, Al(OH)3
gel 13% (from AlCl3.6H2O and Na2CO3) grade USP 40, Mg(OH)2 paste 30% (from
MgSO4.7H2O and NaOH) grade USP 40. Materials are cheap, easy to find.
Stability testing for ingredients: accelerated testing (6 months) and real-time testing (9
months). After storage time, ingredients were stable.
Established formulation of two gel suspensions with composition: self-prepared
ingredients, excipients with suitable concentration.
Prepared two gel suspensions, estabished in-house standard for gel suspensions.
Stability testing for gel suspensions according to in-house standard. Testing stability of gel
suspensions for long-term storage (9 months). After storage time, products were stable.
Conclusion
Prepared three wet gel ingredients: AlPO4 20% with efficiency 95% - grade EP 8.0,
Al(OH)3 13% with efficiency 90% - grade USP 40, Mg(OH)2 30% with efficiency 92% grade USP 40.

Prepared two gel suspensions, grade in-house standard.
Keyword: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, gel suspension

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


iv

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan ............................................................................................................... i
Tóm tắt ....................................................................................................................... ii
MỤC LỤC ................................................................................................................. iv
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ....................................................................................... viii
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3
1.1. SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG ..........................3
1.1.1. Bệnh lý đau dạ dày .....................................................................................3
1.1.2. Điều trị bệnh đau dạ dày ............................................................................3
1.2. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC KHÁNG ACID ....................................................4
1.3. KHÁI NIỆM VỀ KHẢ NĂNG TRUNG HÒA ACID .....................................5
1.4. TỔNG QUAN VỀ NGUYÊN LIỆU ................................................................5
1.4.1. Nhôm phosphat...........................................................................................5
1.4.2. Nhôm hydroxyd ..........................................................................................7
1.4.3. Magie hydroxyd .........................................................................................8
1.4.4. Simethicon [35], [20] ...............................................................................10
1.5. ĐẶC ĐIỂM VÀ THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH .....................................11

1.6. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA HỖN DỊCH GEL .....................................12
1.7. TÁ DƯỢC TREO DÙNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG ..............................13
1.8. CHẤT BẢO QUẢN SỬ DỤNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG .....................18
1.9. CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỖN DỊCH UỐNG ...............................20
1.9.1. Phương pháp phân tán [6], [12], [34], [38] ..............................................20
1.9.2. Phương pháp ngưng kết [6], [12], [34], [38] ............................................20
1.10. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ ỔN ĐỊNH HỖN DỊCH ...............21
1.11. KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC [18] ..................................22

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


v

1.12. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGỒI NƯỚC ........................23
Chương 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC,
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................25
2.1. NGUN VẬT LIỆU, MÁY MĨC ...............................................................25
2.1.1. Hố chất, thuốc thử ..................................................................................25
2.1.2. Máy móc - thiết bị ....................................................................................26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU ..................29
2.2.1. Nghiên cứu điều chế nhôm phosphat 20% ...............................................29
2.2.2. Nghiên cứu điều chế nhôm hydroxyd 13% ..............................................35
2.2.3. Nghiên cứu điều chế magie hydroxyd 30% .............................................41
2.2.4. Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu [18] ...........................................45
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM ...................46
2.3.1. Nghiên cứu bào chế hỗn dịch gói 20 g chứa AlPO4 gel 65% ..................46
2.3.2. Nghiên cứu quy trình bào chế hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%,
Mg(OH)2 30% và simethicon .............................................................................52
2.3.3. Kiểm soát chất lượng hỗn dịch thuốc [6], [12], [38] ................................59

2.3.4. Theo dõi độ ổn định của hỗn dịch thuốc [18] ..........................................60
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................61
3.1. KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU .......................................................61
3.1.1. Kết quả điều chế nguyên liệu nhôm phosphat 20% .................................61
3.1.2. Kết quả điều chế nguyên liệu nhôm hydroxyd 13% ................................65
3.1.3. Kết quả điều chế nguyên liệu magie hydroxyd 30% ................................69
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM ........................................................74
3.2.1. Kết quả quy trình bào chế thành phẩm gói 20g chứa
nhơm phosphat gel 65% .....................................................................................74
3.2.2. Kết quả quy trình bào chế thành phẩm hỗn dịch gói 10 g
chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% và simethicon ............................................80
3.3. THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU – CHẾ PHẨM ...............87
3.3.1. Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu .......................................................87
3.3.2. Theo dõi độ ổn định của thành phẩm .......................................................97
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................99

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


vi

4.1. QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU ...................................................99
4.2. QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM .................................................101
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .....................................................................................104
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... I
PHỤ LỤC ................................................................................................................. IV

