Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (smedds) chứa loratadin

.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ LY BĂNG

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS)
CHỨA LORATADIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020

.


.

i

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ LY BĂNG

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ (SMEDDS)
CHỨA LORATADIN

Chuyên ngành: Công nghệ sản xuất dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. HUỲNH TRÚC THANH NGỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020

.


.

ii

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG .................................................................................................. vi
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii
CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................... 1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LORATADIN ..................................................................... 3
2.1.1. Tính chất lý hóa ......................................................................................... 3
2.1.2. Tính tan và tính thấm ................................................................................. 3
2.1.3. Độ ổn định loratadin .................................................................................. 4

2.1.4. Phương pháp định lượng loratadin ............................................................ 5
2.1.5. Đặc điểm về dược lý, dược động học và chỉ định ..................................... 5
2.1.6. Một số chế phẩm chứa loratadin ................................................................ 6
2.2. TỔNG QUAN VỀ HỆ TỰ NHŨ ..................................................................... 7
2.2.1. Khái niệm................................................................................................... 7
2.2.2. Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ ............................................... 7
2.2.3. Thành phần của SMEDDS......................................................................... 9
2.2.4. Giản đồ pha .............................................................................................. 12
2.2.5. Phương pháp bào chế SMEDDS ............................................................. 13
2.2.6. Xây dựng công thức SMEDDS ............................................................... 13
2.2.7. Các tiêu chí đánh giá SMEDDS .............................................................. 14
2.2.8. Một số hệ tự nhũ đã được nghiên cứu ..................................................... 16
2.2.9. Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của loratadin .................................... 18
2.2.10. Ứng dụng của SMEDDS trong bào chế các dạng thuốc ......................... 19
CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................. 21
3.1. ĐỐI TƯỢNG ................................................................................................. 21
3.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 23

.


.

iii

3.2.1. Sàng lọc tá dược để điều chế SMEDDS – LOR ...................................... 23
3.2.2. Xây dựng công thức SMEDDS – LOR ................................................... 25
3.2.3. Đánh giá tính chất SMEDDS – LOR....................................................... 25
3.2.4. Hóa rắn SMEDDS – LOR tiềm năng ...................................................... 35
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN .................................... 39

4.1. SÀNG LỌC TÁ DƯỢC ĐỂ ĐIỀU CHẾ SMEDDS – LOR .......................... 39
4.1.1. Độ tan của loratadin trong các tá dược .................................................... 39
4.1.2. Lựa chọn pha dầu..................................................................................... 41
4.1.3. Lựa chọn chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt/đồng dung môi ................ 41
4.1.4. Xây dựng giản đồ pha .............................................................................. 43
4.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC SMEDDS – LOR............................................. 44
4.2.1. Khảo sát khả năng tải hoạt chất trên một số hệ SMEDDS tiềm năng ..... 44
4.2.2. Khảo sát sự ổn định của SMEDDS – LOR trong các pH khác nhau ...... 46
4.2.3. Điều chế hệ SMEDDS – LOR 10%......................................................... 47
4.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT SMEDDS – LOR ................................................ 48
4.3.1. Cảm quan ................................................................................................. 48
4.3.2. Đánh giá độ bền của SMEDDS – LOR ................................................... 48
4.3.3. Ảnh hưởng của độ pha lỗng và pH của dung mơi pha lỗng ................. 49
4.3.4. Đo kích thước tiểu phân và thế zêta ........................................................ 51
4.3.5. Định lượng loratadin trong SMEDDS bằng phương pháp HPLC ........... 53
4.3.6. Thẩm định quy trình định lượng loratadin trong SMEDDS bằng HPLC 53
4.3.7. Độ hòa tan in vitro ................................................................................... 57
4.3.8. Thẩm định quy trình định lượng loratadin trong thử nghiệm độ hòa tan
bằng quang phổ UV – Vis ................................................................................... 59
4.3.9. Thử tính thấm ex vivo qua ruột chuột cơ lập ........................................... 62
4.4. HĨA RẮN SMEDDS – LOR 10% ................................................................ 63
4.4.1. Thu thập thông tin về thuốc đối chiếu ..................................................... 63
4.4.2. Điều chế SMEDDS – LOR 10% cỡ lô 300 g .......................................... 64
4.4.3. Các khảo sát sơ bộ về chất mang rắn ....................................................... 65

.


.

iv

4.4.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS – LOR 10 mg ... 67
4.5. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ ................................................................ 71
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................ 76
5.1. KẾT LUẬN .................................................................................................... 76
5.2. ĐỀ NGHỊ........................................................................................................ 77
TÀI LIỆU THAM KHẢ̉O ......................................................................................... 78
PHỤ LỤC

.


.

v

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Chữ tiếng anh

Chữ tiếng việt

The Biopharmaceutics Classification Hệ thống phân loại sinh dược
System
học
Dược điển Việt Nam
Dimethyl sulfoxyde
Dimethyl sulfoxit

Hóa rắn hệ vi tự nhũ chứa
Florite SMEDDS Loratadin
loratadin bằng Florite
Giải phóng hoạt chất tích lũy
Hydrophilic – Lipophilic Balance
Trị số tương quan nước – dầu
High Performance Liquid
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
Chromatography
Hydroxypropyl methyl
Hydroxypropyl methyl cellulose
cellulose
Hard gelatin capsule
Nang gelatin cứng
International Conference on
Hội nghị hòa hợp quốc tế
Harmonisation
Khối lượng/khối lượng
Krebs Ringer Phosphate buffer
Đệm Krebs Ringer phosphat
Polyethylen glycol
Polyethylen glycol
Polydiversity index
Chỉ số đa phân tán
Bioavailability
Sinh khả dụng
Self-emulsifying Drug Delivery
Hệ tự nhũ tạo nhũ tương
System
Self-microemulsifing Drug Delivery

Hệ vi tự nhũ
System
Self-nanoemulsifying Drug Delivery
Hệ tự nhũ nano
System
Solid – Self microemulsifying Drug
Hệ vi tự nhũ dạng rắn
Delivery System
Self-microemulsifing Drug Delivery
Hệ vi tự nhũ chứa loratadin
System containing Loratadine
Standard Deviation
Độ lệch chuẩn
Statistical Package for the Social
Phần mềm thống kê phân tích
Sciences
Relative Standard Deviation
Độ lệch chuẩn tương đối
Trung bình
Tiêu chuẩn cơ sở
Ultraviolet-Visible Spectroscopy
Quang phổ tử ngoại-khả kiến
The United States Food and Drug
Cục quản lý thực phẩm và
Administration
dược phẩm Hoa Kỳ
The United States Pharmacopeia
Dược điển Mỹ

BCS

DĐVN
DMSO
F.S.LOR
GPHCTL
HLB
HPLC
HPMC
HGC
ICH
kl/kl
KRPB
PEG
PDI
SKD
SEDDS
SMEDDS
SNEDDS
S.SMEDDS
SMEDDS –
LOR
SD
SPSS
RSD
TB
TCCS
UV – VIS
US FDA
USP

.

