Nghiên cứu hình thái phôi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận (Luận án tiến sĩ file word)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒN XN KIÊN

NGHIÊN CỨU HÌNH THÁI PHƠI VÀ KẾT QUẢ THỤ TINH ỐNG
NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA
NANG ĐƯỢC TRƯỞNG THÀNH NOÃN
BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒN XN KIÊN

NGHIÊN CỨU HÌNH THÁI PHƠI VÀ KẾT QUẢ THỤ TINH ỐNG
NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA
NANG ĐƯỢC TRƯỞNG THÀNH NOÃN
BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN

Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số: 972 0101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Cán bộ hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thanh Tùng
2. TS. Đoàn Thị Hằng

HÀ NỘI – 2021


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng bố
trong bất cứ cơng trình nghiên cứu nào khác.
TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Đoàn Xuân Kiên


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Qn Y, Phịng
sau đại học, Viện Mơ Phôi lâm sàng quân đội – Học viện Quân Y, Sở Y tế
tỉnh Phú Thọ, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Bệnh viện Sản Nhi tỉnh Phú
Thọ đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi thực hiện thành cơng luận án này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Quản Hoàng Lâm,
PGS.TS. Trịnh Thế Sơn, GS.TS. Nguyễn Đình Tảo, TS. Nguyễn Thanh
Tùng và TS. Đồn Thị Hằng những người thầy trực tiếp, tận tâm hết lịng
hướng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ và cho tơi những kinh nghiệm trong suốt
thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các nhà khoa học đã đóng góp những ý
kiến quý báu để tơi hồn thiện luận án này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến: Tập thể cán bộ, nhân viên Viện Mô
phôi lâm sàng quân đội – Học viện Quân Y đã tạo điều kiện giúp đỡ tơi
trong q trình học tập, thu thập số liệu và hoàn thành luận án.
Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè, cán
bộ Trung tâm Hỗ trợ sinh sản và Nam học – Bệnh viện Sản Nhi Phú Thọ đã
động viên, hỗ trợ tôi về mọi mặt trong cuộc sống, học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 22 tháng 02 năm 2021
TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Đoàn Xuân Kiên


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục hình
Danh mục biểu đồ


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

1

AE – PCOS

Androgen Excess & Polycystic Ovary Syndrome

2

AFC

Antral Follicle Count

3

AMH

(Số nang thứ cấp)
Anti – Müllerian Hormone

4

ASRM

American Society for Reproductive Medicine

BMI

(Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ)
Body Mass Index

6

CC

(Chỉ số khối cơ thể)
Clomiphen citrate

7

E2

Estradiol

8

ESHRE

European Society for Human Reproduction and

5

Phần viết đầy đủ

Embryology
FSH

(Hiệp hội Sinh sản và Phơi học Châu Âu)
Follicle Stimulating Hormone

GnRH

(Hormon kích thích phát triển nang nỗn)
Gonadotropin Releasing Hormone

11

GV

(Hormon giải phóng Gonadotropin)
Germinal Vesicle

12

HA

Hyperandrogenism

13

HCBTĐN

(Cường androgen)
Hội chứng buồng trứng đa nang

14
15

hCG
hMG

Human Chorionic Gonadotropin
Human menopausal gonadotropin

16

ICSI

Intracytoplasmic Sperm Injection

IGF
IVM

(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)
Insulin – like Growth Factor
In Vitro Maturation

9
10

17
18

(Trưởng thành noãn non)


TT

Phần viết tắt

19

KTBT

Kích thích buồng trứng

20

LH

Luteinizing Hormone

NIH

(Hormon hồng thể hóa)
National Institutes of Health

mFG

(Viện Y tế quốc gia Hoa Kỳ)
Modified Ferriman – Gallwey

23

MI

(Thang điểm Ferriman – Gallwey cải tiến)
Metaphase I

24

MII

Metaphase II

25

MVBT

Mảnh vỡ bào tương

26

OD

Ovulation Dysfunction

PCOM

(Rối loạn phóng nỗn)
Polycystic Ovarian Morphology

HCQKBT
SHBG
TTON

(Hình ảnh buồng trứng đa nang)
Hội chứng quá kích buồng trứng
Sex Hormone Binding Globulin
Thụ tinh ống nghiệm

21
22

27
28
29
30

Phần viết đầy đủ


DANH MỤC BẢNG
Bảng
Tên bảng
1.1
Đồng thuận Alpha đánh giá phân loại phơi ngày 2 và 3
2.1
Phân loại hình thái phơi ngày 3 theo tiêu chuẩn đồng thuận
2.2

Trang
27
50

Phân loại hội chứng quá kích buồng trứng
Đặc điểm tuổi, khu vực sống của đối tượng nghiên cứu
Phân loại vô sinh, tiền sử