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học

vii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ tắt

Chữ nguyên

DĐVN

Dược điển Việt Nam

B.P

British Pharmacopeia

E.P

European Pharmacopeia

USP

U.S Pharmacopeia

TCCS

In-house standard/ Tiêu chuẩn cơ sở

ANC

Acid neutreulizing capacity/ Khả năng trung hịa acid

kl/tt

Khối lượng/thể tích

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

dd

dung dịch

NSAID

Non-steroidal anti-inflammatory drug

PPI

Proton pump inhibitor

TT

Thuốc thử

CĐ

Chuẩn độ

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mơ labo ..................................................29
Hình 2.2. Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mơ pilot ..................................................31
Hình 2.3. Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mơ labo ...............................................36
Hình 2.4. Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mơ pilot ..............................................38
Hình 2.5. Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mơ labo .............................................41
Hình 2.6. Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mơ pilot .............................................42
Hình 2.7. Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 20 g chứa nhơm phosphat gel ......................47
Hình 2.8. Nhớt kế Oswald .........................................................................................49
Hình 2.9. Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 10 g chứa (Al(OH)3, Mg(OH)2
và simethicon ............................................................................................................53
Hình 3.1. Sự thay đổi hàm lượng AlPO4 trong điều kiện
lão hóa cấp tốc/ tháng ................................................................................................89
Hình 3.2. Sự thay đổi hàm lượng Al(OH)3 trong điều kiện
lão hóa cấp tốc/ tháng ................................................................................................92
Hình 3.3. Sự thay đổi hàm lượng Mg(OH)2 trong điều kiện
lão hóa cấp tốc/ tháng ................................................................................................95

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ nhớt của Na CMC ở 25 oC ..................................................................14
Bảng 1.2. Vai trò của Na CMC trong bào chế ..........................................................15

Bảng 3.1. Kết quả kiểm định tiêu chuẩn nguyên liệu AlP04 20% theo EP 8.0 .........65
Bảng 3.2. Tiêu chuẩn nguyên liệu Al(OH)3 gel 13% theo USP 40 ..........................69
Bảng 3.3. Tiêu chuẩn nguyên liệu Mg(OH)2 30% theo USP 40...............................73
Bảng 3.4. Các công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel sử dụng Na CMC
làm tá dược treo quy mô labo (100 g) .......................................................................75
Bảng 3.5. Các công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel sử dụng
Vivapur MCG 811P làm tá dược treo quy mô labo (100 g) .....................................76
Bảng 3.6. Công thức hỗn dịch nhôm phosphat gel quy mô pilot (50 kg) .................77
Bảng 3.7. Kết quả độ đồng đều khối lượng hỗn dịch nhôm phosphat gel 20 g ........78
Bảng 3.8. Kết quả đo pH hỗn dịch nhôm phosphat gel 20 g ....................................78
Bảng 3.9. Kết quả hàm lượng nhơm phosphat trong 1 gói (g) .................................79
Bảng 3.10. Kết quả kiểm định chất lượng hỗn dịch gói 20 g chứa
AlPO4 gel 65% theo tiêu chuẩn cơ sở .......................................................................80
Bảng 3.11. Các công thức sử dụng Na CMC làm tá dược treo cho 100 g
hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon quy mô labo .................................82
Bảng 3.12. Các công thức sử dụng Vivapur MCG 811P làm tá dược treo cho 100 g
hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon quy mô labo ................................82
Bảng 3.13. Công thức hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon
quy mô pilot (50 kg) ..................................................................................................84
Bảng 3.14. Kết quả độ đồng đều khối lượng hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3,
Mg(OH)2 và simethicon ............................................................................................85
Bảng 3.15. Kết quả đo pH hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2
và simethicon ............................................................................................................85
Bảng 3.16. Kết quả kiểm định hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và
simethicon theo TCCS ..............................................................................................86

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


x

Bảng 3.17. Tần số thử nghiệm độ ổn định ................................................................87
Bảng 3.18. Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu AlPO4 20% trong
điều kiện lão hóa cấp tốc / tháng ...............................................................................88
Bảng 3.19. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu AlPO4 20% trong
điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) ...........................................................................90
Bảng 3.20. Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu Al(OH)3 13% trong
điều kiện lão hóa cấp tốc / tháng ...............................................................................91
Bảng 3.21. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Al(OH)3 13%
trong điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) ..................................................................93
Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu Mg(OH)2 30% trong điều
kiện lão hóa cấp tốc (tháng) ......................................................................................94
Bảng 3.23. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Mg(OH)2 30%
trong điều kiện bảo quản dài hạn (tháng) ..................................................................96
Bảng 3.24. Kết quả theo dõi độ ổn định thành phẩm hỗn dịch gói 20 g
chứa AlPO4 65% (tháng) ...........................................................................................98
Bảng 3.25. Kết quả theo dõi độ ổn định thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa
Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon (tháng) ................................................................98