.

vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Một số chế phẩm chứa loratadin .................................................................6
Bảng 2.2. Phân loại và đặc điểm của các hệ tự nhũ khác nhau...................................7
Bảng 2.3. Một số pha dầu thường được sử dụng ......................................................10
Bảng 2.4. Giá trị HLB của một số chất diện hoạt thường dùng ................................11
Bảng 2.5. Một số hệ tự nhũ đã được nghiên cứu ......................................................16
Bảng 2.6. Các nghiên cứu về S.SMEDDS dùng chất mang rắn ...............................20
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu được sử dụng trong nghiên cứu ........................... 21
Bảng 3.2. Danh mục hóa chất – dung mơi được sử dụng trong nghiên cứu .............22
Bảng 3.3. Danh mục trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ..................................22
Bảng 4.1. Độ tan tương đối của loratadin trong các tá dược .................................... 39
Bảng 4.2. Độ truyền qua của pha dầu và các chất diện hoạt .....................................42
Bảng 4.3. Độ truyền qua của pha dầu, chất diện hoạt và các chất đồng diện hoạt ...43
Bảng 4.4. Tỷ lệ thành phần các công thức SMEDDS tiềm năng ..............................45
Bảng 4.5. Kết quả khảo sát khả năng tải loratadin của các SMEDDS tiềm năng.....45
Bảng 4.6. Độ ổn định sau khi pha loãng trong pH 1,2; 4,5 và 6,8 của các SMEDDS –
LOR với tỷ lệ tải 10% và 12,5% ...............................................................................46
Bảng 4.7. Độ bền nhiệt động của các công thức SMEDDS – LOR 10% ....................48
Bảng 4.8. Kết quả khảo sát khả năng tự nhũ trong môi trường nước, pH 1,2; 4,5; 6,8
với độ pha loãng 50, 100, 250 lần của các công thức SMEDDS – LOR 10% .........50
Bảng 4.9. Kết quả đo kích thước tiểu phân và thế zêta trong nước cất của các công
thức A3 – A5 – A6 ....................................................................................................51
Bảng 4.10. Kết quả định lượng loratadin trong công thức A6 ..................................53
Bảng 4.11. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống .........................................53

Bảng 4.12. Kết quả thẩm định khoảng tuyến tính .....................................................55
Bảng 4.13. Kết quả thẩm định độ chính xác .............................................................55
Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng.....................................................................56

.


.

vii

Bảng 4.15. Kết quả độ hịa tan cơng thức A6 và nguyên liệu loratadin trong các môi
trường ........................................................................................................................57
Bảng 4.16. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống .........................................59
Bảng 4.17. Kết quả thẩm định khoảng tuyến tính .....................................................61
Bảng 4.18. Kết quả thẩm định độ chính xác .............................................................61
Bảng 4.19. Kết quả thẩm định độ đúng.....................................................................62
Bảng 4.20. Kết quả thử nghiệm tính thấm ex vivo ....................................................62
Bảng 4.21. Thành phần công thức A6.......................................................................64
Bảng 4.22. Tính chất lý hóa của SMEDDS – LOR 10% điều chế ở cỡ lô 300g ......65
Bảng 4.23. Khả năng hấp phụ SMEDDS – LOR 10% của các chất mang rắn .........65
Bảng 4.24. Tỷ lệ GPHCTL của S.SMEDDS – LOR và viên đối chiếu trong pH 1,2
...................................................................................................................................65
Bảng 4.25. Khả năng trơn chảy của các tỷ lệ Florite và SMEDDS – LOR 10% ......66
Bảng 4.26. Kết quả đánh giá sơ bộ bột Florite.SMEDDS – LOR ............................66
Bảng 4.27. Khảo sát các công thức bào chế viên chứa SMEDDS – LOR 10 mg.....67
Bảng 4.28. Thành phần công thức 8 .........................................................................68
Bảng 4.29. Kết quả đánh giá sơ bộ bột hồn tất cơng thức 8....................................69
Bảng 4.30. Tính chất viên nén ở quy mơ cỡ lơ 1000 viên ........................................70
Bảng 4.31. Kết quả tỷ lệ GPHCTL của viên thử nghiệm và viên đối chiếu trong pH

1,2; 4,5 và 6,8 ............................................................................................................70
Bảng 4.32. TCCS đề xuất áp dụng cho viên nén chứa SMEDDS – LOR 10 mg .....71

.


.

viii

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Cơng thức cấu tạo của loratadin ..................................................................3
Hình 2.2. Ví dụ minh họa về giản đồ pha trong thiết lập cơng thức SMEDDS ........13
Hình 4.1. Kết quả độ tan tương đối của loratadin trong các tá dược ........................ 40
Hình 4.2. Giản đồ ba pha khảo sát thành phần SMEDDS ........................................43
Hình 4.3. Các mức đánh giá về cảm quan của hệ vi tự nhũ tạo thành ......................44
Hình 4.4. Độ ổn định của các SMEDDS – LOR sau khi pha lỗng vào pH khác nhau
...................................................................................................................................47
Hình 4.5. Cảm quan các cơng thức A1 – A7 chứa 10% loratadin ............................48
Hình 4.6. Cảm quan các công thức A1 – A7 sau khi pha lỗng với nước cất ..........48
Hình 4.7. Minh họa cảm quan của vi nhũ tương tạo thành trong các môi trường ....51
Hình 4.8. Phân bố kích thước tiểu phân và thế zêta của các công thức A3 – A5 – A6
...................................................................................................................................52
Hình 4.9. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu trắng và mẫu giả dược .............54
Hình 4.10. Độ tinh khiết của đỉnh loratadin trong mẫu chuẩn và mẫu thử ...............54
Hình 4.11. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của
loratadin .....................................................................................................................55
Hình 4.12. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của loratadin theo thời gian trong các mơi
trường pH khác nhau .................................................................................................58
Hình 4.13. Phổ hấp thu mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu thử thêm chuẩn, mẫu giả dược và