54
58

Phân bố theo số lượng noãn thu được
Phân loại số lượng noãn thu được trung bình theo nhóm

61
63

3.6

kiểu hình
Tỉ lệ nỗn MII thu được
Phân loại số lượng phôi ngày 3 tạo được theo kiểu hình hội

66

3.7

chứng buồng trứng đa nang
Phân loại số lượng phơi bào theo kiểu hình của hội chứng

67

3.8

buồng trứng đa nang
Đặc điểm sự đồng đều của các phôi bào

3.9

Độ phân mảnh bào tương theo tỉ lệ

69

3.10

Phân loại phôi ngày 3

71

3.11

Phân bố các đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

72

3.12

Nồng độ trung bình của nội tiết và AMH huyết tương

73

3.13

74

3.14

Đánh giá hình ảnh buồng trứng qua siêu âm
Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo phân loại kiểu

76

3.15

hình
Thời gian kích thích buồng trứng

3.16

Phân loại liều FSH đầu sử dụng kích thích buồng trứng

78

3.17

Tổng liều FSH theo kiểu hình

79

3.18

Độ dày niêm mạc tử cung

80

3.19

Đặc điểm hình thái niêm mạc tử cung

81

3.20

Số nang nỗn theo kích thước ngày trigger

82

3.21

Nồng độ estrogen trong máu trung bình ngày trigger

82

3.1
3.2
3.3
3.4
3.5

59

65

68

77


Bảng
Tên bảng

3.22 Phân loại số phôi chuyển và phôi trữ theo kiểu hình hội

Trang
83

3.23

chứng buồng trứng đa nang
Tỉ lệ làm tổ phân theo nhóm kiểu hình hội chứng buồng

85

3.24

trứng đa nang
Tỉ lệ có thai lâm sàng

3.25

Tỉ lệ có thai tiến triển

3.26
3.27

Tỉ lệ thai sinh hóa, chửa ngồi tử cung, thai lưu, đa thai

87
87

Phân loại quá kích buồng trứng

88

4.1

Phân loại kiểu hình của các nghiên cứu

93

4.2

95

4.3

Số lượng nỗn thu được ở phác đồ GnRH đối vận
Kết quả các nghiên cứu điều trị vơ sinh trên nhóm bệnh

116

4.4

nhân hội chứng buồng trứng đa nang
Kết quả thụ tinh ống nghiệm theo phân nhóm kiểu hình

86

117

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ
3.1

Tên biểu đồ

Trang

Phân bố tỉ lệ kiểu hình hội chứng buồng trứng đa
nang

60

3.2

Phân loại số nỗn thu được theo kiểu hình

3.3
3.4

Phân loại nồng độ AMH huyết tương

64
75

3.5

Tỉ lệ số lượng phôi chuyển vào buồng tử cung
Tỉ lệ βhCG dương tính sau chuyển phơi phân bố theo

84

kiểu hình

85



DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

1.1

Cấu trúc hCG và LH

6

1.2

Đỉnh LH khi dùng GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn

10

1.3

Đốt điểm buồng trứng đa nang

19

1.4
1.5

Mô tả tỉ lệ giữa các phôi bào đồng đều

23

Phân loại phơi phân chia bình thường theo số lượng phôi
bào

24

2.1

Đánh giá rậm lông theo điểm Ferriman – Gallway cải tiến

42

2.2

Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

44

2.3

Cách đo thể tích buồng trứng

46

2.4

Phân loại nỗn

48

2.5

Tiêu chuẩn đánh giá độ đồng đều của phôi bào

49

2.6

Phân loại phôi theo tỉ lệ mảnh vỡ bào tương

50

2.7

Sơ đồ nghiên cứu

55

3.1

Noãn GV của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

62

3.2

Noãn MI của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

62

3.3

Nỗn MII của bệnh nhân nghiên cứu (x400)

63

3.4

Phơi ngày 3 có chất lượng tốt (x400)

70

3.5

Phơi ngày 3 có chất lượng trung bình (x400)

70

3.6

Phơi ngày 3 có chất lượng xấu (x400)

