nghiên cứu sử dụng metformin để kích thích nang noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kháng insulin

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế
Trờng đại học y h nội



W X







Vũ văn tâm







NGhiên cứu sử dụng metformin để
kích thích nang non trong điều trị
hội chứng buồng trứng đa nang có
kháng insulin




Chuyên ngành: Phụ khoa

Mã số: 62.72.13.02

Luận án tiến sỹ y học

Ngời hớng dẫn khoa học:
GS.TS. nguyễn khắc liêu

H Nội - 2009
LỜI CẢM ƠN


Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Phụ Sản
Trường Đại học Y Hà Nội; Sở Y Tế Hải Phòng; Ban Giám đốc Bệnh viện
Phụ Sản Hải Phòng đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập,
nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS. TS. Nguyễn Khắc Liêu là
người thày hướng dẫn luôn tận tình đóng góp những ý kiến quý báu trong
quá trình học tập nghiên cứu, xây dựng đề cương, thực hiện nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm thi luận
án tiến sĩ cấp nhà nước: - GS.TS Phan Trường Duyệt
- GS.TS Phạm Thi Minh Đức
- PGS. TS Cao Ngọc Thành

- PGS. TS Hoàng Kim Huyền
- PGS. TS Vương Tiến Hoà
- PGS. TS Nguyễn Viết Tiến
- TS. Phạm Thị Hoa Hồng
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: GS. TS. Trần Thị
Phương Mai; GS. TS. Đào Văn Phan; GS. TS Phan Trường Duyệt; GS.
TS Nguyễn Đức Vy; PGS. TS Nguyễn Viết Tiến đã giúp tôi trong quá trình
học tập nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Bs Đỗ Thu Thuỷ; TS
Nguyễn Văn Học; Bs Vũ Văn Chỉnh; DS Dương Xuân Yến; Bs Đỗ Thị
Hải; NHS Cao Thị Bích Hợp và tập thể khoa Hỗ Trợ Sinh Sản, bệnh viện
Phụ sản Hải Phòng.
Tôi xin chân thành cảm ơn Sự giúp đỡ của Thạc sĩ Đặng Văn Chức;
Nguyễn Văn Thành, Trường Đại học Y Hải Phòng đã giúp đỡ tôi xử lý số
liệu nghiên cứu.
Có được kết quả như ngày hôm nay, tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn
tới cha mẹ đã sinh thành và nuôi dưỡng. Xin cảm ơn vợ, con và những
người thân trong gia đình cùng bạn bè, đồng nghiệp, đã dành những tình
cảm quý báu, thường xuyên giúp đỡ, chia sẻ động viên, kích lệ tôi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 24 tháng 11 năm 2009


Vũ Văn Tâm

L
L
Ờ
Ờ


I
I


C
C
A
A
M
M


Đ
Đ
O
O
A
A
N
N

Tôi là: Vũ Văn Tâm.
Sinh ngày: 08 tháng 05 năm 1965.
Chức vụ: Bác sĩ.
Nơi công tác: Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng.
Tôi xin cam ñoan là tất cả những số liệu cũng như như kết quả nghiên cứu
ñã công bố trong luận án tiến sĩ của tôi là của riêng cá nhân tôi, do tôi nghiên
cứu mà có, tôi không hề sao chép hay vay mượn các số liệu cũng như kết quả
nghiên cứu của bất cứ tác giả nào ở cả trong nước và nước ngoài. Nếu có ai
phát hiện ñược tôi sao chép hay vay mượn các kết quả nghiên cứu của bất cứ
ai, tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm và xin chịu mọi hình thức kỉ luật.



N
N
g
g
à
à
y
y


2
2
4
4

t
t
h
h
á
á
n
n
g
g


1
1
1
1


n
n
ă
ă
m
m


2
2

0
0
0
0
9
9


N
N
g
g
ư
ư
ờ
ờ
i
i


v
v
i
i
ế
ế
t
t

c
c
a
a
m
m


ñ
ñ
o
o
a
a
n
n





V
V
Ũ
Ũ


V
V
Ă

Ă
N
N


T
T
Â
Â
M
M











M
M
Ụ
Ụ
C
C

L
L
Ụ
Ụ
C
C




ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: 4

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1.

ĐẶC

ĐIỂM

CẤU

TRÚC

VÀ

CHỨC

NĂNG

CỦA

TRỤC

VÙNG

DƯỚI

ĐỒI

TUYẾN

YÊN

VÀ

BUỒNG

TRỨNG. 4

1.1.1. Hệ thần kinh trung ương 4

1.1.2. Vùng dưới ñồi 4

1.1.3. Tuyến yên 5

1.1.4. Buồng trứng và cơ chế phóng noãn 6

1.2.

HỘI

CHỨNG

BUỒNG

TRỨNG

ĐA

NANG 12

1.3.