mẫu trắng tại bước sóng 280 nm ...............................................................................60
Hình 4.14. Phổ hấp thu mẫu giả dược và mẫu trắng tại bước sóng 280 nm .............60
Hình 4.15. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của loratadin
trong HCl 0,1 N .........................................................................................................61
Hình 4.16. Bao bì và hình ảnh nhận diện viên nén Clarityne® 10 mg ......................64
Hình 4.17. Sơ đồ điều chế SMEDDS – LOR 10% ...................................................64
Hình 4.18.Bột S.SMEDDS – LOR ...........................................................................65
Hình 4.19. Độ hịa tan của các S.SMEDDS – LOR và viên đối chiếu trong pH 1,2 66

.


.

ix

Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hồn tất ........................................................69
Hình 4.21. Hỗn hợp bột hồn tất (trái) và viên nén tạo thành (phải) ........................69
Hình 4.22. Viên nang chứa F.S.LOR, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ)
...................................................................................................................................70

.


.

1

CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị ứng là triệu chứng phổ biến trong xã hội hiện đại ngày nay, trên thế giới có

khoảng 30% dân số gặp các vấn đề liên quan đến dị ứng. Phản ứng dị ứng là một
chuỗi các hiện tượng phức tạp có liên quan đến nhiều thành phần tế bào, các chất hóa
học và các mơ toàn cơ thể. Đây là phản ứng của cơ thể để chống lại những chất lạ
xâm nhập, đặc biệt là qua đường hô hấp. Tỷ lệ mắc bệnh dị ứng đang gia tăng nhanh
chóng song song với các tác nhân gây dị ứng mới như đơ thị hóa, cơng nghiệp hóa, ơ
nhiễm và biến đổi khí hậu là những yếu tố không được dự kiến sẽ giảm trong tương
lai. Sự gia tăng này trở thành mối quan tâm lớn đối với Tổ chức Dị ứng Thế giới, nhất
là khi đối tượng chịu gánh nặng lớn nhất là trẻ em [47], [79].
Dị ứng có 2 thể cấp tính và mãn tính. Dị ứng biểu hiện ở nhiều mức độ khác
nhau sau khi tác nhân gây dị ứng xâm nhập cơ thể. Các biểu hiện dị ứng khác nhau
như sốc phản vệ, nổi mề đay, phù mạch, hen suyễn, bệnh huyết thanh, viêm phổi quá
mẫn, viêm mũi dị ứng, viêm da dị ứng – các dữ liệu được báo cáo trong ấn bản Sách
trắng về Dị ứng mới nhất, chỉ ra các khía cạnh: tỷ lệ mắc của viêm da dị ứng tăng gấp
2 – 3 lần, đặc biệt là ở các nước công nghiệp trong những thập kỷ qua, viêm da dị
ứng có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở trẻ em (15 – 30%) so với người lớn (2 – 10%), trong
khi tỷ lệ nổi mề đay là trên 20% [43], [47]
Dị ứng làm hạn chế cuộc sống, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và gánh
nặng kinh tế xã hội của người bệnh. Để kiểm soát các triệu chứng và cải thiện chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân, việc xử trí dị ứng chủ yếu là tránh tác nhân gây dị
ứng và dùng thuốc để cải thiện các triệu chứng. Điều trị dị ứng thường bao gồm các
loại thuốc kháng histamin H1 được sử dụng như liệu pháp đầu tay do tính hiệu quả
và an tồn của chúng để kiểm soát triệu chứng[43], [47]. Loratadin là một chất đối
kháng thụ thể histamin H1 thuộc nhóm thuốc kháng dị ứng thế hệ thứ hai, có tác dụng
kéo dài đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên và khơng có tác dụng làm dịu
trên thần kinh trung ương do đó khơng gây buồn ngủ. Loratadin có tác dụng làm nhẹ
bớt triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng, nổi mề đay, ngứa [1].

.

.

2

Tuy nhiên, loratadin thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học
(BCS), hầu như không tan trong nước nên sinh khả dụng thấp [40]. Vì vậy để cải
thiện sinh khả dụng cần phải tăng mức độ và tốc độ hòa tan của loratadin. Các nhà
bào chế trên thế giới đã nghiên cứu một số phương pháp để cải thiện độ tan của hoạt
chất như sử dụng chất diện hoạt, micro hóa, tạo phức với cyclodextrin, phân tử nano
và hệ phân tán rắn…[11], [74]. Trong đó, hệ vi tự nhũ (SMEDDS), với khả năng tạo
vi nhũ tương khi được phân tán vào nước có nhiều ưu điểm làm tăng hấp thu của hoạt
chất, ổn định về mặt nhiệt động học, phương pháp bào chế không phức tạp được quan
tâm nghiên cứu.
Đề tài “Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa loratadin” được thực
hiện với mục tiêu tổng quát và các mục tiêu cụ thể như sau:
Mục tiêu tổng quát: nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) chứa
loratadin để cải thiện độ tan.
Mục tiêu cụ thể:
1.

Sàng lọc tá dược để điều chế hệ vi tự nhũ chứa loratadin (SMEDDS – LOR)

2.

Xây dựng công thức SMEDDS – LOR

3.

Đánh giá tính chất SMEDDS – LOR

4.

Hóa rắn SMEDDS – LOR tiềm năng

.


.