71

4.1

Phôi ngày 3 trước và sau khi lấy bỏ phân mảnh bào tương

102


12
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ
biến nhất ảnh hưởng đến phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [1], [2]. Hội chứng này
thường dẫn đến vơ sinh, trong đó chiếm 80% ngun nhân gây vơ sinh do rối
loạn phóng nỗn [3] và các vấn đề khác như rối loạn kinh nguyệt, kháng
insulin, đái tháo đường, tim mạch và rối loạn tâm lý. Nếu mang thai, những
phụ nữ này có nguy cơ tăng tỉ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ, tiền sản giật,
tăng trọng lượng sơ sinh, sinh non và tử vong chu sinh [4], [5]. Tỉ lệ nhập
viện của phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang cao gấp đơi so với nhóm
phụ nữ bình thường [6].
Phương pháp thụ tinh ống nghiệm (TTON) để điều trị vô sinh cho bệnh
nhân HCBTĐN trước đây thường sử dụng phác đồ dài đồng vận để kích thích
buồng trứng (KTBT) sau đó gây trưởng thành noãn (trigger) bằng hCG. Tuy
nhiên, vấn đề đáng lo ngại là nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng
(HCQKBT). Đây là một trong những biến chứng thường gặp và nghiêm trọng
nhất khi KTBT ở bệnh nhân HCBTĐN [7]. Hơn nữa phác đồ dài đồng vận có
thời gian dùng thuốc kéo dài gây căng thẳng và tốn kém cho bệnh nhân.
Gần đây phác đồ KTBT GnRH đối vận có xu hướng ngày càng được sử
dụng phổ biến, tại Hoa Kỳ phác đồ này đã tăng từ 35,2% (2009) lên 75,1%
(2015) [8]. Theo một số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ GnRH đối vận có

nhiều ưu điểm hơn như tính chất KTBT sinh lý hơn, khơng có hiện tượng
hình thành nang chức năng, rút ngắn thời gian điều trị, lượng thuốc dùng ít
hơn. Khi kết hợp trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận sẽ làm giảm nguy
cơ HCQKBT [9]. Mặt khác, một số nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân
HCBTĐN có rất nhiều yếu tố tác động trực tiếp và gián tiếp làm ảnh hưởng
đến noãn, phơi từ đó làm giảm chất lượng của nỗn và phôi [10], [11], [12].
Từ các yếu tố trên, người ta lo ngại khi sử dụng phác đồ GnRH đối vận kết


13
hợp GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn sẽ làm ảnh hưởng đến chất lượng
nỗn và phơi ở bệnh nhân HCBTĐN. Do vậy, việc nghiên cứu, đánh giá hình
thái phơi và hiệu quả của GnRH đồng vận gây trưởng thành nỗn ở nhóm
bệnh nhân này có ý nghĩa hết sức quan trọng. Từ kết quả thu được sẽ giúp
thầy thuốc có thêm bằng chứng lâm sàng đưa ra phác đồ điều trị an toàn, hiệu
quả cho bệnh nhân. Bên cạnh đó việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng theo từng nhóm kiểu hình từ đó tìm hiểu mối liên quan đến kết quả điều
trị vơ sinh vừa góp phần xây dựng kiểu hình của HCBTĐN vừa giúp tiên
lượng và nâng cao chất lượng điều trị. Ở Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên
cứu nào về vấn đề này. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hình
thái phơi và kết quả thụ tinh ống nghiệm ở bệnh nhân hội chứng buồng
trứng đa nang được trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận” với 2 mục
tiêu sau:
1. Đánh giá đặc điểm hình thái phơi theo nhóm kiểu hình của bệnh
nhân hội chứng buồng trứng đa nang làm thụ tinh ống nghiệm được
gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận.
2. Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị vơ
sinh theo nhóm kiểu hình của bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa
nang.

14
CHƯƠNG 1.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sự phát triển và trưởng thành nỗn
1.1.1. Sự hình thành và phát triển của nang noãn
Giai đoạn sớm nhất của noãn là các tế bào sinh dục nguyên thủy. Khi
thụ thai được khoảng 24 ngày, các tế bào sinh dục nguyên thủy nằm ở
thành của túi nỗn hồng phía ngồi phơi. Vào khoảng tuần thứ 4 – 5 của
quá trình mang thai, các tế bào này di chuyển đến vùng sinh dục, vị trí cơ
quan sinh dục (buồng trứng hoặc tinh hoàn) sẽ phát triển.. Đến tuần thứ 8
của thai kỳ đạt khoảng 600000 noãn nguyên bào và đến tuần thứ 20 đạt số
lượng tối đa là 7 triệu noãn. Đến tuần 20, tất cả các nỗn ngun bào bước
vào giảm phân I và khơng cịn hiện tượng ngun phân tăng số lượng. Bên
cạnh đó, một số nỗn sơ cấp bắt đầu thối hóa dần. Do đó, sau tuần 20 số
lượng nỗn bào ngày càng giảm.
Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn trên hai
buồng trứng. Tất cả noãn này là noãn sơ cấp bị dừng lại ở kỳ trước giảm
phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Chỉ khi nào bé gái bước vào tuổi
dậy thì, có hoạt động nội tiết của trục hạ đồi – tuyến n – buồng trứng cụ
thể là đỉnh LH thì nỗn sơ cấp này mới hoàn thành giảm phân I, cho ra
noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ nhiễm sắc thể n kép. Thể
cực thứ nhất không phát triển, cịn nỗn thứ cấp bước vào giảm phân II.
Tuy nhiên, noãn thứ cấp này lại bị block lần hai ở giai đoạn trung kỳ của
giảm phân II, nên cịn được gọi là nỗn MII. Chỉ khi có sự xâm nhập của
tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích thể cực thứ hai
và có bộ nhiễm sắc thể n đơn để thụ tinh với tinh trùng [13].