KHÁNG

INSULIN,

TĂNG

INSULIN

MÁU

VÀ

RỐI

LOẠN

PHÓNG

NOÃN

TRÊN

BỆNH

NHÂN

HCBTĐN 17

1.4.

CÁC

PHƯƠNG

PHÁP

KÍCH

THÍCH

NANG

NOÃN

TRONG

ĐIỀU

TRỊ

VÔ

SINH

DO

HCBTĐN 25

1.4.1. Kích thích nang noãn bằng clomiphen citrat 25

1.4.2. Các gonadotropin dùng kích thích nang noãn trên bệnh nhân HCBTĐN 27

1.4.3. Thuốc tăng nhạy cảm insulin kích thích nang noãn trên bệnh nhân HCBTĐN 29

CHƯƠNG 2: 35

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1.

ĐỐI

TƯỢNG

NGHIÊN

CỨU: 35

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn ñối tượng nghiên cứu: 35

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ñối tượng nghiên cứu: 36

2.2.

THIẾT

KẾ

NGHIÊN

CỨU 36

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: 36

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: 36

2.2.3. Chọn mẫu: 37

2.3.

NỘI

DUNG

VÀ

CÁC

BIẾN

SỐ

NGHIÊN

CỨU 38

2.3.1. Nghiên cứu hiệu quả sử dụng metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat 38

2.3.2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả ñiều trị 38

2.4.

CÔNG

CỤ

VÀ

VẬT

LIỆU

NGHIÊN

CỨU 39

2.4.1. Các phương tiện khám lâm sàng 39

2.4.2. Các phương tiện chẩn ñoán cận lâm sàng 39

2.4.3. Thuốc dùng ñể nghiên cứu 40

2.5.

KỸ

THUẬT

THU

THẬP

SỐ

LIỆU 40

2.5.1. Siêu âm buồng trứng: 40

5.2.2. Kỹ thuật ñịnh lượng hormon tuyến yên và insulin 41

5.2.3. Kỹ thuật ñịnh lượng glucose 41

2.6.

CÁC

BƯỚC

TIẾN

HÀNH 42

2.7.

CÁC

QUY

ƯỚC

VÀ

TIÊU

CHUẨN

ĐÁNH

GIÁ

CÓ

LIÊN

QUAN

TỚI

NGHIÊN

CỨU

VỀ

HCBTĐN 43

2.7.1. Tiêu chuẩn ñánh giá dấu hiệu nam tính hóa [1],[90] 43

2.7.2. Tiêu chuẩn ñánh giá kinh nguyệt [9]: 44










2.7.3. Tiêu chuẩn ñánh giá chỉ số khối cơ thể [1] 44

2.7.4. Tiêu chuẩn ñánh giá siêu âm buồng trứng ña nang [1], [8]: 44

2.7.5. Tiêu chuẩn ñánh giá phóng noãn và không phóng noãn[82] 44

2.7.6. Tiêu chuẩn ñánh giá các kết quả sinh hóa nội tiết trên bệnh nhân HCBTĐN [18] 45

2.7.7. Tiêu chuẩn ñánh giá mức ñộ kháng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI 45

2.8.

CÁCH

SỬ

DỤNG

THUỐC

VÀ

CÁCH

THEO

DÕI

SỬ

DỤNG

THUỐC 46

2.8.1. Thuốc metformin ñơn thuần: 46

2.8.2. Thuốc clomiphen citrat: 46

2.8.3. Theo dõi sử dụng thuốc và tác dụng không mong muốn: 46

2.9.

XỬ

LÝ

SỐ

LIỆU: 46

2.10.

ĐẠO

ĐỨC

TRONG

NGHIÊN

CỨU 47

CHƯƠNG 3: 49

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1.

TÍNH

ĐỒNG

NHẤT

VỀ

CÁC

THÔNG

SỐ

LIÊN

QUAN

ĐẾN

KẾT

QUẢ

ĐIỀU

TRỊ

GIỮA

HAI

NHÓM

NGHIÊN

CỨU 49

3.2.

KẾT

QUẢ

ĐIỀU

TRỊ

BẰNG

METFORMIN

ĐƠN

THUẦN

VÀ

METFORMIN

PHỐI

HỢP

VỚI

CLOMIPHEN

CITRAT 50

3.2.1. Kết quả ñiều trị bằng metformin ñơn thuần 50

3.2.2. Kết quả ñiều trị metformin phối hợp với clomiphen citrat 55

3.2.3. So sánh kết quả ñiều trị giữa hai phác ñồ 59

3.2.4. So sánh kết quả có thai theo chu kì ñiều trị giữa hai nhóm NC (Bảng 3.15) 64

3.3.

NHỮNG

YẾU

TỐ

ẢNH

HƯỞNG

TỚI

KẾT

QUẢ

ĐIỀU

TRỊ 65

3.4.

NHỮNG

TÁC

DỤNG

KHÔNG

MONG

MUỐN

CỦA

THUỐC

TRONG

QUÁ

TRÌNH

ĐIỀU

TRỊ 71

CHƯƠNG 4: 72

BÀN LUẬN 72

4.1.