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


1

MỞ ĐẦU
Đau dạ dày là bệnh lý khá phổ biến ở Việt Nam, do nhiều nguyên nhân như: ăn
uống không điều độ, thất thường, stress công việc… nên lượng bệnh nhân đang
ngày càng gia tăng nhanh chóng. Bên cạnh một số nhóm thuốc sử dụng trong phác
đồ điều trị như kháng sinh, ức chế bơm proton, kháng thụ thể H2,… các thành phần
dạng gel chứa các thành phần bao vết loét và kháng acid (antacid) có nhu cầu sử

dụng rất lớn [1], [2], [3]
Các thành phần của thuốc bao vết loét trị đau dạ dày thường dưới dạng hỗn dịch
gel. Tại Việt Nam, hiện có các sản phẩm ngoại nhập được tiêu thụ với số lượng rất
lớn hàng năm như Phosphalugel (Pháp) khoảng 30 triệu đơn vị, Mylanta (Ý)
khoảng 10 triệu đơn vị, các đơn vị sản xuất trong nước khoảng 20 triệu đơn vị
thành phẩm.
Các sản phẩm tương tự của các công ty trong nước hiện đều phải sử dụng nguyên
liệu nhập ngoại và chất lượng chưa ổn định nên còn nhiều hạn chế. Các nguyên liệu
sản xuất hiện nay có rất ít hãng sản xuất trên thế giới vì giá trị khơng cao, chun
chở cồng kềnh, dễ nhiễm vi khuẩn và nấm mốc.
Hiện nay, ở Việt Nam chỉ có cơng ty Shine Resource nhập về ngun liệu của Ấn
Độ nhưng chất lượng không ổn định và rất dễ bị nhiễm khuẩn do vận chuyển bằng
đường biển trong thời gian dài. Các nguyên liệu này đa phần dưới dạng gel ướt (wet
gel) với hàm lượng lần lượt là nhôm phosphat 20%, wet gel nhôm hydroxyd 13% và
wet gel magie hydroxyd 30%. Do di chuyển lâu ngày nên cũng mất đi hàm lượng
nước dẫn đến không ổn định khi sử dụng làm nguyên liệu bào chế thuốc (khi lỏng,
khi quá đặc và hàm lượng khó kiểm sốt).
Chính vì vậy, việc nghiên cứu điều chế các nguyên liệu trên đạt tiêu chuẩn Dược
điển Châu Âu EP 8.0, Dược điển Mỹ USP 40 và điều chế thuốc trị đau dạ dày dạng
gel nhằm thay thế các sản phẩm nhập ngoại là vấn đề rất cần thiết hiện nay.


2

Đề tài “Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu nhôm phosphat, nhôm hydroxyd, magie
hydroxyd và bào chế hai thuốc trị đau dạ dày dạng gel thay thế thuốc nhập ngoại”
được thực hiện nhằm các mục tiêu sau:
Mục tiêu tổng quát:
Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu và hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel đạt
tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 40) thay thế sản phẩm nhập ngoại: nhôm phosphat

gel và sản phẩm chứa gel nhôm hydroxyd, gel magie hydroxyd và simethicon từ
nguyên liệu trong nước.
Mục tiêu cụ thể:
-

Nghiên cứu quy trình điều chế gel ướt nhơm phosphat 20% đạt tiêu chuẩn
EP 8.0

-

Nghiên cứu quy trình điều chế gel ướt nhôm hydroxyd 13% đạt tiêu chuẩn
USP 40.

-

Nghiên cứu quy trình điều chế gel ướt magie hydroxyd 30% đạt tiêu chuẩn
USP 40

-

Nghiên cứu quy trình bào chế thành phẩm gói 20 g chứa nhôm phosphat gel
65%, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thành phẩm.

-

Nghiên cứu quy trình bào chế thành phẩm gói 10 g chứa gel nhơm hydroxyd
13%, gel magie hydroxyd 30% và simethicon, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho
thành phẩm.

-

Kiểm định các tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở.

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG
1.1.1. Bệnh lý đau dạ dày
Loét dạ dày- tá tràng là bệnh lý đường tiêu hóa phổ biến, hậu quả của sự mất cân
bằng giữa các yếu tố gây loét (acid hydrocloric, pepsin, vi khuẩn Helicobacter
pylori) và các yếu tố bảo vệ tại chỗ niêm mạc dạ dày (chất nhày, bicarbonat,
prostaglandin) [1]

Nguyên nhân của bệnh đau dạ dày
Có nhiều nguyên nhân có thể gây ra bệnh đau dạ dày, tuy nhiên bao quát và gộp lại
thì các nhà khoa học đã nhận định có 2 nguyên nhân chính gây ra tình trạng đau dạ
dày là do việc ăn uống không điều độ và lối sống không hợp lý của mỗi cá nhân.
Ngồi 2 ngun nhân chính trên thì việc sử dụng các loại thuốc kháng viêm, giảm
đau: NSAIDs (thuốc kháng viêm không chứa cấu trúc sterioid), corticoid… thường
xuyên trong quá trình điều trị những căn bệnh khác cũng có thể gây ra tình trạng
này bất cứ lúc nào. Tất cả thuốc này đều làm giảm chất bảo vệ dạ dày là
prostagladin. [3], [4]
Khi các yếu tố này lặp đi lặp lại nhiều lần sẽ dẫn đến viêm dạ dày mãn, loét dạ dày.