15

Một chu kỳ phát triển của nang noãn bao gồm chuỗi các sự kiện diễn
ra một cách có trật tự: sự chiêu mộ các nang noãn, sự chọn lọc các nang
noãn, sự vượt trội của một nang noãn, trưởng thành và phóng nỗn. Q
trình này diễn ra trong một khoảng thời gian rất dài, khoảng 175 ngày [14].
 Sự chiêu mộ nang nỗn
Chiêu mộ nang nỗn có hai dạng: chiêu mộ sơ cấp và chiêu mộ thứ cấp.
- Chiêu mộ sơ cấp: là sự chọn lọc các nang noãn nguyên thủy vào tập
hợp các nang nỗn có khả năng phát triển. Quá trình này xảy ra liên tục vào
bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh và không phụ thuộc vào nội tiết tố.
- Chiêu mộ thứ cấp: là sự chọn lọc các nang nỗn có hốc để phát
triển tiếp tục trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt của người phụ nữ. Chiêu mộ
thứ cấp xảy ra có chu kỳ và phụ thuộc vào FSH [13], [14].
 Sự vượt trội của nang noãn
Sự vượt trội của nang noãn là một hiện tượng phức tạp diễn ra dưới sự
chỉ huy của các yếu tố nội tiết, nội tại buồng trứng. Nang noãn vượt trội tiếp
tục bài tiết estrogen làm nồng độ estrogen tăng dần. Nồng độ estrogen tăng
sẽ tạo phản hồi âm lên vùng hạ đồi – tuyến yên, ức chế sự chế tiết GnRH và
FSH làm cho nồng độ FSH giảm xuống. Đồng thời tăng hình thành thụ thể
LH trên tế bào hạt, khởi phát sự chuyển đổi từ phụ thuộc vào FSH sang LH
ở các nang vượt trội. Trong khi đó các nang nỗn cịn lại vẫn phụ thuộc vào
FSH, do lượng FSH không đủ, androgen không chuyển thành estrogen được
nên ứ đọng lại trong nang gây thối hóa nang [14].
 Sự phóng nỗn
Hiện tượng phóng nỗn xảy ra vào giữa chu kỳ kinh. Nang noãn
vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estrogen đến một ngưỡng đỉnh điểm sẽ
tạo phản hồi dương lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Kích thích tuyến yên tiết


16
ra LH với nồng độ cao, gọi là đỉnh LH. Dưới tác dụng của đỉnh LH noãn

bào I bắt đầu bước vào quá trình trưởng thành nhân và bào quan tạo ra noãn
bào II (noãn MII). Đồng thời dưới tác dụng của LH, dịch nang được tiết
nhiều trong hốc nang làm kích thước nang nỗn tăng nhanh, lớp vỏ nang
trở nên mỏng, mơ liên kết bị phá vỡ gây phóng nỗn cùng tế bào hạt quanh
nỗn vào vịi tử cung. Hiện tượng phóng nỗn xảy ra vào khoảng 34 – 36
giờ sau đỉnh LH [13], [14], [15].
1.1.2. Gây trưởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.2..1 Gây trưởng thành nỗn bằng hCG
Cả LH và hCG là các glycoprotein khơng đồng nhất bao gồm các tiểu
đơn vị anpha và beta. Cũng như các hormon khác như: TSH, FSH, chúng có
chung một tiểu đơn vị anpha 92 axit amin, có gen nằm trên nhiễm sắc thể
6q12- q21 ở người. Các chức năng độc đáo và khả năng liên kết của thụ thể
của từng loại hormon này xuất phát từ sự khác biệt giữa các tiểu đơn vị beta.
Các gen của tiểu đơn vị beta LH và hCG nằm trong một cụm gồm bảy trình tự
tương tự trên nhiễm sắc thể người 19q13.32. Cả hCG và LH cùng gắn chung
vào thụ thể là LH/Choriogonadotropin receptor (LHCGR) cùng có chức năng
gây trưởng thành nỗn và hồng thể hóa [16].


17

Hình 1.1. Cấu trúc hCG và LH
* Nguồn: theo GoodwinT.M. (1998) [17]

Trong vài thập kỷ qua, hCG là loại thuốc được sử dụng thường xun
gây trưởng thành và phóng nỗn thay cho đỉnh LH ở giữa chu kỳ kinh. Tuy
nhiên, có sự khác biệt quan trọng về thời gian bán hủy giữa LH và hCG: thời
gian bán hủy của LH là 60 phút [18] và của hCG là 2,32 ngày [19]. Do thời
gian bán hủy dài, hCG kéo dài hoạt động của hồng thể và có vai trị quan
trọng gây ra HCQKBT [20].

