KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP y học FULL (UNG THƯ) nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm pivka II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại BV bạch mai

LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình học tập và nghiên cứu hồn thành khóa luận, tơi xin bày
tỏ lịng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
Ban chủ nhiệm khoa, Phòng đào tạo, Bộ môn Liên chuyên khoa Khoa
Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi trong q
trình hồn thành khóa luận.
TS. BS. Nguyễn Quang Hùng – Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt
nhân và Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai, là người đã tận tình giúp đỡ, dành
nhiều thời gian và công sức để hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt q
trình nghiên cứu và hồn thành luận văn này.
PGS. TS. Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm bộ môn Liên chuyên khoa Khoa
Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, người đã hết lòng giúp đỡ, dạy bảo và tạo
điều kiện cho tơi trong suốt q trình nghiên cứu.
Tơi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung bướu, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch
Mai đã tạo điều kiện cho tơi trong q trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã ln
bên cạnh, động viên, khích lệ tơi trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho tơi
hồn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2018
Sinh viên


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
AASLD
AFB1
AFP
BCLC
BN

CT
ECOG
HBV
HCV
MRI
PET
RFA
TACE
UTBMG

Diễn giải
Hiệp hội nghiên cứu ung thư gan của Mỹ
Aflatoxin B1
Alpha Fetoprotein
Barcelona
Bệnh nhân
Chụp cắt lớp vi tính
Eastern Cooperative Oncology Group
Virus viêm gan B
Virus viêm gan C
Chụp cộng hưởng từ
Chụp cắt lớp phát xạ positron
Đốt sóng cao tần
Tắc mạch hóa chất
Ung thư biểu mơ tế bào gan


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II...................................8
Hình 1.2. Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan theo

AASLD 2011.........................................................................................16
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi................................................. 20
Hình 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính....................................................20
Hình 3.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mơ tế bào gan.......................21
Hình 3.4. Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child-Pugh.............................22
Hình 3.5. Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm.......................25


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................22
Bảng 3.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM............................................... 23
Bảng 3.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo Barcelona........................................ 23
Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo số lượng khối u........................................ 24
Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u gan........................................24
Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo kích thước khối u..................................... 25
Bảng 3.7. Phân bố nồng độ PIVKA-II ở bệnh nhân UTBMG.........................26
Bảng 3.8. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo kích thước khối u tại các đường
bách phân 25%, 50%, 75%................................................................... 26
Bảng 3.9. Giá trị nồng độ AFP theo kích thước khối u tại các đường bách
phân 25%, 50%,75%.............................................................................27
Bảng 3.10. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo số lượng khối u tại các đường bách
phân 25%, 50%, 75%............................................................................27
Bảng 3.11. Giá trị nồng độ AFP theo số lượng khối u tại các đường bách phân
25%, 50%, 75%.....................................................................................28
Bảng 3.12. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo giai đoạn Barcelona tại các đường
bách phân 25%, 50%, 75%....................................................................29
Bảng 3.13. Giá trị nồng độ AFP theo Giai đoạn Barcelona tại các đường bách
phân 25%, 50%, 75%............................................................................ 29
Bảng 3.14. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo sự có mặt của huyết khối tĩnh
mạch tại các đường bách phân 25%, 50%, 75%................................... 30

Bảng 3.15. Giá trị nồng độ AFP theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại
các đường bách phân 25%, 50%, 75%..................................................30


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN..............................................................................3
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN........................................................................................ 3
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ............................................................................... 3
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ.......................................................................3
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.........................6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................6
1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II.......................................................................7
1.2.3. Chẩn đoán xác định.........................................................................12
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................12
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT....................................15
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............17
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................17
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................... 17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................17
2.2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................17
2.2.3. Phương pháp tiến hành....................................................................18
2.2.4. Xử lý và phân tích số liệu............................................................... 19
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ..............................................................................20
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG..................................................................... 20
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới..........................................................................20

3.1.2. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................21
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng......................................................................21
3.1.4. Phân loại giai đoạn..........................................................................22
3.1.5. Đặc điểm khối u.............................................................................. 24
3.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA XÉT NGHIỆM PIVKA-II....................................... 25
3.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II.......................................................................25