BÀN

LUẬN

VỀ

KẾT

QUẢ

ĐIỀU

TRỊ 72

4.1.1. Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên sự rối loạn chế
tiết hormon tuyến yên 72

4.1.2 Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên một số yếu tố
chuyển hóa 74

4.1.3. Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên chỉ số kháng
insulin. 76

4.1.4. Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên tỷ lệ phóng noãn
và tỷ lệ có thai 77

4.2.

BÀN

LUẬN

VỀ

NHỮNG

YẾU

TỐ

ẢNH

HƯỞNG

TỚI

KẾT

QUẢ

ĐIỀU

TRỊ 82

4.2.1. Bàn luận về tuổi của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 82

4.2.2.Bàn luận về ñịa dư của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 83

4.2.3. Bàn luận về chỉ số BMI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 84

4.2.4. Bàn luận về chỉ số HOMA-IR của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều
trị 85

4.2.5. Bàn luận về chỉ số QUICKI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 87

4.2.6. Bàn luận tỷ lệ LH/FSH của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 88

4.3.

BÀN

LUẬN

VỀ

CHẨN

ĐOÁN

MỨC

ĐỘ

KHÁNG

INSULIN

TRÊN

BỆNH

NHÂN

HCBTĐN. 89

4.4.

BÀN

LUẬN

VỀ

LIỀU

LƯỢNG

CÁC

THUỐC

SỬ

DỤNG

TRONG

NGHIÊN

CỨU 94

4.4.1. Về liều lượng của thuốc metformin dùng trong nghiên cứu 94

4.4.2. Về liều lượng thuốc CC dùng trong nghiên cứu. 95

4.5.

BÀN

LUẬN

VỀ

TÁC

DỤNG

KHÔNG

MONG

MUỐN

CỦA

METFORMIN

TRONG

NGHIÊN

CỨU 96

4.6.

BÀN

LUẬN

VỀ

KHẢ

NĂNG

ÁP

DỤNG

CỦA

ĐỀ

TÀI

TRONG

THỰC

TIỄN

ĐIỀU

TRỊ. 97

4.6.1. Yêu cầu về chuyên môn ñể áp dụng ñề tài vào thực tiễn 97

4.6.2. Về thuốc ñiều trị 98

4.6.3. Về giá thành ñiều trị tối ña cho một bệnh nhân sử dụng hai loại phác ñồ metformin và CC 98

KẾT LUẬN 100

KIẾN NGHỊ 101











N
N
H
H
Ữ
Ữ
N
N
G

G


C
C
H
H
Ữ
Ữ


V
V
I
I
Ế
Ế
T
T


T
T
Ắ
Ắ
T
T


ADN: Acide Desoxyribo Nucleique

BMI: Body Mass Index
BTĐN: Buồng trứng ña nang
CNVC: Công nhân viên chức
DHEAS: Dehydroepiandrosterone
DHT: Dehydrotestosterone
FSH: Follicle stimulating Hormone
G/I: Tỷ lệ nồng ñộ glucose/nồng ñộ insulin lúc ñói.
GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone
HCBTĐN: Hội chứng buồng trứng ña nang
hCG: human Chorionic Gonadotropin
hMG: Human Menopausal Gonadotropin
HOMA-IR: Hemeostatis Model Assessment-Insulin Resistant
IGFBP: Insulinlike growth factor binding protein
IGF-1: Insulinlike growth factor-1
IGF-2: Insulinlike growth factor-2
KN: Kinh nguyệt
LH: Luteinizing Hormone
NN: Nang noãn
PN: Phóng noãn
PRL: Prolactin
QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
rFSH: recombinant FSH
SĐT: Sau ñiều trị
TB: Trung bình

TC-VTTC: Tử cung-vòi tử cung
TĐT: Trước ñiều trị
u-hFSH: urine-human FSH
VS: Vô sinh
WHO: World Health Organization