Tiêu chuẩn gây trưởng thành noãn tùy thuộc vào kích thước và số
lượng nang nỗn. Thơng thường nhiều trung tâm áp dụng tiêu chuẩn tiêm
khởi động trưởng thành nỗn khi có ít nhất 2 nang nỗn có kích thước từ 17 –
18 mm [21]. Khi quyết định cho kích thích trưởng thành nỗn, nếu GnRH đối
vận đang được tiêm vào buổi sáng thì nên tiếp tục dùng thuốc vào buổi sáng
của ngày sẽ kích thích trưởng thành nỗn sau cùng. Nếu GnRH đối vận được
tiêm vào buổi chiều, khoảng thời gian giữa mũi tiêm GnRH đối vận sau cùng
và hCG không nên vượt quá 8 giờ.


18
Liều hCG được khuyến cáo để kích thích trưởng thành noãn sau cùng
trong phác đồ GnRH đối vận là 5000 - 10000 IU. Một số nghiên cứu cũng cho
thấy không có sự khác biệt về khả năng trưởng thành nỗn, tỉ lệ thụ tinh và
tỉ lệ có thai khi dùng hCG liều 4000 IU so với liều 6000 [22].
1.1.2.2. Gây trưởng thành nỗn bằng Kisspeptin
Kisspeptin liên quan đến một nhóm các hormon peptide được phát hiện
gần đây, đóng vai trị chính trong sự điều hịa thần kinh sinh sản của con
người [23]. Sau khi phát hiện ra GnRH vào đầu năm 1970 [24], các nhà
nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm vị trí giải phẫu của cơ chế tạo ra xung GnRH.
Việc phát hiện ra các tế bào thần kinh kisspeptin ở vùng dưới đồi đã cung cấp
manh mối cho vị trí có thể của bộ tạo xung GnRH; những tế bào thần kinh
này dường như đóng vai trị trung tâm trong việc tạo ra xung GnRH ở các loài
động vật có vú. Kisspeptin, một peptide vùng dưới đồi được mã hóa bởi gen
KiSS1, có vai trị cơ bản trong việc kiểm sốt trục tuyến sinh dục và hiện
được cơng nhận là một yếu tố điều chỉnh quan trọng của sự khởi phát của tuổi
dậy thì, sự điều tiết của tuyến sinh dục qua trung gian hormon và kiểm soát
khả năng sinh sản [25]. Kisspeptin truyền tín hiệu trực tiếp đến các tế bào
thần kinh GnRH thông qua các hoạt động trên thụ thể kisspeptin để giải
phóng GnRH vào cửa tuần hồn, từ đó kích thích sự tiết ra cả LH và FSH từ

các tuyến sinh dục của thùy trước tuyến yên [26].
Mặc dù vẫn còn nhiều điều cần biết về vai trị của kisspeptin trong việc
kiểm sốt sự phóng nỗn và các tác động của nó ở trung tâm và/hoặc buồng
trứng, kết quả của các nghiên cứu sơ bộ đã mở đường cho việc sử dụng
kisspeptin như là tác nhân gây trưởng thành noãn một cách sinh lý. Gần đây,
trong các chu kỳ TTON, Jayasena C.N. và cs mô tả rằng kisspeptin có thể tạo
ra một đỉnh LH để gây trưởng thành nang noãn và tạo được trẻ sống. Thử


19
nghiệm đánh giá việc sử dụng kisspeptin - 54 để tạo ra sự trưởng thành noãn
đã được thực hiện vào năm 2014 [27].
1.1.2.3. Gây trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận
Trong những trường hợp có nguy cơ q kích buồng trứng thì một
trong những biện pháp tránh HCQKBT là khơng sử dụng hCG, hoặc hủy chu
kỳ điều trị hay kích thích tạo đỉnh LH nội sinh gây trưởng thành nỗn. Việc
hủy chu kỳ điều trị thường ít được bệnh nhân chấp nhận do đã tốn chi phí điều
trị KTBT trước đó.
Với phác đồ GnRH đối vận, người ta có thể khởi động trưởng thành
noãn sau cùng với một liều GnRH đồng vận thay cho hCG. GnRH đồng vận
thường được dùng với liều Busereline 0,5mg (Suprefact), Triptoreline 0,2mg
(Decapeptyl, Diphereline), Leuprolin 1mg (Prostap SR). Trong phác đồ này,
GnRH đối vận tác động ức chế đỉnh LH nội sinh bằng cách cạnh tranh với thụ
thể của GnRH ở tuyến yên. Sự gắn kết GnRH đối vận vào thụ thể ở tuyến yên
có đặc tính gắn kết nhanh và giải phóng thụ thể cũng nhanh mà khơng gây
điều hịa giảm thụ thể. Vài giờ sau tiêm GnRH đồng vận gây trưởng thành
noãn, thụ thể ở tuyến yên đã được giải phóng nhường chỗ cho sự gắn kết của
GnRH đồng vận. GnRH đồng vận có tác động flare-up, kích thích giải phóng
LH ngay sau tiêm vào cơ thể. Tận dụng tác động này, GnRH đồng vận được
sử dụng trong chu kỳ có sử dụng phác đồ đối vận để kích thích tạo đỉnh LH