3.2.2. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thước khối u. 26
3.2.3. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lượng khối u.....................27
3.2.4. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn bệnh theo
Barcelona.........................................................................................28
3.2.5. Mối tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với sự có mặt của
huyết khối tĩnh mạch.......................................................................29
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................31
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG................................................................................31
4.1.1. Tuổi và giới..................................................................................................... 31
4.1.2. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................................31
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng...................................................................................... 33
4.1.4. Phân loại giai đoạn.......................................................................................... 34
4.1.5. Đặc điểm khối u.............................................................................................. 35
4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM PIVKA-II...........................................................37
4.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II.............................................................................37
4.2.2. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thước khối u. 37
4.2.3. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lượng khối u.....................38
4.2.4. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn Barcelona.
................................................................................................................... 39
4.2.5. Tương quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với huyết khối tĩnh mạch.
................................................................................................................... 39
KẾT LUẬN.....................................................................................................40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một dạng của ung thư gan nguyên phát,
nguồn gốc được hình thành và phát triển từ tế bào gan. Theo GLOBOCAN
năm 2012, trên thế giới ước tính có khoảng 782.000 trường hợp ung thư gan
mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2. Tại Việt Nam, ung
thư biểu mô tế bào gan là loại bệnh ung thư phổ biến, ghi nhận tại ung thư Hà
Nội giai đoạn 2001-2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi ở nam là
23,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 3; ở nữ là 6,3/100.000 dân, đứng hàng thứ 8
[6].
Hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được chẩn đoán ở giai
đoạn muộn, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong tương đương nhau. Việc sàng lọc phát
hiện bệnh sớm, xử trí kịp thời là cần thiết nhằm cải thiện chất lượng sống, kéo
dài thời gian sống thêm cho người bệnh [56]. Trong những năm vừa qua Bộ Y
tế đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán ung thư biểu mơ tế bào gan với hình ảnh
khối u điển hình trên phương diện chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp
vi tính, chụp cộng hưởng từ), có tiền sử viêm gan và nồng độ AFP>400 ng/ml.
Tuy nhiên trên 40% bệnh nhân ung thư gan có nồng độ AFP trong giới hạn
bình thường, phần lớn giai đoạn sớm của bệnh nồng độ AFP không phản ánh
rõ độ nhạy, độ đặc hiệu [48]. Hơn nữa, nồng độ AFP cao có thể thấy trong các
bệnh nhân xơ gan hoặc viêm gan mạn tính [115]. Vì vậy cần bổ sung một số
marker sinh học trong ung thư biểu mô tế bào gan với độ nhạy, độ đặc hiệu có
giá trị giúp chẩn đốn chính xác hơn.
Xét nghiệm PIVKA-II là định lượng dấu ấn sinh học có ý nghĩa thực
tiễn trong chẩn đốn ung thư biểu mô tế bào gan. PIVKA-II hay des-gammacarboxy prothrombin (DCP) là prothrombin bất thường tạo ra do thiếu hụt
nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử acid glutamic nằm ở phía đầu
2+

amin của prothrombin, nó làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca của
prothrombin và đảo lộn q trình đơng máu bình thường. Vai trị của PIVKAII được Libmen HA và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [75].

7


Tại Bệnh viện Bạch Mai và nhiều bệnh viện lớn trên cả nước đã tiến
hành triển khai thường quy xét nghiệm PIVKA-II trên mẫu huyết thanh cho
bệnh nhân và những người có nguy cơ cao mắc ung thư biểu mơ tế bào gan đã
mang lại giá trị cao trong chẩn đoán. Tuy nhiên, cho đến nay chưa một nghiên
cứu nào phân tích chi tiết về đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân
ung thư biểu mô tế bào gan. Chính vì vậy, chúng tơi tiến hành thực hiện đề
tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân
ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều
trị tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ PIVKA-II của bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai với một số yếu tố.


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ.
1.1.1.1. Trên thế giới.
Theo Globocan 2012, mỗi năm có khoảng 782.000 ca mới mắc, 83%
trong số đó thuộc về các nước đang phát triển (50% ở Trung Quốc), theo ước
tính có khoảng 746.000 người tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan
(UTBMG). Tỷ lệ mắc UTBMG đứng hàng thứ 5 ở nam (554.000 ca, chiếm
7,5% tổng số ca ung thư) và đứng hàng thứ 9 ở nữ (228.000 ca, chiếm 3,4%