D
D
A
A
N
N
H
H


S
S
Á
Á
C
C
H
H


B

B
Ả
Ả
N
N
G
G



Bảng 3.1. Tính ñồng nhất ở một số thong số nghiên cứu giữa hai nhóm trước ñiều trị 49
Bảng 3.2. Tính ñồng nhất về ñặc ñiểm kinh nguyệt 50
Bảng 3.3. Sự thay ñổi nồng ñộ hormon tuyến yên 51
Bảng 3.4. So sánh một số yếu tố chuyển hóa giữa trước và sau ñiều trị 52
Bảng 3.5. So sánh chỉ số kháng insulin giữa trước ñiều trị và sau ñiều trị 53
Bảng 3.6. Tỷ lệ phóng noãn và có thai sau ñiều trị theo chu kì 54
Bảng 3.7. So sánh nồng ñộ hormon tuyến yên giữa trước ñiều trị với sau ñiều trị 55
Bảng 3.8. So sánh một số yếu tố chuyển hóa giữa trước ñiều trị và sau ñiều trị 56
Bảng 3.9. So sánh chỉ số kháng insulin trước ñiều trị và sau ñiều trị. 57
Bảng 3.10. So sánh kết quả phóng noãn và có thai theo tháng ñiều trị 58
Bảng 3.11. So sánh CSHQ giữa 2 phác ñồ trên sự rối loan chế tiết hormon tuyến yên. 60
Bảng 3.12. So sánh CSHQ giữa hai phác ñồ ñiều trị trên một số yếu tố chuyển hóa 61
Bảng 3.13. So sánh sự thay ñổi chỉ số kháng insulin giữa hai nhóm NC sau ñiều trị 62
Bảng 3.14. So sánh kết quả phóng noãn sau ñiều trị giữa hai nhóm NC 63
Bảng 3.15. Phân bố có thai theo tháng ñiều trị của 2 nhóm NC 64
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của tuổi ñến khả năng phóng noãn giữa hai nhóm NC 65
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của ñịa dư ñến tỷ lệ phóng noãn của 2 nhóm NC 66
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của BMI ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 67
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của chỉ số HOMA-IR ñến tỷ lệ phóng noãn của 2 nhóm NC 68
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của chỉ số QUICKI ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 69

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của tỷ lệ LH/FSH ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 70
Bảng 3.22. Tác dụng không mong muốn 71












D
D
A
A
N
N
H
H


S
S
Á
Á
C
C

H
H


B
B
I
I
Ể
Ể
U
U


Đ
Đ
Ồ
Ồ




Biểu ñồ 3.1. Chỉ số hiệu quả về nồng ñộ hormon tuyến yên ở nhóm NC1 51
Biểu ñồ 3.2. Chỉ số hiệu quả về một số yếu tố chuyển hóa ở nhóm NC1 52
Biểu ñồ 3.3. Chỉ số hiệu qủa sau ñiều trị của 2 chỉ số kháng insulin ở nhóm NC1 53
Biểu ñồ 3.4 Kết quả phóng noãn và kết quả có thai sau ñiều trị theo từng chu kì của nhóm
NC1 54
Biểu ñồ 3.5. Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của hormon tuyến yên ở nhóm NC2 56
Biểu ñồ 3.6. Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của một số yếu tố chuyển hóa ở nhóm NC2 57
Biểu ñồ 3.7. Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của chỉ số kháng insulin ở nhóm NC2 58

Biểu ñồ 3.8. Kết quả phóng noãn và kết quả có thai sau ñiều trị của NC2 59
Biểu ñồ 3.9. So sánh chỉ số hiệu quả sau ñiều trị lên sự thay ñổi nồng ñộ hormon tuyến yên
giữa hai nhóm NC 60
Biểu ñồ 3.10. So sánh chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của một số yếu tố chuyển hóa giữa hai
nhóm NC 61
Biểu ñồ 3.11. So sánh CSHQ sau ñiều trị về chỉ số kháng insulin giữa hai nhóm NC 62
Biểu ñồ 3.12. Số bệnh nhân có nang noãn trưởng thành ở các chu kì ñiều trị 63
Biểu ñồ 3.13. So sánh số bệnh nhân có thai theo tháng ñiều trị của hai nhóm nghiên cứu. 64
Biểu ñồ 3.14. Ảnh hưởng của tuổi ñến tỉ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 65
Biểu ñồ 3.15. So sánh ảnh hưởng của ñịa dư ñến kết quả phóng noãn của 2 nhóm NC 66
Biểu ñồ 3.16. Ảnh hưởng của BMI ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 67
Biểu ñồ 3.17. Ảnh hưởng của chỉ số HOMA-IR ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 68
Biểu ñồ 3.18. Ảnh hưởng của chỉ số QUICKI ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 69
Biểu ñồ 3.19. Ảnh hưởng của tỷ lệ LH/FSH ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 70









D
D
A
A
N
N
H

H


S
S
Á
Á
C
C
H
H


H
H
Ì
Ì
N
N
H
H




Hình 1.1: Hoạt ñộng của thùy trước tuyến yên 5
Hình 1.2: Các giai ñoạn phát triển của nang noãn 7
Hình 1.3. Sự phát triển nang noãn và phóng noãn 11
Hình 1.4. Buồng trứng ña nang qua nội soi 12
Hình 1.5. Buồng trứng ña nang cắt ngang 13

Hình 1.6 Hình ảnh buồng trứng ña nang qua siêu âm 15
Hình 1.7 Hình ảnh siêu âm buồng trứng bình thường (bên trái), và buồng trứng ña nang
(bên phải) 15
Hình 1.8 Mô hình mô phỏng tổ chức ña nang và buồng trứng bình thường 16
Hình 1.9. Cửa sổ phần mềm tính toán chỉ số HOMA-IR của ñại học Oxford 18
Hình 1.10. Cơ chế hấp thụ glucose tại màng tế bào ở người bình thường 20
Hình 1.11. Sự rối loạn hấp thụ glucose tại màng tế bào ở bệnh nhân có kháng insulin 21
Hình 1.12. Đồ thị mô tả tương quan giữa nồng ñộ insulin và thời gian trong test dung
nạp ñường huyết 21