1.1.2. Điều trị bệnh đau dạ dày
Nguyên tắc trị bệnh đau dạ dày [20], [21]
- Chống các yếu tố gây loét:

+ Các thuốc kháng acid: trung hịa acid trong lịng dạ dày (magie hydroxyd,
nhơm hydroxyd, nhôm phosphat, calci carbonat, NaHCO3…).
+ Các thuốc làm giảm bài tiết acid và pepsin.
+ Thuốc kháng Histamin H2: cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin…
+ Thuốc ức chế bơm proton (nhóm PPI): esomeprazol, omeprazol, lanzoprazol,
pantoprazol…).
- Thuốc diệt H. pylori: phối hợp nhóm thuốc PPI và kháng sinh:
+ Amoxicillin + PPI + Tinidazol

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


4

+ Ampicillin + PPI + Tinidazol
+ Clarithromycin + PPI + Tinidazol
- Tăng cường yếu tố bảo vệ: bismuth subcarbonat, bismuth sub salicylat,
misoprostol, alginat…
- Điều trị hỗ trợ, nâng cao sức khỏe bệnh nhân.

1.2. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC KHÁNG ACID
Yếu tố tấn cơng niêm mạc dạ dày chính là sự tăng tiết acid HCl và pepsin. Do vậy,
nhằm chống lại những yếu tố tấn cơng này, các nhóm thuốc được sử dụng để điều
trị loét dạ dày thường là các thuốc kháng acid [8], [10]
Đây là nhóm thuốc có tác dụng giúp trung hòa acid trong dịch vị, nâng độ pH của
dạ dày lên tạo điều kiện thuận lợi cho việc tái tạo niêm mạc dạ dày đồng thời khiến
hoạt tính của pepsin giảm. Các thuốc này thường có tác dụng cắt cơn đau nhưng chỉ
trong thời gian sử dụng. Thông thường, khi dạ dày rỗng thì các thuốc kháng acid
thốt khỏi dạ dày sau 30 phút sử dụng, còn khi dạ dày có thức ăn thì sau khoảng 2
giờ [11], [21]

Một thuốc antacid được gọi là lý tưởng phải mạnh để trung hịa acid dịch vị, dễ
uống, ít hấp thu vào máu đồng thời ít tác dụng phụ [23], [24], [31]
Các thuốc thường dùng [20]
Gồm các muối Na, Ca, Mg, Al…, các chất này thường có tính kiềm, khơng có tác
dụng kháng tiết, mà chỉ làm giảm mật độ acid khi trung hòa với HCl trong dịch vị.
Tác dụng: trung hòa acid dịch vị dạ dày, nâng pH của dạ dày lên gần 4, giúp tái tạo
niêm mạc. Do làm tăng pH dịch vị nên cũng đồng thời ức chế hoạt tính pepsin. Kích
thích khả năng đề kháng của niêm mạc dạ dày (các antacid có nhơm liều thấp).
Phân loại: có thể chia làm 2 loại:
- Thuốc kháng acid có tác dụng toàn thân (hấp thu được vào máu): trước đây dùng
phổ biến Natri hydrocarbonat (NaHCO3), vì cắt cơn đau nhanh.
- Thuốc kháng acid khơng có tác dụng tồn thân (khơng hấp thu hay hấp thu ít): do
cation tạo phức hợp kiềm, khơng tan, ít hấp thu được vào máu, ít gây tác dụng toàn
thân [29], [37]
Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


5

Những thuốc kháng acid thường chứa magie và nhơm có tác dụng kháng acid tại
chỗ, do không hấp thu vào máu nên nhóm thuốc này ít gây tác dụng tồn thân.
Thuốc kháng acid dạ dày có chứa magie giúp nhuận tràng, cịn thuốc kháng acid
chứa nhơm có thể gây táo bón cho người bệnh. Với người có thận khỏe, khả năng
tích lũy nhơm và magie khơng cao [32]
Nên sử dụng thuốc kháng acid dạ dày để điều trị viêm loét dạ dày sau bữa ăn từ 1
đến 3 giờ và uống trước khi đi ngủ. Chỉ nên dùng 3 - 4 lần một ngày. Nhóm thuốc
này làm tăng độ pH dạ dày nên khi sử dụng sẽ ảnh hưởng đến sự hấp thu của các
loại thuốc khác do vậy nên dùng cách các thuốc khác ít nhất 2 giờ [17], [26]
Các thuốc trên thị trường hiện nay: Alusi, Phosphalugel, Almagen, Maalox,
Gastropulgit (dạng bột)…

1.3. KHÁI NIỆM VỀ KHẢ NĂNG TRUNG HÒA ACID
Khả năng trung hoà acid (acid neutralizing capacity = ANC): là số mili đương
lượng (miliequivalent = mEq) của 1 dung dịch HCl 1 N được nâng lên đến pH = 3,5
trong 15 phút [10],[22], [24], [28]
Theo một số tài liệu khác, ANC là số mili đương lượng của 1 dung dịch HCl 1 N
được mang đến pH = 3,5/ tốt nhất là sau 10 phút phải lớn hơn 5 mEq tính trên một
đơn vị đóng gói [33].
Việc tính liều cho mỗi antacid dựa vào khả năng trung hoà của antacid đó.