tổng số ca ung thư). Ở nam, các vùng có tỷ lệ mắc cao là Đơng Á và Đơng
Nam Á, tỷ lệ trung bình ở Nam Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Bắc Âu và Trung
Nam Á. Ở nữ, nơi có tỷ lệ mắc cao nhất là Đông Á và Tây Phi, thấp nhất ở
Bắc Âu và Micronesia. UTBMG là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong liên quan
đến ung thư trên toàn thế giới, ước tính gần 746.000 người chết vào năm 2012
(chiếm 9,1% tổng số người chết do ung thư) và phân bố theo vùng địa lý của
tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong là như nhau [66].
1.1.1.2. Tại Việt Nam.
UTBMG đứng vị trí thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới, tỷ
lệ mắc ở nam và nữ tương ứng là 23,6 và 6,3/100.000 dân. Mỗi năm có
khoảng 11,691 ca mới mắc, ước tính đến năm 2020 con số này là 14.043 ca
[6]. Theo ghi nhận tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp
thứ 3, nữ là 4,8/100.000 dân đứng hàng thứ 8 [1]. Ở thành phố Hồ Chí Minh,
tỷ lệ mắc ung thư gan chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lượt là 25,3 và
5,9/100.000 dân [34].
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ.
1.1.2.1. Xơ gan.
UTBMG là một bệnh lý phức tạp có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ.
Phần lớn các trường hợp phát triển trên nền gan xơ, do vậy xơ gan được coi là


yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để hình thành UTBMG. Khoảng 5-30% bệnh
nhân xơ gan phát triển thành UTBMG sau 5 năm [102, 38]. Quá trình xơ gan
thúc đẩy sự tái tạo của tế bào gan. Trong quá trình tái tạo này có những thay
đổi về gen và có sự hoạt hóa các gen gây ung thư, bất hoạt các gen sửa chữa
hoặc gen kìm hãm ung thư. Các hiện tượng này dẫn đến sự tăng tổng hợp
ADN và sắp xếp lại cấu trúc ADN, làm tăng nguy cơ chuyển dạng ác tính của
tế bào gan [2]. Tuy nhiên UTBMG cũng có thể phát sinh trực tiếp dưới tác
động của các yếu tố nguy cơ mà không trải qua giai đoạn xơ gan.
1.1.2.2. Virus viêm gan B (HBV).

Khoảng 50% các trường hợp UTBMG trên thế giới liên quan đến viêm
gan B mạn tính [55, 100]. Chen và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ phát
triển UTBMG tương ứng với mức độ HBV DNA [44]. Mặc dù HBV có thể
gây ung thư gan mà khơng có mặt của xơ gan nhưng phần lớn (70-80%) bệnh
nhân UTBMG liên quan đến HBV có xơ gan. Nguy cơ bị UTBMG ở những
người nhiễm HBV tăng lên nếu họ là nam hoặc lớn tuổi, đã bị nhiễm trong
thời gian dài, có tiền sử gia đình bị UTBMG, bị phơi nhiễm với Aflatoxin, đã
sử dụng rượu hoặc thuốc lá, đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV) hoặc
virus viêm gan D (HDV), có nồng độ HBV DNA cao, hoặc bị nhiễm HBV
genotype C [108]. HBV DNA có thể được tìm thấy ở những người có HBsAg
âm tính nhưng mối liên quan với UTBMG trong trường hợp này chưa được
làm sáng tỏ.
1.1.2.3. Virus viêm gan C.
Nhiễm HCV gây ra q trình viêm mạn tính mà hậu quả là sự xơ hóa,
đó là tiền đề của UTBMG. Nhiễm HCV cịn liên quan đến q trình sinh ung
thư thông qua các cơ chế đặc biệt làm đột biến nhiễm sắc thể và cuối cùng là
chuyển dạng ác tính của tế bào gan tái sinh. Nguy cơ bị UTBMG tăng lên 1520 lần ở những người bị nhiễm HCV, hầu hết các trường hợp có xơ gan [49].
Tỷ lệ xơ gan sau 20-30 năm nhiễm HCV từ 15-35%. Các marker của nhiễm
HCV được tìm thấy 80-90% bệnh nhân UTBMG ở Nhật Bản [109], 44-66% ở
Italy [63].
1.1.2.4. Rượu.