3

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LORATADIN
2.1.1. Tính chất lý hóa
Cơng thức phân tử: C22H23ClN2O2
Khối lượng phân tử: 382,88 g/mol
Danh pháp: Ethyl 4–(8– cloro – 5,6 – dihydro – 11H – benzo[5,6]cyclohepta[1,2
– b] pyridine – 11 – yliden) – 1 – piperidincarboxylat
Cơng thức cấu tạo:

Hình 2.1. Cơng thức cấu tạo của loratadin
Loratadin ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, có tính chất đa hình, kết tinh từ
acetonitril [2].
Điểm chảy: 132 – 137 oC
Loratadin không tan trong nước, tan trong alcol (1:10), rất tan trong aceton,
methanol và cloroform.
Hằng số pKa: 5,0
Hệ số phân bố log P (octanol/nước): 5,2 [83].
2.1.2. Tính tan và tính thấm
Theo hệ thống phân loại sinh dược học, loratadin được xếp vào nhóm II (dược

chất có độ tan thấp, tính thấm cao) trong BCS của US FDA, sinh khả dụng phụ thuộc
vào tốc độ hịa tan hoạt chất[13], [20].
Tính thấm
Theo US FDA, hệ số thấm (Papp) tương quan tốt với mức độ hấp thu thuốc trong
cơ thể (fa) (Papp > 14,10-6 cm/giây thì thuốc đó có tính thấm cao (fa ≥ 90%), đối với
các loại thuốc có tính thấm thấp (fa < 90%) thì giá trị Papp < 5,10-6 cm/giây) [13]. Theo

.


.

4

nghiên cứu in vitro trên màng đơn bào Caco – 2 (mơ hình in vitro giống niêm mạc
ruột non người để dự đoán sự hấp thu các thuốc uống) của M.Zahirul và cộng sự
(2004), loratadin thể hiện tính thấm cao (Papp là 4,8,10-5 ± 0,7 cm/giây). Từ số liệu
đó, các tác giả tính tốn được khả năng hấp thụ là 100% [53].
Tính tan
Ở 25 oC, độ tan trong nước của loratadin thấp hơn 1 mg/ml, độ tan của loratadin
phụ thuộc vào pH trong khoảng 1,2 – 7,5. Loratadin tan tốt trong các dung môi hữu
cơ với hệ số log P = 5,2 (octanol/nước). Loratadin có độ tan rất cao trong DMSO,
methanol, ethanol, aceton và cloroform [82]. Khảo sát độ tan loratadin trong các môi
trường pH lần lượt 1,2; 2,0; 2,5; 3,0; 4,5; 6,5 và 7,5 cho thấy loratadin có độ tan giảm
dần khi pH tăng, độ tan trong các môi trường pH lần lượt là 4,59; 1,32; 0,7; 0,2; 0,1;
0,006; 0,004 mg/ml [53].
2.1.3. Độ ổn định loratadin
Ở trạng thái rắn: Loratadin ổn định, nhưng có thể nhạy cảm với nhiệt - lạnh.
Khơng tương thích với các tác nhân oxy hóa mạnh mẽ [82].
Thử nghiệm về độ ổn định của loratadin trong các điều kiện khắc nghiệt (stress

condition) để theo dõi sự thối hóa của loratadin.
 Thủy phân trong mơi trường acid và base, 10 mg loratadin được hòa tan riêng
biệt trong 10 ml dung dịch methanolic gồm HCl 1 N và NaOH 1 N. Bảo quản
dung dịch ở 70 °C trong 6 giờ.
 Tác nhân oxy hóa, 10 mg loratdin được hòa tan trong 10 ml dung dịch hydro
peroxid methanolic (10% tt/tt). Bảo quản dung dịch ở 70 °C trong 6 giờ và trong
bóng tối để tránh các tác nhân phân hủy từ ánh sáng.
 Tác nhân UV, dung dịch loratadin được tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trực tiếp
trong 24 giờ (8 giờ/ngày3 ngày).
 Thủy phân trong nước, 10 mg loratadin được hòa tan trong 10 ml nước thẩm
thấu ngược. Bảo quản dung dịch ở 70 °C trong 6 giờ và trong bóng tối để tránh
các tác nhân phân hủy từ ánh sáng.

.


.

5

Kết quả thu được với tác nhân acid có 1 sản phẩm thối hóa, Rf là 0,35 và tỷ lệ
phục hồi là 85,11%; với tác nhân base có 2 sản phẩm thối hóa, Rf tương ứng là 0,35
và 0,46 và tỷ lệ phục hồi là 79,4%. Với tác nhân oxy hóa, tác nhân UV và thủy phân
trong nước khơng có sản thối hóa tạo thành, tỷ lệ phục hồi lần lượt là 98,14%;
99,67% và 99,48%.
Như vậy loratadin bị phân hủy trong điều kiện acid và base. Sắc ký đồ của
loratadin bị phân hủy bởi hydrogen peroxid, tác nhân UV và nước thẩm thấu ngược,
tuy nhiên không có đỉnh của các sản phẩm thối hóa [46].
2.1.4. Phương pháp định lượng loratadin
Định lượng loratadin bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dị

UV – Vis tại bước sóng 254 nm, sử dụng cột C18 (150 mm4,6 mm; 5 m), pha động
gồm methanol – acetonitril – dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M (60:60:70) và
điều chỉnh pH hỗn hợp về 7,2  0,1 bằng dung dịch acid phosphoric 10%. Thể tích
bơm mẫu 10 µl, tốc độ dịng 1,5 ml/phút để có được kết quả tối ưu [75].
2.1.5. Đặc điểm về dược lý, dược động học và chỉ định
2.1.5.1. Đặc điểm dược lý
Loratadin là dẫn chất piperidin liên quan đến azatadin, là thuốc kháng histamin
thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài. Loratadin đối kháng chọn lọc thụ thể H1 ngoại vi,
khơng an thần, khơng có hoạt tính muscarinic đáng kể.
Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị
ứng do giải phóng histamin. Loratadin cịn có tác dụng chống ngứa và nổi mề đay
liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin khơng có tác dụng bảo vệ hoặc trợ giúp
lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như chống phản vệ. Trong
trường hợp đó, điều trị chủ yếu là dùng adrenalin và corticosteroid.
Tác dụng kéo dài của loratadin do thuốc phân ly chậm sau khi gắn với thụ thể
H1 hoặc tạo thành chất chuyển hố có hoạt tính là descarboethoxy loratadin. Các
thuốc kháng histamin khơng có tác dụng điều trị ngun nhân mà chỉ hỗ trợ giảm nhẹ
triệu chứng. Viêm mũi dị ứng là bệnh mạn tính, để điều trị thành cơng phải dùng các

.