1.4. TỔNG QUAN VỀ NGUN LIỆU
1.4.1. Nhơm phosphat
Tính chất hóa lý
AlPO4

P.t.l: 121,95

Tính chất vật lý: nhơm phosphat khơng tan trong nước.
Nguyên tắc điều chế: dựa trên phản ứng hóa học:
AlCl3

+

Na3PO4

→

3NaCl

+

AlPO4↓

[15]

Gel nhôm phosphat được điều chế từ phản ứng của dd muối nhơm lỗng với các
loại muối phosphat thích hợp, sản phẩm thu được kết tủa như là một gel trung tính.

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


6

Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyên
liệu tinh khiết. Nhôm phosphat dạng gel 20%: hỗn dịch màu trắng chứa 20% nhơm
phosphat dạng keo, ở dạng vơ định hình.
Tác dụng [26]
Dược động học
- Hấp thu: nhôm phosphat không được hấp thu vào cơ thể và không ảnh hưởng đến
cân bằng acid - kiềm của cơ thể. Nhơm phosphat hồ tan chậm trong dạ dày và phản
ứng với acid hydrocloric để tạo thành nhơm clorid và nước. Ngồi việc tạo nhơm
clorid, nhơm phosphat còn tạo acid phosphoric. Khoảng 17 - 30% lượng nhơm
clorid tạo thành được hấp thu và nhanh chóng được thận đào thải.
- Thải trừ: nhôm phosphat được đào thải qua phân [17]
Tác dụng
Nhôm phosphat được dùng như một thuốc kháng acid dịch dạ dày dưới dạng gel
nhôm phosphat và dạng viên nén. Gel dạng keo tạo thành một màng bảo vệ tựa chất
nhầy che phủ diện rộng niêm mạc đường tiêu hố. Lớp màng bảo vệ gồm nhơm
phosphat phân tán mịn làm liền nhanh ổ viêm và loét, bảo vệ niêm mạc dạ dày
chống lại tác động bên ngoài và làm người bệnh dễ chịu ngay.

Tác dụng phụ
Có thể bị táo bón, nhất là ở người bệnh liệt giường và người lớn tuổi. Nên bổ sung
nước cho bệnh nhân trong trường hợp này.
Tương tác thuốc
Thận trọng khi phối hợp
Thuốc kháng khuẩn (nhóm cyclin, nhóm fluoroquinolon, thuốc kháng lao,
ethambutol, isoniazid, lincosamid); kháng hitamin H2; atenolol, metoprolol;
propranolol; cloroquin; diflunisal; digoxin; Natri fluorid; prednisolon và
dexamethason; indomethacin; kayexalate; kekotonazol; thuốc an thần nhóm
phenothiazin; penicillamin; muối sắt.

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


7

Sự hấp thu các thuốc này giảm khi được sử dụng đồng thời bằng đường uống. Nên
uống các thuốc kháng acid cách xa các thuốc khác trên 2 giờ nếu có thể, 4 giờ đối
với fluoroquinolon.
Định lượng ion Al3+
Chuẩn độ bằng dd EDTA [25]

1.4.2. Nhôm hydroxyd
Al(OH)3

P.t.l: 78

Điều chế nhôm hydroxyd
Nguyên tắc: dựa trên phản ứng hóa học:
2AlCl3 + 3Na2CO3 + 3H2O

→

2Al(OH)3↓ + 3NaCl

+ 3CO2↑ [15]

Gel nhôm hydroxyd được điều chế từ phản ứng của dd muối nhơm lỗng với các dd
base (ví dụ như Na2CO3), sản phẩm thu được kết tủa như là một gel trung tính.
Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyên
liệu tinh khiết
Tác dụng [17]
Dược động học
Nhôm hydroxyd tan chậm trong dạ dày và phản ứng với acid hydrocloric dạ dày tạo
thành nhôm clorid và nước. Khoảng 17-30% nhôm clorid tạo thành được hấp thu và
thải trừ nhanh qua thận ở người có chức năng thận bình thường. Ở ruột non, nhôm
clorid chuyển nhanh thành muối nhôm không tan, kém hấp thu. Nhơm có trong
thành phần các thuốc kháng acid (trừ nhôm phosphat) phối hợp với phosphat từ
thức ăn vào tạo thành nhôm phosphat không tan trong ruột và được thải trừ qua
phân. Nếu chế độ ăn ít phosphat, các thuốc kháng acid chứa nhôm sẽ làm giảm hấp
thu phosphat và gây chứng giảm phosphat trong máu và chứng giảm phosphat trong
nước tiểu.
Tác dụng
Nhơm hydroxyd có khả năng làm tăng pH dịch dạ dày chậm hơn các chất kháng
acid nhóm calci và magie. Uống khi đói, thuốc có thể đi qua dạ dày rỗng quá nhanh