Uống nhiều rượu (trên 50-70 g/ngày) trong thời gian dài dẫn đến các
bệnh gan do rượu bao gồm gan nhiễm mỡ và xơ gan [60]. Nghiện rượu góp
phần gây ung thư gan do gây rối loạn chuyển hóa như hình thành
acetaldehyde, giảm các chất chống oxi hóa, nhiễm sắt và giảm acid retinoic
[91]. Rượu cũng ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch của gan như hoạt hóa tế
bào Kuffer [92], tích tụ tế bào iNKT [47], thâm nhiễm bạch cầu trung tính
[77], ức chế hoạt động của tế bào NK [40]. Hơn nữa nghiện rượu cũng gây ra

thay đổi các cytokine của gan như IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα và IL-22 [22, 25].
Mức độ biểu hiện cao của cytokine trên trong các bệnh nhân đã thúc đẩy hình
thành UTBMG [68].
1.1.2.5. .5. Aflatoxin B1 (AFB1).
AFB1 là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát
triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối…khi
bảo quản trong mơi trường nóng ẩm. AFB1 là tác nhân gây đột biến và sinh
ung thư. Phơi nhiễm Aflatoxin với nồng độ cao gây viêm gan cấp tính, phơi
nhiễm mạn tính gây ra sự phát triển của UTBMG. Khi ăn phải thức ăn có
chứa AFB1, AFB1 bị chuyển hóa thành một chất trung gian hoạt động là
AFB1-exo-8,9-epoxide, gắn với ADN gây đột biến gen kháng ung thư p53
(trong điều kiện bình thường gây chết tế bào theo chương trình) [101]. Những
người bị nhiễm cả AFB1 và HBV tăng gấp 60 lần nguy cơ bị UTBMG [97].
1.1.2.6. Đái tháo đường, béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu.
Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được cho là một trong những yếu
tố nguy cơ quan trọng của UTBMG. Quá trình bệnh lý tiến triển từ nhiễm mỡ
gan đến viêm gan nhiễm mỡ và cuối cùng dẫn đến xơ gan và UTBMG trên
nền gan xơ. Béo phì, đặc biệt béo bụng, kháng insulin góp phần đáng kể gây
ra bệnh gan nhiễm mỡ [85]. Nguy cơ phát triển UTBMG tăng từ 1,13 lần ở
2

những người có BMI 25-29,9 kg/m đến 4,52 lần ở những người có BMI 352

39,9 kg/m [42]. Đái tháo đường cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh gan mạn
tính và UTBMG [53]. Ở nước ta hiện nay, các bệnh chuyển hóa đang ngày
càng gia tăng, đặc biệt đái tháo đường typ II. Bệnh gan nhiễm mỡ không do


rượu cũng được đề cập ngày càng nhiều. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu
về mối liên quan giữa UTBMG với các tình trạng bệnh lý này.

1.2.

CHẨN ĐỐN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng.
1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng.
Bệnh diễn biến âm thầm khơng có triệu chứng, nhiều khi phát hiện do
tình cờ siêu âm, khám sức khỏe định kì [17].
 Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hình, có thể gặp:
- Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu.
- Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sườn phải, gầy sút 1-2 kg.
- Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xương nhưng không sưng.
 Giai đoạn toàn phát: Các triệu chứng thường gặp bao gồm:
- Kém ăn, đầy bụng, chướng hơi, mệt mỏi nhiều.
- Rối loạn tiêu hóa: đi ngồi nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt.
- Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng.
- Đôi khi sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài.
- Đau hạ sườn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thơng thường
khơng có hiệu quả.
1.2.1.2. Triệu chứng thực thể.
 UTBMG trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần như duy
nhất là gan to với đặc điểm: gan cứng như đá, to không đều, bề mặt
nhiều cục lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc ở bờ gan lồi ra
một khối.
- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ.
- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau.
- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục.
- Phù, hội chứng hoàng đảm, tuần hoàn bàng hệ…
 UTBMG trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngồi các triệu chứng như trên,
cịn có các triệu chứng xơ gan như: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch,

cổ chướng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh-chủ.
 Hội chứng cận ung thư:


- Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thư tiết ra chất giống
Erythropoietin.