nội sinh gây trưởng thành noãn đồng thời hạn chế được HCQKBT do khơng
phải sử dụng hCG [28].
Tuy nhiên, pha hồng thể khi gây trưởng thành nỗn bằng GnRH đồng
vận có đặc điểm khác với chu kỳ tự nhiên và khác với gây trưởng thành noãn
bằng hCG:


20
- Pha hoàng thể được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi người phụ nữ có
phóng nỗn cho đến khi bệnh nhân có thai hay bắt đầu có kinh nguyệt
khoảng 2 tuần sau đó. Sau khi phóng nỗn, pha hoàng thể của chu kỳ tự
nhiên được đặc trưng bởi sự hình thành nang hồng thể, chế tiết
hormon steroid, bao gồm progesterone và estradiol. Nếu có hiện tượng
thụ tinh và làm tổ xảy ra, phôi làm tổ sẽ chế tiết hCG giúp duy trì hồng
thể [29].
- Từ năm 1980, Edwards R.G. và cs đã nhận ra đặc điểm khơng bình
thường của pha hồng thể trong TTON [30]. Sau đó người ta thấy rằng
tất cả các chu kỳ KTBT làm thụ tinh ống nghiệm đều có bất thường về
pha hồng thể [31], [32]. Do hCG có thời gian bán hủy dài hơn LH nội
sinh của cơ thể, khi sử dụng hCG để khởi động trưởng thành nỗn trong
các chu kỳ có KTBT và theo sau bởi việc chọc hút trứng, các nang
nỗn và nang hồng thể được tạo ra nhiều hơn và chế tiết nhiều nội tiết
steroid hơn so với chu kỳ bình thường. Hiện tượng đa hồng thể chịu
tác động của hCG ở giữa chu kỳ làm nồng độ steroid tăng cao, ảnh
hưởng lên sự chấp nhận của nội mạc tử cung đồng thời ức chế tuyến
yên tiết LH. Thiếu LH làm cho hồng thể thiếu kích thích, dẫn đến
chức năng hoàng thể suy giảm và pha hoàng thể ngắn đi. Thời gian chế
tiết của các steroid của pha hoàng thể trong chu kỳ có KTBT ngắn hơn
chu kỳ tự nhiên khoảng 1 – 3 ngày.
- Đối với phác đồ GnRH đối vận sử dụng GnRH đồng vận để gây trưởng

thành noãn, trong 12 giờ đầu tiên sau tiêm thuốc, GnRH đồng vận bắt
đầu tạo ra một đỉnh LH nhưng chỉ gồm có 2 pha: một pha tăng ngắn
khoảng 4 giờ và một pha giảm dài khoảng 20 giờ, tổng cộng là khoảng
24 – 36 giờ (hình 1.2) [28]. Đỉnh LH này làm cho progesterone và
estradiol tăng. Sau đó, nồng độ progesterone và estradiol giảm trong 24
giờ tiếp theo trước khi chọc hút noãn. Sau khi chọc hút noãn, nồng độ


21
progesterone lại tăng thêm trong khi estradiol tiếp tục giảm do sự tổng
hợp steroid của buồng trứng đã chuyển từ pha nang nỗn sang pha
hồng thể. Nhìn chung, lượng progesterone và estradiol trong pha
hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn
sau cùng thấp hơn đáng kể so với các chu kỳ sử dụng hCG. Khi so sánh
với chu kỳ tự nhiên, đỉnh LH giữa chu kỳ tự nhiên gồm có 3 pha: một
pha tăng nhanh kéo dài 14 giờ, một pha bình nguyên kéo dài 14 giờ và
một pha giảm kéo dài 20 giờ, tổng cộng là 48 giờ. Do đó, tổng lượng
gonadotropin được phóng thích khi sử dụng GnRH đồng vận để khởi
động trưởng thành noãn sau cùng giảm đi đáng kể so với chu kỳ tự
nhiên. Với các đặc điểm trên của pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỉ lệ
sảy thai sớm rất cao trong những nghiên cứu đầu tiên về sử dụng GnRH
đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau cùng, dù các tác giả đã
sử dụng các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể hiện dùng: progesterone
và estradiol [33].