D
D
A
A
N
N
H
H


S
S
Á
Á
C
C

H
H


S
S
Ơ
Ơ


Đ
Đ
Ồ
Ồ




Sơ ñồ 1.1. Tác dụng của FSH và LH trong pha nang noãn sớm 8
Sơ ñồ 1.2. Cơ chế ñiều hòa hoạt ñộng tạo nhân thơm 9
của tế bào hạt buồng trứng 9
Sơ ñồ 1.3. Cơ chế nội tiết trong pha chọn lọc nang noãn vượt trội 10
Sơ ñồ 1.4. Cơ chế tăng insulin máu dẫn ñến tăng androgen máu trên bệnh nhân
HCBTĐN 24
Sơ ñồ 1.5. Thiết kế nghiên cứu 37
Sơ ñồ 1.6. Sơ ñồ lựa chọn phác ñồ ñiều trị 102

Đ
Đ
Ặ
Ặ
T
T


V
V
Ấ
Ấ
N

N


Đ
Đ
Ề
Ề



Năm 1935, Irving F. Stein và Michael L. Leventhal là hai bác sĩ phụ
khoa người Mỹ ñã mô tả lần ñầu tiên một hội chứng phức tạp có liên quan
ñến rối loạn phóng noãn. Hai tác giả này ñã mô tả 7 bệnh nhân vô sinh
(trong ñó có 4 người béo phì) với các triệu chứng rối loạn kinh nguyệt, nam
tính hóa, buồng trứng to, vỏ dày và ña nang. Hai tác giả này cũng ñã ñưa ra
quan ñiểm ñiều trị của mình là phẫu thuật cắt bỏ một phần buồng trứng với
lý do là buồng trứng to và vỏ dày dẫn ñến vô sinh [25], [52], [71].
Ngày nay, hội chứng buồng trứng ña nang (HCBTĐN) ñược biết ñến là
một bệnh lý gây rối loạn phóng noãn thường gặp nhất trong lứa tuổi sinh
sản. Theo nghiên cứu của Franks năm 1995 [62], thì HCBTĐN chiếm từ 5-
10% các bệnh nhân vô sinh và chiếm trên 70% những trường hợp vô sinh
do không phóng noãn [1], [18], [23]. Ngoài ra, HCBTĐN không chỉ gây vô
sinh mà còn liên quan ñến bệnh ñái tháo ñường týp 2, bệnh tim mạch
…[22], [105].
Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, HCBTĐN là vấn ñề rất ñược quan tâm
vì nó là bệnh lý gây vô sinh khá phổ biến với những biểu hiện lâm sàng ña
dạng và kết quả ñiều trị rất hạn chế. Đặc biệt là có một tỷ lệ khá cao những
bệnh nhân thất bại với hầu hết các phương pháp ñiều trị ñược áp dụng, kể
cả nội khoa và ngoại khoa. Những năm gần ñây, nhiều công trình nghiên
cứu cho thấy rằng, tỷ lệ bệnh nhân HCBTĐN có biểu hiện kháng insulin

hay tăng insulin máu chiếm khoảng 70% - 80%. Đồng thời người ta cũng
ñã chứng minh ñược mối liên quan chặt chẽ giữa tình trạng kháng insulin
với tăng androgen máu ở những bệnh nhân này. Đây chính là cơ sở ñể các
nhà nội tiết học sinh sản và thầy thuốc ñiều trị vô sinh có quan ñiểm mới về









cơ chế bệnh sinh cũng như phương pháp ñiều trị vô sinh do HCBTĐN. Dựa
trên cơ sở này mà trên thế giới ñã xây dựng ñược một chiến lược cụ thể
trong ñiều trị vô sinh do HCBTĐN vào năm 2007[19], [20], [21]. Việc
chẩn ñoán mức ñộ kháng insulin và tăng insulin máu trên những bệnh nhân
HCBTĐN ñược ñặc biệt quan tâm trước khi lựa chọn phương pháp ñiều trị.
Trên những bệnh nhân có kháng insulin và tăng insulin máu thì việc ñiều trị
làm giảm tình trạng kháng insulin ñược ñưa lên hàng ñầu và trong suốt quá
trình ñiều trị, thậm chí cả trong 3 tháng ñầu của quá trình thai nghén ñể
giảm bớt nguy cơ sẩy thai sớm do tăng insulin máu của những bệnh nhân
này [40], [49]. Ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế giới, việc
ñiều trị tăng nhạy cảm insulin trên bệnh nhân vô sinh do HCBTĐN có
kháng insulin và tăng insulin máu là khá phổ biến và ñược coi như là
phương pháp ñiều trị ñầu tay ngay cả khi làm thụ tinh trong ống nghiệm
cho những bệnh nhân này. Thuốc ñược ñánh giá an toàn, hiệu quả và kinh
tế nhất ñược áp dụng rộng rãi là metformin. Đây là thuốc ñiều trị tăng nhạy
cảm tế bào ñối với insulin ñược áp dụng khá rộng rãi cho những bệnh nhân
ñái tháo ñường týp 2 vì tính hiệu quả và an toàn ngay cả khi bệnh nhân có