- Tăng canxi máu do UTBMG di căn xương hoặc tế bào ung thư tiết ra
chất giống hormon cận giáp.
- Hạ đường máu do khối UTBMG tiêu thụ quá nhiều đường và khối
UTBMG tiết ra chất giống Insulin [9, 28].
1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II.
PIVKA-II là một prothrombin bất thường được tạo ra ở những bệnh
nhân UTBMG. Vì PIVKA-II có 3 gốc acid glutamic (Glu) nên nó khơng thể
tương tác với calcium, vì vậy làm rối loạn hoạt động đơng máu [113, 65]. Kể
từ khi Liebman và cộng sự báo cáo về tăng nồng độ PIVKA-II trong huyết
tương ở các bệnh nhân UTBMG, PIVKA-II đã được sử dụng như một marker
sinh học hữu ích trong chẩn đốn UTBMG [75, 86]. Hiện nay, các nhà khoa
học đã tìm thấy PIVKA-II có nhiều hoạt động sinh học liên quan đến sự phát
triển của UTBMG. Nồng độ cao của PIVKA-II liên quan đến phản ứng xấu
của khối u [90]. Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II được bài tiết từ các
tế bào UTBMG thúc đẩy sự phát triển và di căn của UTBMG qua các cơ chế
kích thích yếu tố tăng trưởng và yếu tố tương tác cận chế tiết giữa các tế bào
UTBMG và các tế bào nội mô mạch máu [94, 58]. Hàm lượng PIVKA-II
huyết thanh có thể định lượng được hoặc bằng phương pháp ELISA để xác
định hàm lượng kháng nguyên PIVKA-II hoặc bằng phương pháp SC
(Staphilocoagulase) để định lượng hoạt tính của PIVKA-II.
1.2.2.1. Cơ chế tạo thành PIVKA-II trong ung thư biểu mơ tế bào gan.
Prothrombin có vai trị quan trọng trong hoạt động đông máu thông qua

2+

việc gắn với ion Ca và nhiều yếu tố đông máu khác [67]. Hoạt động này hầu
như phụ thuộc vào cấu trúc nguyên vẹn của prothrombin. Bình thường
prothrombin được tổng hợp trong tế bào gan phụ thuộc vào vitamin K phụ
thuộc γ-glutamyl carboxylase [41]. Trong cấu trúc của prothrombin có 10 gốc
γ-glutamyl acid bị carboxyl hóa ở đầu tận N, được gọi là Gla. Các gốc Gla
này có nguồn gốc từ gốc acid glutamic (Glu) ở vị trí 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25,
26, 29 và 32 trong đầu tận N [113, 65]. Tuy nhiên, trong tế bào UTBMG,
thiếu vitamin K phụ thuộc γ-glutamyl carboxylase, các tế bào UTBMG bị mất
khả năng carboxyl hóa các gốc Glu này thành các gốc Gla, dẫn đến một số
gốc Glu rời khỏi đầu tận N. Các gốc Glu này thường ở vị trí 16, 26 và 29 và


tạo thành một protein bất thường ở gan trong quá trình tổng hợp thrombogen
[84, 98].
Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II được thể hiện trong hình
1.1 dưới đây [93].

Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II.
1.2.2.2. Vai trị của PIVKA-II.
a. Vai trị của PIVKA-II trong chẩn đốn.
Trong các marker sinh học được sử dụng cho chẩn đoán UTBMG,
PIVKA-II thể hiện độ đặc hiệu cao hơn và ít tăng trong các bệnh gan khác
hơn như xơ gan, bệnh gan rượu hoặc viêm gan mạn tính [83, 99]. Một nghiên
cứu bệnh chứng cắt ngang trên 207 bệnh nhân đã xác định PIVKA-II nhạy
hơn AFP trong chẩn đoán UTBMG. Trong nghiên cứu này, 207 bệnh nhân
được chia thành 4 nhóm: người khỏe mạnh, bệnh nhân viêm gan mạn tính
khơng xơ gan, bệnh nhân xơ gan còn bù và bệnh nhân được chẩn đoán
UTBMG. Nồng độ PIVKA-II và AFP đều tăng, tăng dần theo mức độ từ bình

thường đến UTBMG nhưng giá trị PIVKA-II ít chồng chéo giữa các nhóm
bệnh nhân hơn AFP. Kết quả nghiên cứu đã kết luận rằng với giá trị PIVKAII là 125 mAU/ml mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân biệt bệnh