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


8

để thể hiện hết tác dụng trung hoà acid. Sự tăng pH dịch vị sẽ ức chế tác dụng tiêu
protid của pepsin, tác dụng này rất quan trọng ở người loét dạ dày.
Tác dụng phụ
Nhuyễn xương, sa sút trí tuệ và thiếu máu hồng cầu nhỏ đã xảy ra ở người suy thận
mạn tính dùng nhơm hydroxyd.
Giảm phosphat máu đã xảy ra khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao. Ngộ độc nhơm
và nhuyễn xương có thể xảy ra ở người bệnh có hội chứng urea máu cao.
Thường gặp: táo bón, chát miệng, cứng bụng, buồn nơn, nơn.
Ít gặp: giảm phosphat máu, giảm magie máu.
Liều lượng
Dạng lỏng của các thuốc kháng acid cho hiệu quả cao hơn dạng rắn hoặc dạng bột.
Trong phần lớn trường hợp, phải nhai các viên nén trước khi nuốt do thuốc có thể
khơng tan hồn toàn trong dạ dày trước khi đi vào ruột non.
Dạng phối hợp thuốc kháng acid chứa hợp chất nhôm hoặc calci cùng với muối
magie có ưu điểm khắc phục tính gây táo bón của nhơm hoặc calci nhờ tính chất
nhuận tràng của magie.
Liều dùng tối đa khuyến cáo để chữa các triệu chứng rối loạn tiêu hố, khó tiêu:
khơng q 2 tuần.
Định lượng
Định lượng bằng phương pháp complexon.
Cân lượng sản phẩm tương đương 3,8 g Al(OH)3, hoà tan tan trong 10 ml HCl
lỗng (TT), đun nóng nhẹ. Làm lạnh và pha loãng thành 50 ml với nước cất. Lấy 10
ml dd này, thêm NH4OH loãng cho đế khi xuất hiện tủa. Thêm một lượng nhỏ HCl
loãng vừa đủ cho tủa tan, pha loãng thành 20 ml với nước cất, chuẩn độ bằng dd
EDTA Na 0,1 M.
1 ml dd EDTA Na tương đương 5,098 mg Al2O3 [39]

1.4.3. Magie hydroxyd
Công thức: Mg(OH)2

Điều chế, tính chất:

P.t.l : 58
Mg2+ + 2OH-

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học

→

Mg(OH) ↓

[36]


9

Gel magie hydroxyd được điều chế từ phản ứng của dung dịch lỗng của muối
magie hịa tan trong nước phản ứng tạo tủa với các loại base thích hợp. Sản phẩm
thu được kết tủa như là một gel trung tính.
Tinh chế: loại bỏ các sản phẩm phụ bằng cách rửa nhiều lần để thu được nguyên
liệu tinh khiết.
Tác dụng
Dược động học [17]
Magie hydroxyd phản ứng với acid hydrocloric tạo thành magie clorid và nước.
Khoảng 15-30% lượng magie clorid vừa tạo ra được hấp thu và sau đó được thải trừ
qua nước tiểu ở người có chức năng thận bình thường. Cịn lượng magie hydroxyd
chưa chuyển hố thành magie clorid thì có thể được chuyển hố ở ruột non và được
hấp thu không đáng kể
Tác dụng [17]
Magie hydroxyd tan trong acid dịch vị, giải phóng ra các anion có tác dụng trung

hòa acid dạ dày, hoặc làm chất đệm cho dịch dạ dày, nhưng không tác động đến sự
sản sinh ra dịch dạ dày. Kết quả là pH dạ dày tăng lên, làm giảm triệu chứng tăng
acid. Thuốc cũng làm giảm độ acid trong thực quản và làm giảm tác dụng của men
pepsin.
Tác dụng này đặc biệt quan trọng ở người bệnh loét tiêu hoá, pH tối ưu pepsin là
1,5 - 2,5, do antacid làm tăng pH dạ dày lên trên 4, nên tác dụng phân giải protein
của pepsin là thấp nhất.
Thuốc cịn có tác dụng nhuận tràng, nên thường được phối hợp với các muối nhôm
antacid để giảm tác dụng gây táo bón của các muối này.
Tương tác thuốc
Tương tác do tạo phức với các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon... do tạo
phức làm bất hoạt các kháng sinh này. Ngoài ra do tính kiềm nên chất này làm cho
một số thuốc khó hấp thu. Các antacid phải uống trước hay sau khi dùng các thuốc
khác ít nhất từ 2-4 giờ.
Chỉ định