Hình 1.2. Đỉnh LH khi dùng GnRH đồng vận gây trưởng thành noãn
* Nguồn: theo Humaidan P. và cs (2011) [28]

1.1.3. Đánh giá độ trưởng thành của noãn
- Trưởng thành nhân (nucleus maturation)

22
Trưởng thành nhân của noãn thường chỉ được đánh giá trong các chu
kỳ thực hiện tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI), sau khi các tế bào
hạt và tế bào vành tia đã được loại bỏ. Về hình thái thơng thường, những
nỗn cịn ở giai đoạn GV (germinal vescicle), trạng thái nhân vẫn cịn ở
dạng túi hình cầu có chứa một hạt nhân to. Giai đoạn MI được xác định từ
lúc nỗn ở trạng thái khơng có sự hiện diện của túi nhân (GV) và chưa xuất
hiện thể cực thứ nhất. Noãn trưởng thành MII thường được nhận dạng bởi
sự hiện diện của thể cực thứ nhất trong khoang quanh noãn.
- Trưởng thành tế bào chất (ooplasmic maturation)
Sự trưởng thành về bào tương noãn thường đi kèm với việc khơng
xuất hiện các hình thái bất thường trong bào tương noãn, cùng với sự di
chuyển của những thể hạt vỏ từ bộ Golgi đến ngay bên dưới bề mặt noãn,
với vai trò quan trọng trong ngăn ngừa hiện tượng đa thụ tinh.
1.2. Hội chứng buồng trứng đa nang
1.2.1. Lịch sử phát hiện và tiêu chuẩn chẩn đoán
Leventhal M.L và Stein I.F. là hai nhà phụ khoa đầu tiên của Hoa Kỳ
phát hiện và mô tả hội chứng này vào năm 1935. Hai ông đã mô tả 7 trường
hợp người phụ nữ vơ kinh, có buồng trứng to và nhiều nang. Các trường hợp
này sau khi được mổ cắt góc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thường
[34]. Hơn 10 năm sau, trong một báo cáo trên tạp chí Sản phụ khoa Hoa Kỳ,
Stein lần đầu tiên nhấn mạnh sự kết hợp của các triệu chứng trên với các triệu
chứng khác như rậm lơng, béo phì và từ đó hội chứng Stein-Leventhal được
định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô kinh, rậm lơng, béo phì, buồng trứng
to và có nhiều nang [35].
Những năm sau đó một số tác giả khác cũng đã ghi nhận sự tăng LH,
kháng insulin cũng như hình ảnh buồng trứng nhiều nang nhỏ. Đến năm
1985, Adams đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN một cách hoàn

23
chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn được các nhà khoa học Châu Âu sử
dụng [36].
Tháng 4 năm 1990, tại Hoa Kỳ, Viện Y tế Quốc gia (NIH) đưa ra tiêu
chuẩn chẩn đoán HCBTĐN. Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhân phải
có đầy đủ các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và cận lâm sàng,
có rối loạn phóng nỗn. Tuy nhiên tiêu chuẩn hình ảnh buồng trứng đa
nang trên siêu âm lại không được đưa vào [37].
Tháng 5 năm 2003 tại Hà Lan hội nghị được tổ chức bởi Hiệp hội
Sinh sản và Phôi học Châu Âu (ESHRE) và Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa
Kỳ (ASRM). Kết quả của cuộc họp này, các đặc điểm siêu âm cho hình thái
buồng trứng đa nang đã được thêm vào định nghĩa NIH 1990, làm cho nó
được mở rộng hơn. Tiêu chí HCBTĐN ESHRE/ASRM 2003 yêu cầu sự
hiện diện của hai trong ba dấu hiệu sau: (1) dấu hiệu cường androgen trên
lâm sàng và/hoặc sinh hóa (HA - Hyperandrogenism); (2) rối loạn chức
năng phóng nỗn mạn tính (OD - Ovulation dysfunction); và (3) hình ảnh
buồng trứng đa nang (PCOM - Polycystic ovarian morphology), sau khi
loại trừ các nguyên nhân thứ cấp [38]. Như vậy theo định nghĩa này có thể
chia ra thành 4 nhóm kiểu hình của HCBTĐN gồm:
+ Kiểu hình A: HA + OD + PCOM
+ Kiểu hình B: HA+ OD
+ Kiểu hình C: HA + PCOM
+ Kiểu hình D: OD + PCOM.
Định nghĩa này về cơ bản đã mở rộng chẩn đoán HCBTĐN bao gồm
cả những phụ nữ có PCOM kết hợp với HA hoặc PCOM kết hợp với OD là
một thuật ngữ hơi rộng hơn so với OA (Oligo-/Anovulation) và bao gồm
các dạng OD khác ngoài khả năng ít hoặc khơng phóng nỗn. Việc đưa ra
các tiêu chí Rotterdam đã dẫn đến sự gia tăng số lượng bệnh nhân được

chẩn đoán mắc HCBTĐN, cũng như mở rộng các kiểu hình HCBTĐN so
với định nghĩa NIH [39].