nhân UTBMG với những người xơ gan và viêm gan mạn tính [76]. Gần đây,


Zhu và cộng sự đã cơng bố một phân tích tổng hợp về PIVKA-II trong chẩn
đốn UTBMG [114]. Phân tích tổng hợp 12 thử nghiệm lâm sàng thể hiện độ
nhạy là 71% và độ đặc hiệu là 84%. Khi sử dụng phối hợp PIVKA-II và AFP
có độ nhạy từ 47,5-94%, độ đặc hiệu từ 53,3-98,5% trong phát hiện sớm
UTBMG [112]. Một vài yếu tố như thiếu hụt vitamin K trong các bệnh khác,
suy dinh dưỡng, sử dụng thuốc kháng viamin K (như Warfarin), suy gan cấp
tính và bệnh gan rượu được báo cáo làm tăng nồng độ PIVKA-II huyết thanh
trong các bệnh nhân mà khơng bị UTBMG [71].
b. Vai trị PIVKA-II trong tiên lượng.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng PIVKA-II huyết thanh dương tính liên
quan đến sự có mặt của xâm lấn mạch máu, di căn trong gan, kích thước khối
u, giai đoạn TNM cũng như sự tái phát của UTBMG [96].
Sự có mặt của huyết khối là một yếu tố tiên lượng quan trọng, có vai
trị quyết định phương pháp điều trị. Khi có huyết khối tĩnh mạch cửa thì
khơng thể điều trị được bằng phương pháp phẫu thuật. Tuy nhiên, sự xuất
hiện của huyết khối không được chẩn đoán dễ dàng bằng lâm sàng và các
phương pháp chẩn đốn hình ảnh. Vì vậy, các marker sinh học như PIVKA-II
thể hiện vai trò quan trọng trong tiên lượng sự xuất hiện của huyết khối. Một
nghiên cứu tại trường Đại học Kyushu Nhật Bản đã chứng minh rằng nồng độ
PIVKA-II >100 mAU/ml làm tăng nguy cơ xâm lấn mạch máu nhỏ ở các khối
u có kích thước <3cm, với độ nhạy 53,5%, giá trị dự báo dương tính 79,3%
[107]. PIVKA-II cũng được sử dụng kết hợp với AFP để đánh giá đáp ứng
điều trị và tái phát. Sau phẫu thuật cắt gan hoặc điều trị hóa tắc mạch, hàm

lượng PIVKA-II giảm xuống và nếu tăng trở lại cũng là một chỉ điểm tái phát.
Nồng độ PIVKA-II cũng có thể được sử dụng để lựa chọn người nhận ghép
gan [62].
1.2.3. Triệu chứng cận lâm sàng.
1.2.3.1. Xét nghiệm Alpha-fetoprotein (AFP).
AFP là marker sinh học được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán
UTBMG, thường tăng trong bệnh nhân UTBMG. Tuy nhiên AFP cũng tăng
trong các trường hợp xơ gan tiến triển mà không phải UTBMG, bệnh nhân bị


viêm gan virus B, viêm gan virus C nặng, và các loại ung thư khác như ung
thư đường mật, ung thư dạ dày, ung thư tế bào mầm [103]. Vì vậy AFP được
sử dụng chủ yếu trong theo dõi sau điều trị. Giá trị AFP huyết thanh < 20
ng/ml được xem là bình thường. Giá trị ngưỡng cho khối u ác tính là 200
ng/ml. Tại Nhật Bản, Okuda K và cộng sự lấy mức AFP > 200 ng/ml là mốc
chẩn đốn UTBMG thì độ nhạy là 77,6% [80]. Cũng với mức AFP > 200
ng/ml là mức chẩn đốn thì trong nghiên cứu của Takeda độ nhạy chỉ có
52,6%, nhưng độ đặc hiệu là 99,6% [95]. Gần đây, đã có nhiều nghiên cứu
nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMG bằng cách tìm ra đồng
phân đặc hiệu hơn của AFP như AFP có ái lực với lectin: AFP-L3. AFP-L3
có thể được sử dụng để phân biệt tăng AFP do UTBMG hay bệnh gan lành
tính [89].
1.2.3.2. Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh.
Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh đóng vai trị quan trọng trong
chẩn đốn, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
cũng như tái phát sau điều trị. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ là các phương pháp được sử dụng
rộng rãi nhất.
- Siêu âm
Là phương pháp dễ thực hiện, rất có giá trị trong phát hiện các khối u

gan. Tỷ lệ phát hiện UTBMG trên siêu âm phụ thuộc vào vị trí, kích thước,
cấu trúc âm của tổn thương, cũng như phụ thuộc vào kỹ thuật siêu âm và trình
độ bác sĩ thực hiện. Kích thước tổn thương tối thiểu có thể phát hiện trên siêu
âm là 0,5 cm. Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối
với u nhỏ. Siêu âm Doppler có thể giúp phân biệt giữa UTBMG với các ổ tân
tạo và tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thư
[2]. Hiệu quả phát hiện UTBMG trong siêu âm là khác nhau, trong bệnh nhân
xơ gan có độ nhạy từ 33-96 % [37], độ đặc hiệu tới 90% [39].
- Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CT).
CT có vai trị quan trọng trong chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và chẩn
đoán giai đoạn cũng như đánh giá kết quả điều trị trong UTBMG. Trên hình
10