.

6

thuốc kháng histamin lâu dài và ngắt quãng cùng các thuốc khác như glucocorticoid
dùng theo đường hít và dùng kéo dài [1].
2.1.5.2. Dược động học
Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất

hiện trong vòng 1 – 4 giờ, đạt tối đa sau 8 – 12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ. Khoảng
98% loratadin liên kết với protein huyết tương. T½ của loratadin là 8,4 giờ và của
desloratadin là 28 giờ. Độ thanh thải của loratadin là 57 – 142 ml/phút/kg và không
bị ảnh hưởng bởi urê huyết nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố là 80
– 120 lít/kg. Loratadin chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều bởi hệ enzym cytochrom
P450 chủ yếu thành desloratadin, là chất chuyển hóa có tác dụng dược lý. Khoảng
80% tổng liều của loratadin bài tiết ngang nhau ra nước tiểu và phân dưới dạng chất
chuyển hóa, trong vịng 10 ngày. Loratadin và desloratadin vào sữa mẹ, đạt nồng độ
đỉnh tương đương với nồng độ thuốc trong huyết tương, không qua hàng rào máu –
não ở liều thông thường [1].
2.1.5.3. Chỉ định
Viêm mũi dị ứng.
Viêm kết mạc dị ứng.
Ngứa và mề đay liên quan đến histamine [1].
2.1.6. Một số chế phẩm chứa loratadin
Một số chế phẩm chứa loratadin được trình bày trong Bảng 2.1
Bảng 2.1. Một số chế phẩm chứa loratadin
Hàm lượng

Biệt dược

Nhà sản xuất

Viên nén

10 mg

Clarityne
Loratidin STADA

Bayer
Stada

Viên nang

10 mg

Cetedyne
Loratidine Soft Gel

Nova Pharmaceuticals
Bayer HealthCare LLC

Siro

5 mg/5ml

Children’s
Claritin

Bayer Global

Hỗn dịch uống
Viên nén nhai

50 mg/ml
5 mg

Cloritin
Wal-itin

Wellona Pharma
Walgreen

Dạng bào chế

.


.

7

2.2. TỔNG QUAN VỀ HỆ TỰ NHŨ
2.2.1. Khái niệm
Hệ tự nhũ là hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của dầu, chất diện hoạt
và chất đồng diện hoạt, đôi khi có thêm chất đồng hịa tan, có khả năng nhũ hóa dễ
dàng tạo thành nhũ tương dầu trong nước khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới tác động
khuấy trộn nhẹ nhàng [14], [34], [50]. Khả năng tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp
cho sự phóng thích hoạt chất trong đường tiêu hóa thuận lợi, thuốc hiện diện dưới
dạng hịa tan và những giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự
hấp thu thuốc. Kích thước giọt nhũ tương tạo thành càng nhỏ độ bền nhiệt động học
và khả năng cải thiện sinh khả dụng càng tăng.
Dựa vào kích thước giọt nhũ tương tạo thành sau khi tiếp xúc với pha nước, hệ
tự nhũ có thể được chia thành 3 loại:
 Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS – Self-Emulsifying Drug Delivery System)
 Hệ vi tự nhũ: hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS – Self-Microemulsifying
Drug Delivery System)
 Hệ tự nhũ nano: hệ tự nhũ tạo nhũ tương nano (SNEDDS – SelfNanoemulsifying Drug Delivery System)
Đặc điểm các hệ tự nhũ được trình bày trong Bảng 2.2 [67]

Bảng 2.2. Phân loại và đặc điểm của các hệ tự nhũ khác nhau
Kích thước
Hệ tự nhũ
Cảm quan
(% pha dầu)
giọt
Đục
40 – 80%
SEDDS
 300 nm
Trong đến
< 250 nm
> 20%
SMEDDS
trong mờ
< 100 nm
Trong
> 20%
SNEDDS

HLB của chất
diện hoạt
< 12
> 12
> 12

2.2.2. Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ
Vi nhũ tương được tìm ra bởi T. P. Hoar và J. H. Shulman của Đại học
Cambridge vào năm 1943. Vi nhũ tương còn có tên gọi khác là “nhũ tương trong
suốt”, “dung dịch micelle”. Kích thước của pha phân tán vi nhũ tương (10 – 200 nm)

.


.

8

nhỏ hơn rất nhiều so với ở nhũ tương (1 – 20 μm) nên vi nhũ tương gần như trong
suốt và cấu trúc của chúng không thể quan sát bằng kính hiển vi quang học [76].
Hệ vi tự nhũ (SMEDDS) là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất
diện hoạt và chất đồng diện hoạt, đôi khi có thêm chất đồng hịa tan, SMEDDS trong
suốt, có khả năng nhũ hóa tự nhiên tạo thành hệ vi nhũ tương dầu trong nước khi hòa
vào pha nước [76].
Ưu điểm của SMEDDS.
Tăng cường khả năng hòa tan và SKD của thuốc: có khả năng ứng dụng tốt đối
với các hoạt chất thuộc nhóm II (theo phân loại của BCS) nghĩa là nhóm hoạt chất có
khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó SMEDDS
cũng cải thiện SKD đối với các hoạt chất thuộc nhóm IV theo phân loại BCS nghĩa
là khả năng tan kém và khả năng hấp thu phân bố kém [66].
SMEDDS làm tăng khả năng hòa tan và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng
SKD đường uống, đối với những hoạt chất thân dầu mà khả năng hòa tan ảnh hưởng
đến sự hấp thu, dạng bào chế này có thể giúp cải thiện tốc độ và mức độ hấp thu do
đó cho phép giảm liều dùng [11], [32], [61].
SMEDDS không bị phụ thuộc vào tác động của muối mật, enzym hay những
ảnh hưởng khác từ dạ dày. Do đó, sự hấp thu thuốc từ các công thức SMEDDS được
ổn định theo thời gian, giảm thiểu sự dao động trong tỷ lệ và mức độ hấp thu [10].
So với hệ tự nhũ tạo nhũ tương, SMEDDS bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động
giúp bảo quản thuốc tốt hơn. Khi sử dụng SMEDDS dễ dàng tạo vi nhũ tương, kích
thước tiểu phân nhỏ hơn nên diện tích bề mặt lớn làm SKD của thuốc tốt hơn [76].