thai [105].
Tại Việt Nam, năm 1962, Giáo sư Đinh Văn Thắng là người ñầu tiên
phát hiện hai bệnh nhân HCBTĐN không có nam tính hóa và không có
biểu hiện thiểu kinh mà là rong kinh. Ông ñã cùng ñồng nghiệp tiến hành
phẫu thuật cắt góc buồng trứng ñể ñiều trị vô sinh cho hai bệnh nhân này và
ñạt kết quả có thai và hết rong kinh. Từ ñó ñến nay, ñã có nhiều công trình
nghiên cứu về HCBTĐN kể cả thực nghiệm của các tác giả ñược ñăng báo
và báo cáo trong các hội nghị khoa học cũng như trong một số luận văn tốt
nghiệp[1], [7], [9], [10].









Từ năm 2003 ñến nay, ở nước ta, ñã có một số nơi áp dụng metformin
trong ñiều trị vô sinh do HCBTĐN, song chưa có một nghiên cứu chính
thức về tác dụng của loại thuốc này trên bệnh nhân HCBTĐN [19], [20].
Việc sử dụng metformin trên bệnh nhân HCBTĐN còn mang tính ñại trà,
không ñánh giá mức ñộ kháng insulin và tăng insulin máu trên bệnh nhân
HCBTĐN ñể có sự lựa chọn phương pháp ñiều trị cụ thể. Vì vậy, có những
bệnh nhân không có kháng insulin vẫn chỉ ñịnh dùng metformin dẫn ñến
những lệch lạc trong kết quả ñiều trị.
Trước những thực tế trên, ñể có sự ñánh giá một cách ñúng mức về tác
dụng của metformin trên bệnh nhân HCBTĐN có kháng insulin, ñề tài
“Nghiên cứu sử dụng metformin ñể kích thích nang noãn trong ñiều trị
hội chứng buồng trứng ña nang có kháng insulin” ñược tiến hành với hai

mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả sử dụng metformin ñơn thuần và metformin phối
hợp với clomiphen citrat ñể kích thích nang noãn trong ñiều trị vô sinh
do hội chứng buồng trứng ña nang có tăng insulin máu .
2. Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn khi sử dụng
metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat ñể kích
thích nang noãn trên bệnh nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng ña
nang có tăng insulin máu.










C
C
H
H
Ư
Ư
Ơ
Ơ
N
N
G
G

1
1
:
:




T
T
Ổ
Ổ
N
N
G
G


Q
Q
U
U
A
A
N
N

T
T
À
À
I
I


L
L
I
I
Ệ
Ệ
U
U



1.1. ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA TRỤC VÙNG
DƯỚI ĐỒI TUYẾN YÊN VÀ BUỒNG TRỨNG.
Hoạt ñộng của sinh lý sinh sản nữ ñược ñiều hòa và kiểm soát bởi hệ
thống thần kinh - nội tiết khá phức tạp. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ
là hai buồng trứng với hai chức năng gắn liền nhau là sản sinh nội tiết và
sản sinh noãn. Các chức năng của buồng trứng ñược ñiều hòa và kiểm soát
chặt chẽ bởi thần kinh trung ương, vùng dưới ñồi, tuyến yên và các yếu tố
nội tại buồng trứng. Các cơ quan này tương tác với nhau thông qua các chất
trung gian hóa học và các hormon bằng cơ chế thần kinh và thể dịch [2],
[16], [36], [72], [78].
1.1.1. Hệ thần kinh trung ương

Hệ thần kinh trung ương có ý nghĩa rất ña dạng và phức tạp ñối với sinh
lý sinh sản. Quá trình tương tác giữa ñại não, hệ viền và vùng dưới ñồi
thông qua các chất trung gian hóa học như adrenalin, noradrenalin,
dopamin, serotonin, endorphin. Các chất trung gian hóa học hoạt ñộng
thông qua các thụ thể ñặc hiệu ñể ñiều hòa chức năng của mỗi tế bào thần
kinh dưới dạng kích thích hoặc ức chế [36], [41].
1.1.2. Vùng dưới ñồi
Vùng dưới ñồi có liên quan ñến hoạt ñộng sinh sản nữ và ñặc biệt là các
nhân dưới vỏ có các tế bào thần kinh có khả năng ñặc biệt ñể tổng hợp các
hormon giải phóng, vận chuyển oxytoxin và vasopressin. Nhiệm vụ chủ
yếu của các nhân vùng dưới ñồi là kết hợp giữa thần kinh thực vật và ñiều









hòa nội tiết, trong ñó có cả quá trình ñiều hòa và trung chuyển các hormon
giải phóng hướng sinh dục [60].
1.1.3. Tuyến yên
Về mặt hình thái cũng như chức năng tuyến yên ñược chia làm 2 thùy:
thùy sau và thùy trước. Nhưng chỉ có thùy trước của tuyến yên là chế tiết
các hormon hướng sinh dục.