ảnh cắt lớp vi tính, UTBMG thường biểu hiện dưới dạng khối đơn độc hoặc
đa khối có ranh giới rõ với nhu mơ gan lành xung quanh. Tính chất tăng sinh
mạch trong UTBMG khá đặc hiệu trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Hình
ảnh điển hình của UTBMG là ổ tăng tỷ trọng thì động mạch biểu hiện tình
trạng ngấm thuốc cản quang mạnh, ổ giảm tỷ trọng thì tĩnh mạch và thì muộn
biểu hiện tình trạng thải trừ thuốc nhanh ở các pha này [2]. Ngoài ra phát hiện
tình trạng di căn hạch và di căn các tạng trong ổ bụng. Với khối u >2cm, độ
nhạy của CT là 100%, khối u từ 1-2 cm độ nhạy là 40-44%, khối u < 1 cm độ
nhạy là 10-33% [88].
- Chụp cộng hưởng từ gan mật (MRI)
Trên hình ảnh MRI, cường độ tín hiệu của các ổ tổn thương thường
khơng đặc hiệu và rất khác nhau. UTBMG tiến triển nói chung thường thể
hiện giảm vừa phải cường độ tín hiệu trên hình ảnh T1 và tăng tín hiệu trên
các hình ảnh T2 [2]. Độ nhạy trên phim MRI tương tự như trên phim chụp CT
[88]. MRI có giá trị cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đốn phân biệt
UTBMG với các u gan lành tính hoặc ác tính khác, đặc biệt chẩn đoán phân

biệt UTBMG giai đoạn sớm có kích thước nhỏ với các nốt tái tạo thường gặp
trên hình ảnh gan xơ. MRI cịn có giá trị theo dõi và đánh giá kết quả điều trị
UTBMG khi áp dụng các biện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch.
- Chụp xạ hình xương
Phát hiện các tổn thương di căn xương, thường gặp di căn xương ở vị
trí xương cột sống, xương sườn và xương chậu.
- Chụp PET/CT
Mặc dù hình ảnh khơng đặc hiệu cho UTBMG song PET/CT rất có giá
trị trong phát hiện các tổn thương di căn. Các vị trí di căn thường gặp của
UTBMG là phổi, tuyến thượng thận, xương, ổ bụng.
- Nội soi ổ bụng
Nội soi ổ bụng khi cần để phát hiện các tổn thương và tiến hành sinh
thiết. Soi ổ bụng có ưu điểm là đánh giá được kích thước khối lượng gan, nhìn
được trực tiếp các tổn thương và vị trí của khối u trên bề mặt, sự lan tỏa và di
19


căn trong ổ bụng. Nhược điểm của phương pháp này là có thể gây tai biến,
khơng có khả năng phát hiện các u gan giai đoạn sớm, cũng như các khối u
nằm sâu trong nhu mô gan [2].
1.2.3.3. Phương pháp chẩn đốn mơ bệnh học và tế bào học.
Chọc hút tế bào và sinh thiết gan bằng kim nhỏ là các phương pháp
giúp chẩn đoán xác định, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư gan. Các kỹ
thuật này thường được tiến hành dưới hướng dẫn của siêu âm qua thành bụng,
ngực, cũng có thể được thực hiện dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính,
thậm chí sinh thiết qua đường tĩnh mạch cảnh.
1.2.3. Chẩn đoán xác định.
Tiêu chuẩn chẩn đốn xác định [24].
Có một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mơ tế bào gan.

- Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ + AFP ≥ 400ng/ml.
- Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ + AFP tăng cao nhưng chưa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus
viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định
nếu cần thiết.
- Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn trên đều phải làm sinh thiết
gan để chẩn đoán xác định.
* Hình ảnh điển hình trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có
cản từ: khối u tăng quang trên thì động mạch gan và thốt thuốc trên thì tĩnh
mạch cửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chưa tiêm cản quang
và tăng quang trên thì động mạch gan.
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn.
1.2.4.1. Phân loại giai đoạn TNM.
Phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2010) [51].
Khối u nguyên phát (T):


+ Tx - Không đánh giá được khối u.
+ T0 - Không thấy u nguyên phát.
+ T1 - Khối u không xâm lấn mạch máu.
+ T2 - Khối u xâm lấn mạch máu hoặc các khối u kích thước nhỏ hơn 5
cm
.