Mục tiêu tác dụng chọn lọc nhờ hấp thu chuyên biệt ở đường tiêu hóa [11], [32].
Bảo vệ hoạt chất khỏi môi trường bất lợi ở ruột, hạn chế những sự biến đổi có
thể xảy ra bao gồm ảnh hưởng của thức ăn.
Kiểm soát sự phóng thích hoạt chất, nếu polymer được kết hợp trong thành phần
của SMEDDS thì sẽ kéo dài sự phóng thích hoạt chất [11], [34].
Có thể sử dụng dạng rắn hoặc dạng lỏng.
Dễ sản xuất và nâng cấp cỡ lô [34].

.


.

9

Nhược điểm của SMEDDS
Về mặt ổn định nhiệt động học, khi pha loãng SMEDDS với nước hoặc dịch
tiêu hóa, hoạt chất có thể bị kết tủa và tách pha do thay đổi mơi trường hịa tan hoặc
hệ tự tách pha khi bảo quản trong thời gian dài [12], [66], [77].
Tính bền vững của nhũ tương tạo từ SMEDDS phụ thuộc nhiều vào các yếu tố
nhiệt động như nhiệt độ, pH, độ nhớt của môi trường phân tán [15]. Các vấn đề này
cần được khảo sát kỹ lưỡng khi thiết kế công thức và thường có thể được khắc phục
bằng cách lựa chọn tá dược cũng như tỷ lệ phối hợp giữa các tá dược phù hợp [23].
Các thành phần lipid trong SMEDDS có thể bị oxy hóa. Do đó để tăng độ ổn
định của SMEDDS có thể thêm chất chống oxy hóa tan trong dầu vào công thức [33].
Sự hiện diện của các chất diện hoạt với hàm lượng lớn (khoảng 30 – 60%) trong
công thức SMEDDS có thể gây kích ứng hệ tiêu hóa [15].
Hiện nay, chưa có phương pháp nào được công nhận là phương pháp chuẩn để
đánh giá độ hòa tan in vitro cho SMEDDS mặc dù đã có nhiều phương pháp được sử
dụng như thử nghiệm hịa tan qua túi thẩm tích [22], sử dụng thêm các chất diện hoạt

trong mơi trường hịa tan, thử nghiệm thử hịa tan với mơi trường ở giá trị pH hòa tan
tốt hoạt chất [37].
2.2.3. Thành phần của SMEDDS
2.2.3.1. Pha dầu
Pha dầu là những chất lỏng không phân cực dùng làm mơi trường hịa tan hoạt
chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa. Có hai loại dầu được
sử dụng là dầu tự nhiên và dầu bán tổng hợp hay tổng hợp. Tuy nhiên, dầu bán tổng
hợp (dầu thầu dầu, dầu đậu tương đã được hydrogen hóa…) thường được sử dụng với
mục đích giảm khả năng bị oxy hóa và tăng khả năng hòa tan của nhiều hoạt chất.
Khả năng hòa tan hoạt chất của một tá dược dầu phụ thuộc rất nhiều vào độ dài
mạch cacbon trong phân tử triglycerid. Trong bào chế hệ tự nhũ, thường dùng 2 nhóm
là triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình. Các dầu thuộc nhóm triglycerid
mạch (carbon) dài và trung bình với mức độ bão hịa khác nhau đã được sử dụng
trong thiết kế công thức cho hệ tự nhũ. Một số công thức triglycerid mạch trung bình

.


.

10

bán tổng hợp mới được thay thế dần dần và hiệu quả hơn các triglycerid mạch trung
bình thơng thường do khả năng hịa tan tốt hơn và có tính linh động cao hơn [42].
Theo một số nghiên cứu, ưu tiên dùng triglycerid mạch trung bình do khả năng hịa
tan và linh động tốt hơn trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu – nước [64].
Dầu ăn ít được lựa chọn do khả năng hòa tan kém với dược chất. Tuy nhiên các
loại dầu thực vật hydro hóa hay dầu thực vật biến đổi được sử dụng phổ biến vì các
dầu này kết hợp với lượng lớn chất diện hoạt động tạo ra hệ tự nhũ tốt và hòa tan
dược chất đáng kể. Ngồi ra, sản phẩm thối hóa của các loại dầu hydro hóa hay dầu

thực vật biến đổi giống với sản phẩm cuối cùng của hệ tiêu hóa và đường ruột trong
tự nhiên nên có lợi thế về mặt sinh lý [42], [63].
Tá dược dầu được lựa chọn dựa trên khả năng hòa tan hoạt chất, giá trị HLB,
mức độ este hóa, độ bão hòa, điểm nóng chảy và đặc tính lý hóa khác, trong đó, khả
năng hịa tan hoạt chất là tiêu chí quan trọng nhất [66]. Điều này có ý nghĩa trong việc
giảm thiểu khối lượng của tá dược khi xây dựng công thức [67].
Bảng 2.3. Một số pha dầu thường được sử dụng
Nhóm
Các loại dầu thường sử dụng
Mono glycerid chuỗi dài
Capmul-GMO, Peceol
Mono glycerid và diglycerid
Akoline MCM , Capmul MCM, Imwitor 742
mạch trung bình
Captex 300, Captex 355, Captex 500, Miglyol
Triglycerid mạch trung bình
810/812, Miglyol 86 Labrafac CC, Crodamol
GTCC, Neobee M-5
Capryol 90, Lauroglycol 90, Lauroglycol FCC,
Ester của propylen và acid béo
Miglyol 840, Captex 200, Capmul (PG-8; PG-12)
2.2.3.2. Chất diện hoạt
Chất diện hoạt là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 2 phần: đầu thân
nước và đi thân dầu, có vai trị làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2
chất lỏng không thể trộn lẫn với nhau và tạo thành hệ phân tán đồng nhất. Chất diện
hoạt chia thành 4 nhóm chính: anion, cation, không phân cực và lưỡng cực. Tuy nhiên,
chỉ có một số chất diện hoạt có thể dùng bằng đường uống. Khi xây dựng hệ vi tự

.