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


10

Thuốc được dùng hỗ trợ cho các biện pháp khác để giảm đau do loét dạ dày tá tràng
và để thúc đẩy liền vết loét. Thuốc cũng được dùng để giảm đầy bụng do tăng acid,
ợ nóng, khó tiêu và ợ chua (trào ngược dạ dày thực quản).
Tác dụng phụ
Thường gặp: miệng đắng chát, tiêu chảy khi dùng quá liều.
Ít gặp: nôn hoặc buồn nôn, cứng bụng.
Quá liều
Gây tiêu chảy do tác dụng của muối magie hoà tan trên đường ruột.
Định lượng

Hàm lượng của Mg(OH)2 phải từ 98,0 - 100,5% tính trên MgO.
Định lượng bằng phương pháp complexon trong mơi trường acid hydrocloric loãng.
1 ml dung dịch EDTA Na 0,1 M tương đương 0,403 mg MgO [39]

1.4.4. Simethicon [35], [20]
Cơ chế tác động
Simethicon là một chất lỏng nhớt, trong mờ, màu xám, có chứa 4-7% (kl/kl) silicon
dioxyd. Cơ chế tác động là làm giảm sức căng bề mặt các bong bóng hơi, khiến cho
chúng kết hợp lại. Simethicon được sử dụng để loại bỏ hơi, khí hay bọt ở đường
tiêu hóa trước khi chụp X-quang và để làm giảm căng bụng và khó tiêu. Simethicon
được bài tiết theo phân ở dạng không biến đổi.
Sử dụng trị liệu
Simethicon được dùng để làm giảm các triệu chứng đau do hơi dư thừa trong đường
tiêu hóa. Simethicon cịn được sử dụng như một chất hỗ trợ để trị liệu nhiều chứng
bệnh trong đó có vấn đề tắc nghẽn hơi như nghẽn hơi sau giải phẫu, do nuốt khí,
loét dạ dày, kết tràng bị co thắt hay bị kích thích. Liều thơng thường cho người lớn
dùng uống là 160-400 mg/ngày được chia thành những liều nhỏ, dùng sau mỗi bữa
ăn và trước khi đi ngủ. Simethicon cũng được dùng kết hợp với các chất kháng acid,
chất chống co thắt, các thuốc an thần và tiêu hóa.
Dược động học

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


11

Simethicon là 1 chất trơ về mặt sinh lý học, hầu như khơng được hấp thu qua đường
tiêu hóa hay làm cản trở tiết dịch vị hay sự hấp thu chất bổ dưỡng. Sau khi uống,
thuốc được bài tiết ở dạng không đổi vào phân.
Tác dụng

Simethicon làm giảm sức căng bề mặt của các bóng hơi trong niêm mạc ống tiêu
hố, làm xẹp các bóng khí này, giúp cho sự tống hơi trong ống tiêu hố, làm giảm
sự sình bụng. Simethicon khơng có độc tính, là một chất trơ về mặt hố học và được
dung nạp tốt vì vậy tiện dụng cho điều trị, ngăn ngừa những cảm giác khó chịu vì ứ
hơi trong đường tiêu hố và trướng bụng. Simethicon cịn có tác dụng làm ngắn đi
thời gian di chuyển của hơi dọc theo ống tiêu hoá. [19], [35]
Chỉ định
Tích tụ hơi ở đường tiêu hóa, cảm giác bị ép và đầy ở vùng thượng vị, trướng bụng
tạm thời do không cẩn thận trong chế độ ăn hay thiếu tập thể dục, trướng bụng sau
khi giải phẫu, hội chứng dạ dày-tim, chuẩn bị cho xét nghiệm X-quang (dạ dày,
ruột, túi mật, thận) và trước khi nội soi dạ dày.

1.5. ĐẶC ĐIỂM VÀ THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH
Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục hay pha ngoại
thường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan
trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại. Theo DĐVN V,
hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt
chất rắn khơng hồ tan, ở dạng hạt nhỏ phân tán đều trong chất dẫn. [6], [12]
Đặc điểm nổi bật nhất của dạng thuốc hỗn dịch là dạng thuốc có cấu trúc thuộc hệ
phân tán cơ học nên rất không vững bền về mặt nhiệt động học. Pha phân tán dần
dần sẽ tách ra khỏi môi trường phân tán. [8], [19], [27]
Về mặt lý - hoá, hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể hay vi dị thể.
Hỗn dịch thô (coarse suspension) là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích
thước lớn hơn 1 µm, giới hạn tối đa của các tiểu phân rắn trong khoảng 50-75 µm.
Hỗn dịch keo (collodial suspension) là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn có
kích thước nhỏ hơn 1 µm, ví dụ như hỗn dịch nhôm hydroxyd, magie hydroxyd.