Hình 1.1: Hoạt ñộng của thùy trước tuyến yên [84]
Thùy trước tuyến yên chế tiết FSH và LH kích thích nang noãn phát triển.
Các hormon Follicle Stimulating Hormone (FSH) và Luteinizing

Hormone (LH) ñược sản xuất và chế tiết tại thùy trước của tuyến yên có tác
dụng kích thích sự phát triển, trưởng thành của nang noãn và gây phóng
noãn. Bản chất hóa học của

FSH và LH là glycoprotein, ñược cấu tạo từ 2
tiểu ñơn vị là chuỗi không ñặc hiệu α (giống nhau cả ở FSH và LH) và









chuỗi ñặc hiệu β có khác nhau. Các thụ thể của FSH và LH là các vị trí gắn
kết ñặc hiệu với các vùng ngoại bào và nội bào cũng như 7 cầu liên màng ở
tế bào vỏ và tế bào hạt ở buồng trứng. Sự chế tiết hormon hướng sinh dục
FSH và LH của tuyến yên diễn ra theo chu kì [16], [38], [41], [42], [89].
1.1.4. Buồng trứng và cơ chế phóng noãn
1.1.4.1. Buồng trứng
Buồng trứng là hai cơ quan hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung
với kích thước 4 x 2 x 1cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng
trứng làm 2 phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và
vùng tủy buồng trứng. Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở
vùng vỏ buồng trứng, chúng bao gồm noãn bào ñược bao bọc bởi các tế
bào hạt, ngoài cùng là các tế bào vỏ. Vùng tủy của buồng trứng chủ yếu là
các tế bào của tổ chức liên kết không có chức năng sinh sản.
Khởi ñầu của thời kỳ trưởng thành sinh dục, ở hai buồng trứng có
khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy và nang noãn ở tất cả các giai

ñoạn. Sự trưởng thành nang noãn trải qua các giai ñoạn nang noãn nguyên
thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và nang de
Graaf. Từ giai ñọan nang noãn thứ cấp ñã hình thành gò noãn, người ta còn
gọi là nang noãn chứa gò noãn. Sự trưởng thành từ nang noãn nguyên thủy
ñến giai ñoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào FSH và LH kéo dài khoảng
3 tháng [41], [42], [55], [72].
1.1.4.2. Cơ chế phóng noãn
Trong mỗi một chu kỳ phóng noãn có khoảng 30 nang noãn tạo thành
một ñoàn hệ noãn mà sự phát triển của chúng phụ thuộc vào gonadotropin.
Từ ñoàn hệ noãn này sẽ có một nang noãn vượt trội ñược chọn lọc, phát









triển và trưởng thành. Quá

trình chọn lọc, phát triển và trưởng thành của
nang noãn nguyên thủy trải qua ba giai ñoạn [16], [33], [36].


Hình 1.2: Các giai ñoạn phát triển của nang noãn [44]
Nang sơ cấp có ñường kính 50µm, chưa có lớp tế bào vỏ trong và chưa có dịch nang.
1 - Nang thứ cấp có ñường kính 200µm, ñã có lớp tế bào vỏ trong nhưng chưa có dịch
nang
2 - Nang tam cấp có ñường kính 500µm, ñã có dịch nang và hình thành gò noãn

3 - Nang trưởng thành có ñường kính khoảng 20mm, lớp tế bào vỏ trong nang phát triển
mạnh và chế tiết nhiều dịch nang.
Các hormon tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành nang
noãn gồm có gonadotropin, activin, inhibin. Người ta chia quá trình phát
triển nang noãn thành những giai ñoạn sau:









Pha nang noãn sớm
FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích tế
bào hạt của buồng trứng sản xuất insulinlike-growth-factor-2 (IGF-2). Dưới
tác dụng của IGF-2, các tế bào vỏ buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào vỏ
trong và bao bọc noãn một cách trực tiếp. Các tế bào vỏ trong này ñáp ứng
với các tác ñộng ñiều hòa của tuyến yên thông qua các thụ thể của FSH và
LH. Khi cholesterol trong máu ñược ñưa vào trong các tế bào vỏ, chúng
ñược chuyển hóa thành androstenedion và testosteron. Các steroid này
ñược tạo nhân thơm dưới tác ñộng của aromatase [35], [36], [78].