.

11

nhũ thường dùng các chất diện hoạt không phân cực có chỉ số HLB lớn hơn 12 với tỷ
lệ khoảng 30 – 60% [64].
Sử dụng với tỷ lệ cao hơn có thể gây kích ứng đường tiêu hóa. Do đó, trong
từng công thức với từng chất diện hoạt cụ thể, cần cân nhắc kỹ lưỡng vấn đề an toàn.
Chất diện hoạt không ion hóa được đề nghị sử dụng rộng rãi hơn chất diện hoạt ion
hóa, do ít độc hại hơn, tương thích với hệ thống sinh học hơn. Chất diện hoạt có nguồn
gốc tự nhiên được ưu tiên hơn chất diện hoạt tổng hợp, tuy nhiên khả năng tự nhũ
hóa cịn hạn chế [42], [48].
Bảng 2.4. Giá trị HLB của một số chất diện hoạt thường dùng
Tên thương mại
Tên hóa học
®
Myrj 52
Polyoxyl 40 stearat
Polyoxyethylen 20 sorbitan
Polysorbate 20/Tween 20
monolaurat
Polyoxyethylen 20 sorbitan
Polysorbate 80/ Tween 80
monooleat

PEG
400 capric/caprylic glycerid
Labrasol
Gelucire 44/14

Lauroyl macrogolglycerides

Polyoxyl 35 castor oil
Cremophor EL
®
Kolliphor RH40
Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil
Vitamin E TPGS
Tocopherol PEG succinat
Labrafac®CM10
PEG-8 Caprylic/ Capric glycerid
Labrafl M1944CS
Oleoyl macrogolglycerdies

HLB
16,9
16,7
15
14
14
12 – 14
14 – 16
13
10
4

2.2.3.3. Chất đồng diện hoạt
Chất đồng diện hoạt được phối hợp trong cơng thức, góp phần quan trọng trong
hình thành hệ tự nhũ, giúp tăng tính linh động của bề mặt phân cách 2 pha, điều chỉnh
HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền, ổn định.

Các chất có HLB từ 10 – 14 thường dùng Transcutol HP, Lauroglycol FCC, PEG,
propylen glycol…[64].
2.2.3.4. Chất đồng dung môi
Chất đồng dung môi được thêm vào công thức SMEDDS nhằm mục đích tăng
độ tan của hoạt chất trong pha dầu. Các nhóm thường dùng làm chất đồng hòa tan là
các alcol mạch ngắn, glycol, PEG,.. [64].
Ví dụ một số chất đồng dung môi được sử dụng [34]

.


.

12

 Alcol và polyol: ethanol, isopropranol, butanol, ethylen glycol, propylen glycol,
glycerol, sorbitol, mannitol, transcutol, propylen glycol, polypropylen glycol,
hydroxypropyl methyl cellulose, cyclodextrin và các dẫn xuất.
 Este của propylen glycol có phân tử lượng trung bình khoảng 200 đến 6000:
PEG ether (glycofurol) hoặc methoxy PEG.
 Các amid: 2-pyrrolidon, 2-piperidon, caprolactam, polyvinyl pyrrolidon,…
 Este: ethyl propionat, tributyl citrat, acetyl triethyl/ tributyl citrat, ethylen oleat,
triacetin, propylen glycol monoacetat/ diacetat,…
Tuy nhiên, các chất đồng dung môi dễ bay hơi trong các công thức tự nhũ có
thể di chuyển vào vỏ nang mềm hoặc cứng, dẫn đến sự kết tủa của hoạt chất [48].
2.2.3.5. Các tá dược khác
SMEDDS còn có thể có thêm các thành phần chất chống oxy hóa, chất điều
chỉnh thể chất hoặc điều chỉnh sự phóng thích hoạt chất.
Nhóm chất chống oxy hóa thường được sử dụng là chất chống oxy hóa hòa tan
trong dầu như α-tocopherol, β-caroten, propyl gallat, butylated hydroxytoluen,

butylated hydroxyanisol [58].
Nhóm chất điều chỉnh thể chất thường dùng bao gồm etyl alcohol, stearic acid,
sáp ong. Nhóm chất điều chỉnh sự phóng thích hoạt chất thường dùng là các polymer
khơng ion hóa trong mơi trường dịch tiêu hóa như HPMC, ethylcellulose.
2.2.4. Giản đồ pha
Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu trúc khác
nhau như vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương.
Giản đồ ba pha có hình tam giác, mỗi cạnh tương ứng với một thành phần (trong
trường hợp cơng thức có nhiều hơn 3 thành phần thì một cạnh của hình tam giác sẽ
gồm 2 thành phần như chất diện hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa
tan,… với các tỷ lệ xác định).
Giản đồ pha trong SMEDDS gồm có 3 thành phần: pha dầu, chất diện hoạt và
chất đồng diện hoạt. Hỗn hợp chất diện hoạt và đồng diện hoạt (Smix) được chuẩn bị

.


.

13

với các tỷ lệ khác nhau (3:1, 2:1, 1:1, 1:2). Pha dầu được phối hợp với các hỗn hợp
Smix theo các tỷ lệ 1:9, 2:8, 3:7,..., 8:2, 9:1. Khuấy trộn hỗn hợp cho tan bằng máy
vortex và đánh giá khả năng nhũ hóa của hỗn hợp thu được sau khi pha loãng 100 lần
với nước cất. Đánh giá khả năng phân tán và cảm quan khi hệ đạt trạng thái cân bằng.
Tập hợp những điểm trong giản đồ tạo được nhũ tương trong suốt được xem là
vùng vi nhũ tương [10].