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học

12

Trong hỗn dịch keo, kích thước các tiểu phân rắn nhỏ gần như các hạt keo nên tuân
theo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên khá bền vững và
thường ở trạng thái lỏng đục [19], [22], [27]
Trong các chất dẫn thường có các dược chất và chất phụ hòa tan hoặc phân tán.
Chất phụ (tá dược) hay gặp trong các hỗn dịch thuốc thường gồm
- Các chất có tác dụng làm cho các hỗn dịch dễ hình thành và ổn định được gọi là
chất gây phân tán, chất thấm hoặc chất ổn định.
- Các chất để làm ngọt: đường saccharose, sorbitol, aspartam [16]…
- Các dung dịch đệm, chất điều chỉnh tỉ trọng…
- Chất tạo mùi thơm: tinh dầu hay các loại hương tổng hợp
- Các chất để bảo quản chống sự phát triển của các vi khuẩn nấm mốc: kali sorbat,
nipagin, nipazol [16]…

1.6. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA HỖN DỊCH GEL
Dược điển Việt Nam chưa quy định cụ thể về phương pháp kiểm tra chất lượng
chung của các hỗn dịch thuốc. Theo các tài liệu có thể áp dụng nhiều phương pháp
để kiểm tra mức độ phân tán, sự đồng đều về hình dạng và kích thước của các tiểu
phân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhớt của hỗn dịch.
Xuất phát từ đặc điểm kém vững bền của dạng thuốc hỗn dịch như đã phân tích ở
trên và để đảm bảo khi sử dụng dược chất rắn không tan được phân bố đều trong
các liều thuốc, DĐVN quy định phải đóng thuốc hỗn dịch vào chai có dung tích lớn
hơn thể tích của thuốc cần đựng, trên chai phải dán nhãn phụ “Lắc trước khi dùng”
và yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo: “Khi để yên dược chất rắn phân tán có thể
tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đổng đều trong chất dẫn
khỉ lắc nhẹ chai thuốc trong 1-2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều đó
trong vài phút".
Chất lượng lí tưởng đối với hỗn dịch thuốc là phải luôn ở trạng thái ổn định, nói
cách khác là các tiểu phân dược chất rắn không tan phải luôn ở trạng thái phân tán

đồng đều trong chất dẫn, nhưng trên thực tế không thể thực hiện được điểu này khi
môi trường phân tán là một chất lỏng (chỉ có thể thực hiện được khi môi trường
Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học


13

phân tán là một chất mềm như các thuốc mỡ, thuốc đặt...). Yêu cầu này chỉ là tối
thiểu nhằm đảm bảo khi sử dụng thuốc, lượng dược chất được phân phối tương đối
đều trong các liều. Một vài phút là khoảng thời gian đủ để phân liều. Do đó, nếu
trước khi sử dụng ta lắc nhẹ chai thuốc mà các tiểu phân dược chất rắn dễ dàng và
nhanh chóng trở lại trạng thái phân tán như ban đầu và giữ nguyên ở trạng thái đó
trong khoảng thời gian vài phút sẽ đảm bảo việc phân chia liều lượng thuốc được
tương đối chính xác [6], [12], [34], [38]

1.7. TÁ DƯỢC TREO DÙNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG
Tá dược gây treo phải là loại có tác dụng mạnh, giúp phân tán dược chất để tạo
thành hỗn dịch chỉ bằng cách lắc. Các tá dược cần được hydrat hoá, hoặc cần nhiệt
độ hoặc cần có lực phân tán mạnh để có thể tạo thành hỗn dịch không phù hợp cho
dạng thuốc này. Các tá dược gây treo như thạch, carbomer, methyl cellulose được
xem là không phù hợp. Cần thận trọng khi sử dụng các tá dược mang điện tích vì có
thể gây tương kỵ với các thành phần khác có trong chế phẩm. Các chất gây treo
thường dùng cho bột hoặc cốm pha hỗn dịch là bột gơm arabic, natri carboxymethyl
cellulose (có thể kết hợp với cellulose vi tinh thể), propylene glycol, alginat, gôm
adragant, gôm xanthan,... [6], [38]
Các dẫn chất của cellulose thường được dùng là tá dược treo:
-

Hydropropyl Methyl Cellulose (HPMC)

-

Hydroxy Ethyl Cellulose (HEC = Natrosol 250)

-

CarboxyMethyl Cellulose Natri (Na CMC =Edifas)

-

Microcrystalline cellulose (Avicel): loại 101, 102, 103

-

Xanthan Gum

Các dẫn chất cellulose là một trong những tá dược được ưa chuộng nhất hiện nay vì
có độ nhớt thích hợp, bền và giá thành thấp do chỉ sử dụng với nồng độ thấp
Cellulose là một polysaccharid trùng hợp cao phân tử, khi đem ether hố một số
nhóm OH tự do có trong phân tử với các chất khác nhau sẽ được các loại dẫn chất
có nhiều tính chất giống các chất keo thiên nhiên (gơm, chất nhầy…) nhưng có ưu

Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học