24
- Chẩn đốn rối loạn phóng nỗn (OD):

Rối loạn phóng nỗn được chẩn đốn trên lâm sàng thơng qua các
biểu hiện của rối loạn kinh nguyệt. Rối loạn kinh nguyệt thường theo kiểu
kinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/năm) hay vơ
kinh (khơng có kinh >6 tháng), hoặc vịng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2
lần hành kinh < 24 ngày).
- Chẩn đoán cường androgen (HA):

Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng
và/hoặc cận lâm sàng. Lâm sàng thường có các biểu hiện: rậm lơng, mụn
trứng cá, hói đầu kiểu nam giới, béo phì (BMI > 23 kg/m 2 được chẩn đoán
thừa cân, BMI > 25 kg/m2 được chẩn đoán là béo phì). Cận lâm sàng: định
lượng testosteron máu, định lượng testosteron tồn phần có độ nhạy kém
trong chẩn đốn cường androgen. Định lượng testosteron tự do trong máu
có giá trị dự báo cao hơn nhưng khó khăn trong phương pháp định lượng
trực tiếp testosteron tự do. Do đó, hiện nay chỉ số testosteron tự do (Free
Testosterone Index - FTI) được khuyến cáo sử dụng để chẩn đốn cường
androgen.
Cơng thức tính như sau: FTI =Testosteron toàn phần/SHBG x 100
FTI > 6 được chẩn đốn là cường androgen.
- Chẩn đốn hình ảnh buồng trứng đa nang (PCOM):
Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm: khi siêu âm từ ngày
2 – 5 chu kỳ kinh thấy có sự hiện diện của ≥ 12 nang nỗn có kích
thước 2 – 9 mm trên một mặt cắt và/hay tăng thể tích buồng trứng > 10cm3

(thể tích buồng trứng = 0,523 x chiều dài x chiều rộng x độ dày) [40].


25
Sau đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy HA dường như là
yếu tố quyết định mạnh nhất của sinh lý bệnh HCBTĐN và là yếu tố dự
báo chính của rối loạn chức năng trao đổi chất liên quan [41], [42]. Do đó,
người ta đã gợi ý rằng những bệnh nhân HCBTĐN không tăng androgen
(tức là gồm rối loạn phóng nỗn và PCOM) khơng thực sự đại diện cho
bệnh nhân mắc hội chứng này và khác biệt về mặt căn nguyên với cường
androgen của HCBTĐN [43], [44]. Năm 2006, một nhóm do Hiệp hội
Androgen Excess & PCOS (AE-PCOS) tập hợp, gồm các nhà điều tra từ
Hoa Kỳ, Châu Âu và Châu Đại Dương, đã tiến hành đánh giá có hệ thống
các tài liệu được xuất bản để xác định mối liên hệ giữa kiểu hình
HCBTĐN và tỉ lệ mắc bệnh. Họ đã đưa ra tiêu chí AE-PCOS 2006: loại
trừ kiểu hình khơng cường androgen (tức là kiểu hình D, bao gồm
PCOM + OD) được đề xuất theo định nghĩa Rotterdam 2003 [43], [44].
Việc sử dụng toàn cầu các tiêu chí chẩn đốn HCBTĐN khác nhau
đã đặt ra các vấn đề về tính tương thích cho nghiên cứu HCBTĐN trên toàn
thế giới, điều này dẫn đến sự nhầm lẫn trong thực hành lâm sàng và sự
chậm trễ trong tiến trình tìm hiểu về hội chứng. Do đó, NIH năm 2012 đã
tiến hành hội thảo HCBTĐN về phương pháp dựa trên bằng chứng. Gồm
29 chuyên gia HCBTĐN từ các quốc gia khác nhau trình bày cho bốn thành
viên hội đồng có chun mơn nghiên cứu khơng thuộc HCBTĐN. Do đó,
hội đồng đã khuyến nghị sử dụng các tiêu chí ESHRE/ASRM 2003 rộng
hơn, nhưng kèm theo một mô tả chi tiết về kiểu hình HCBTĐN. Như đề
xuất trước đây của Azziz R. và cs [43], hội đồng đồng thuận NIH khuyến
nghị sử dụng phân loại kiểu hình sau: kiểu hình A: HA + OD + PCOM;
kiểu hình B: HA + OD; kiểu hình C: HA + PCOM; và kiểu hình D: OD +
PCOM [45].