Dầu

Vùng hình thành nhũ
tương thơ hoặc tách pha

Vùng hình thành nhũ tương trong
suốt hoặc trong mờ, có/khơng có
có ánh xanh (vùng A)

Chất đồng diện
hoạt/đồng dung mơi

Chất
diện hoạt

Hình 2.2. Ví dụ minh họa về giản đồ pha trong thiết lập công thức SMEDDS
2.2.5. Phương pháp bào chế SMEDDS
Cân rồi phối hợp các thành phần có trong cơng thức, khuấy trộn và siêu âm cho
đồng nhất. SMEDDS có khả năng nhũ hóa cao, thứ tự phối hợp các chất, lực phân
tán ít ảnh hưởng lớn đến sự hình thành và độ bền của SMEDDS tạo thành.
2.2.6. Xây dựng công thức SMEDDS
Khi xây dựng công thức nên dựa trên một số điểm chú ý sau:
 Độ tan của hoạt chất trong các tá dược.
 Lựa chọn dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt/chất đồng hòa tan dựa trên
độ tan của hoạt chất và giản đồ pha được xây dựng.

.


.

14

 Thêm hoạt chất vào cơng thức có thể ảnh hưởng đến quá trình tự nhũ hóa ở mức
độ nhất định, làm thay đổi tỷ lệ tối ưu của pha dầu và chất diện hoạt [61].
Những yếu tố có thể ảnh hưởng tới q trình tự vi nhũ hóa của SMEDDS:
 Bản chất lý hóa và nồng độ của pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt.
 Tỷ lệ giữa các thành phần, đặc biệt là tỷ lệ giữa pha dầu và chất diện hoạt.
 Nhiệt độ và pH của pha nước diễn ra sự tự vi nhũ hóa.
 Tính chất lý hóa của hoạt chất: tính thân nước/thân dầu, pKa, tính phân cực [9].
2.2.7. Các tiêu chí đánh giá SMEDDS
2.2.7.1. Các đánh giá lý hóa trên SMEDDS
Cảm quan: quan sát các công thức SMEDDS bằng mắt thường theo thời gian
để ghi nhận độ đục và các hiện tượng tách lớp, kết tinh, kết bông, lắng cặn hoạt chất.
Các dấu hiệu này có thể được quan sát nhanh chóng và dễ dàng hơn nếu SMEDDS
được ly tâm với tốc độ cao (3500 – 15000 vòng/phút trong 10 – 30 phút) [41].
Khả năng tự nhũ hóa trong các mơi trường: các cơng thức SMEDDS được pha
lỗng từ 50 – 250 lần với nước cất và các hệ đệm. Quan sát SMEDDS theo thời gian,
ghi nhận độ đục và dấu hiệu tách pha, kết tủa [65].
Độ hòa tan in vitro: các công thức SMEDDS được đóng vào nang gelatin cứng
(HGC) và thử độ hịa tan trong mơi trường phù hợp. Mẫu được rút ra tại các thời điểm
khảo sát và bổ sung lại bằng dịch môi trường. Định lượng hoạt chất tại các thời điểm
khảo sát và vẽ đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa tỷ lệ giải phóng hoạt chất tích
lũy theo thời gian [65].
Đánh giá ex vivo: sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDS qua ruột của
chuột cơ lập. Mơ hình thích hợp để nghiên cứu ex vivo được lựa chọn tùy thuộc vào
loại thuốc. Mô hình điển hình dùng để nghiên cứu ex vivo là nghiên cứu tính thấm
của thuốc qua ruột động vật thử nghiệm (thường sử dụng chuột cống, chuột nhắt)
[55], [56]. Phương pháp sử dụng là đoạn ruột được lộn ngược với ưu điểm đơn giản,
rẻ tiền, khơng địi hỏi thiết bị chuyên dụng, diện tích bề mặt hấp thu lớn với sự hiện
diện của lớp niêm mạc [6], [56].

.


.

15

2.2.7.2. Các đánh giá lý hóa trên hệ vi nhũ tương tạo thành
Cảm quan: vi nhũ tương thu được sau khi phân tán SMEDDS trong nước sẽ
phản ánh khả năng tự nhũ của SMEDDS. Ví dụ, nhũ tương đục với màu trắng sữa
cho thấy sự hình thành của nhũ tương thô trong nước hay SMEDDS có khả năng tự
nhũ kém. Trong khi đó, vi nhũ tương hình thành sẽ trong suốt hoặc gần như trong
suốt, đồng nhất, không có tủa chứng tỏ SMEDDS có khả năng tự nhũ tốt [65].
Độ bền: thử nghiệm về độ bền nhiệt động học được thực hiện nhằm mục đích
đánh giá ảnh hưởng của sự thay đổi nhiệt độ lên độ bền của hệ.
Nguyên tắc thực hiện của các thử nghiệm này là bảo quản hệ cần nghiên cứu
trong các chu kì đơng – rã đơng hay các chu kì nóng – lạnh, sau đó kiểm tra các dấu
hiệu của sự kém bền như kết tinh hay tách pha [12].
Thử nghiệm pH: khảo sát tính chất của nhũ tương tạo thành khi pha loãng trong
các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Yêu cầu hệ tạo được vi nhũ tương trong và ổn định
trong các mơi trường thử nghiệm.
Kích thước tiểu phân của vi nhũ tương tạo thành: SMEDDS khi phân tán trong
môi trường nước hình thành các giọt dầu kích thước hàng nano. Các kỹ thuật phân
tích như tán xạ ánh sáng động, nhiễu xạ laser, cũng như các phương pháp sử dụng
kính hiển vi điện tử được sử dụng nhằm phân tích kích thước trung bình của tiểu phân
và phân bố kích cỡ [65].
Trong thực tế, tán xạ ánh sáng động là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất
để đánh giá kích thước tiểu phân và phân bố kích cỡ. So với các phương pháp phân
tích kích cỡ khác, tán xạ ánh sáng động có thể đo được các tiểu phân có kích thước
trong khoảng 0,6 nm đến 6 µm, do đó phương pháp này có lợi thế trong trường hợp

các tiểu phân có kích cỡ nhỏ mà các phương pháp khác khó có thể đo được [45].
Trong quá trình đo bằng kỹ thuật này, mẫu cần phải được pha loãng phù hợp.
Hai giá trị quan trọng nhất trong kết quả đo là kích thước tiểu phân và dãy phân bố.
Dãy phân bố hẹp, một đỉnh cho thấy hệ có tính đồng nhất về kích thước, thường được

.