+ T3a - Nhiều khối u lớn hơn 5 cm
+ T3b - Một hoặc nhiều khối u, kích thước bất kì xâm lấn một nhánh lớn
của tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan.
+ T4 - Khối u xâm lấn trực tiếp đến các cơ quan lân cận khác
ngoài túi mật hoặc thủng nội tạng màng bụng.

Tình trạng hạch vùng (N):
+ Nx - Hạch vùng không đánh giá được
+ N0 - Khơng có di căn hạch
+ N1 - Di căn
hạch Di căn xa
(M):
+ M0 - Khơng có di căn xa
+ M1 - Di căn xa
Phân loại giai đoạn theo TNM
-

Giai đoạn I: T1, N0, M0
Giai đoạn II: T2, N0, M0
Giai đoạn IIIA: T3a, N0, M0
Giai đoạn IIIB: T3b, N0, M0
Giai đoạn IIIC: T4, N0, M0
Giai đoạn IVa: Bất kỳ T, N1, M0
Giai đoạn IVb: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1.

1.2.4.2. Phân loại giai đoạn theo hệ thống giai đoạn Barcelona


P
h
â
n
l
o
ạ
i

g
i
a
i
đ
o
ạ
n
U
T
B
M
G
t
h
e
o
h
ệ

thống giai đoạn Barcelona đươc thể hiện trong bảng 1.1 dưới đây
[57].


Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTBMG theo hệ thống giai đoạn Barcelona.
Giai đoạn

PS

Tình trạng u

Chức năng gan
(Child-Pugh)

0 (rất sớm)

0

Một u đơn độc < 2cm

A

A (sớm)

0

Một u đơn độc ≤ 5cm hoặc
≤ 3u, mỗi u ≤ 3cm

A-B

B (trung gian)

0

U lớn, nhiều u

A-B

C (tiến triển)

1-2

U mọi kích thước, huyết
khối tĩnh mạch cửa hoặc di
căn ngoài gan

A-B

D (cuối)

3-4

Bất kỳ

C

PS (Performance Status): Chỉ số toàn trạng theo ECOG.

Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh được thể hiện
trong bảng 1.2 [45].
Bảng 1.2. Hệ thống thang điểm Child-Pugh đánh giá chức năng gan.
Thông số

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Bilirubin huyết thanh

<2

2-3

>3

Albumin huyết thanh
(g%)

>3.5

2.8 - 3.5

<2.8

Thời gian
Prothrombin

<1.70

1.71 – 2.2

>2.2

Báng bụng

Khơng

Kiểm sốt được
bằng thuốc

Khó kiểm sốt

Bệnh lý não gan

Khơng

Kiểm sốt được
bằng thuốc

Khó kiểm sốt

(mg%)


Tổng số điểm

Phân loại Child- Pugh

5–6

A ( xơ gan còn bù)

7–9

B (xơ gan mất bù)

10 -15

C (xơ gan mất bù

Đánh giá chỉ số hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG được thể hiện
trong bảng 1.3 [54].
Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá hoạt động cơ thể
Mức ECOG

Biểu hiện

ECOG mức 0

Không triệu chứng, hoạt động bình thường

ECOG mức 1

Có triệu chứng nhưng vẫn đi lại tương đối bình
thường

ECOG mức 2

Có triệu chứng, nằm giường bệnh <50% thời gian
trong ngày

ECOG mức 3

Có triệu chứng, nằm giường bệnh >50% thời gian
trong ngày

ECOG mức 4

Nằm liệt giường

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): nhóm hợp tác ung thư học phía Đơng.

1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN.
Hiện nay trên thế giới áp dụng 2 phác đồ điều trị UTBMG: Phác đồ
hướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dương (APASL) và
phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) dựa trên bảng
phân loại UTBMG của BCLC năm 2010. Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu Bệnh viện Bạch Mai cũng áp dụng phác đồ hướng dẫn điều trị theo
AASLD trong thực hành lâm sàng. Hình 1.2 mơ tả phác đồ hướng dẫn điều trị
UTBMG theo AASLD [66]


Hình 1.2. Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
theo AASLD 2011