Sơ ñồ 1.1. Tác dụng của FSH và LH trong pha nang noãn sớm [16]
FSH là hormon ñiều hòa chính của tuyến yên ñối với sự phát triển nang
noãn. Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ ñược kích thích
sản xuất ra IGF-2. IGF-2 sẽ biệt hóa lớp tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế
bào vỏ trong nang noãn. Cuối cùng LH kích thích tế bào vỏ trong nang
noãn tổng hợp testosteron từ cholesterol.

Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tăng tiết
activin. Chất này không những ức chế tiết androgen mà còn kích thích
IGF-2
Tế bào
vỏ
Tế bào
hạt
FSH
LH
Testosteron
Estradiol









tuyến yên chế tiết FSH. Cơ chế ñiều hòa này ñảm bảo cho hệ thống men
thơm hóa trong các tế bào hạt hoạt ñộng một cách ñầy ñủ, ñồng thời giúp
cho các tế bào hạt trở nên nhạy cảm với tác ñộng của LH [26].

Sơ ñồ 1.2. Cơ chế ñiều hòa hoạt ñộng tạo nhân thơm
của tế bào hạt buồng trứng [16]
-
Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản xuất ra cả
activin lẫn inhibin
- Khi nồng ñộ activin trong buồng trứng tăng cao sẽ kích thích tuyến yên chế tiết ngày

càng nhiều FSH và ức chế tế bào vỏ trong nang tổng hợp testosteron từ cholesterol.
- Khi nồng ñộ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên chế tiết FSH ñồng thời
kích thích tế bào vỏ trong nang tổng hợp testosteron từ cholesterol.
FSH còn kích thích sự sản sinh tế bào hạt của buồng trứng thông qua
yếu tố insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 ñược sản xuất tại gan
thông qua Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), dưới dạng
insulinlike growth factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng ñộ FSH tăng
sẽ kích thích tác dụng của IGFBP protease, khi ñó IGF-1 sẽ ñược tách khỏi
-
Testosteron
Activin
Tế bào
vỏ
Tế bào
hạt
FSH
LH
Inhibin
Testosteron
Estrogen
+
+

-

IGFBP và có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [35], [36], [78], [91]
Pha chọn lọc
Khi nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt càng tăng, sự sản
xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách ñặc hiệu vào inhibin
và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác, hormon inhibin ñồng thời
ñược sản xuất sẽ có tác dụng ñối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một
cách tương ñối. Chỉ những nang noãn có lượng tế bào hạt tăng nhạy với
FSH mới có khả năng tăng tiếp nhận FSH và phát triển.




Sơ ñồ 1.3. Cơ chế nội tiết trong pha chọn lọc nang noãn vượt trội [16].
Nhờ có tác dụng của FSH mà số lượng tế bào hạt của buồng trứng ñược
gia tăng vì thế mà sản xuất inhibin, follistatin cũng ngày càng gia tăng.
Follistatin ức chế activin (chất có nồng ñộ luôn cao hơn inhibin) nhờ vậy
mà sự sản xuất androgen ở nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng
qua ñó mà các nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa ñể nhường chỗ cho
Testosteron
Testosteron
Activin
Tế bào
vỏ
Tế bào
hạt
FSH

LH
Inhibin
Estrogen









nang noãn vượt trội phát triển.
Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không ñủ ñến
mức cần thiết do sự thiếu hụt tương ñối FSH sẽ thoái triển ñể nhường chỗ
cho những nang noãn vượt trội. Và khi ñó chỉ những nang noãn vượt trội
mới tiếp tục phát triển, trưởng thành và chín ở giai ñoạn tiền phóng noãn.
Sự phóng noãn
Nang noãn vượt trội sẽ ngày càng chế tiết nhiều estradiol ñến mức ñộ
cao vào giữa chu kì dẫn ñến sự xuất hiện ñỉnh LH. Lượng LH lớn sẽ kích
thích các prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các enzym tiêu hủy
protein trên thành nang noãn. Các enzym proteinase tiêu hủy màng cơ bản
của nang noãn dẫn ñến hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng
trứng) [9], [36], [42].


Hình 1.3. Sự phát triển nang noãn và phóng noãn [44]

Buồng trứng của người trưởng thành có nang noãn ở các giai ñoạn khác
nhau từ nang nguyên thủy cho ñến nang noãn chín và có sẹo phóng noãn.
1.2. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
Stein và Leventhal là hai tác giả ñầu tiên mô tả một hội chứng ở những
người phụ nữ vô sinh có rối loạn kinh nguyệt, không phóng noãn, có thể có
béo phì và nam tính hóa mà ngày nay có tên gọi tiếng Anh là Polycystic
Ovary Syndrome (PCOS). Hai tác giả này ñã nhận ñịnh rằng nguyên nhân
gây vô sinh của những bệnh nhân này là do vỏ buồng trứng quá dày nên
không thể phóng noãn ñược [1], [2], [71].



Hình 1.4. Buồng trứng ña nang qua nội soi
Buồng trứng ña nang có kích thước to hơn bình thường, vỏ dày và
không có sẹo phóng noãn.