Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc nhỏ kháng viêm nonsteroid trước phẫu thuật cắt bè củng mạc

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN HỒNG THỤY KHANH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ
SỬ DỤNG THUỐC NHỎ KHÁNG VIÊM NONSTEROID
TRƢỚC PHẪU THUẬT CẮT BÈ CỦNG MẠC
Chuyên ngành: Nhãn khoa
Mã số: CK 62 72 56 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.NGUYỄN CƠNG KIỆT

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện.

Các số liệu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được cơng bố trong
bất kỳ một cơng trình nghiên cứu nào.
Tác giả

Nguyễn Hoàng Thụy Khanh

.


i.

MỤC LỤC
Trang

Trang phụ bìa
Lời cam đoan ...................................................................................................... i
Mục lục .............................................................................................................. ii
Danh mục các chữ viết tắt đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh............................... v
Danh mục các bảng ......................................................................................... vii
Danh mục biểu đồ .......................................................................................... viii
Danh mục hình ............................................................................................... viii
Danh mục sơ đồ................................................................................................. x
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3
1.1 Phẫu thuật cắt bè củng mạc ...................................................................... 3
1.1.1 Lịch sử .............................................................................................. 3
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ và nguyên nhân dẫn đến thất bại của phẫu thuật
cắt bè củng mạc ......................................................................................... 4
1.1.2.1 Yếu tố bên ngoài ....................................................................... 4
1.1.2.2 Yếu tố nội nhãn ......................................................................... 5

1.2 Sự thay đổi trên kết mạc nhãn cầu ở bệnh nhân glôcôm ......................... 5
1.2.1 Biểu hiện lâm sàng nặng .................................................................. 7
1.2.2 Biểu hiện lâm sàng nhẹ .................................................................... 8
1.2.3 Biểu hiện dưới lâm sàng................................................................... 8
1.2.4 Chất bảo quản trong thuốc nhỏ tại chỗ .......................................... 11
1.3 Sự thay đổi hình thái học kết mạc do thuốc và kết quả của phẫu thuật cắt
bè củng mạc ................................................................................................. 13
1.4 Phác đồ điều trị kháng viêm nhỏ trước phẫu thuật cắt bè...................... 15
1.4.1 Tác dụng kháng viêm của steroid và nonsteroid............................ 15

.


.

i

1.4.2 Các nghiên cứu đánh giá việc sử dụng kháng viêm nhỏ trước phẫu
thuật cắt bè củng mạc .............................................................................. 18
1.5 Đánh giá bọng sau phẫu thuật cắt bè củng mạc ..................................... 22
1.5.1 Chức năng ...................................................................................... 22
1.5.2 Biến chứng ..................................................................................... 23
1.5.3 Hệ thống phân loại bọng ................................................................ 25
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 26
2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 26
2.1.1 Dân số mục tiêu .............................................................................. 26
2.1.2 Dân số nghiên cứu .......................................................................... 26
2.1.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................... 26
2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 27
2.2 Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 27
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................ 27
2.2.3 Quy trình nghiên cứu ..................................................................... 28
2.2.4 Phương tiện nghiên cứu ................................................................. 31
2.2.5 Thu thập số liệu .............................................................................. 33
2.2.6 Xử lý thống kê ................................................................................ 41
2.3 Vấn đề y đức .......................................................................................... 41
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 42
3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ..................................................................... 42
3.1.1 Đặc điểm dịch tễ............................................................................. 42
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 44
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 47
3.2 Đặc điểm hình thái bọng ở nhóm NSAIDs và nhóm chứng .................. 48
3.2.1 Diện tích bọng trung tâm ............................................................... 48

.


v.

3.2.2 Diện tích bọng ngoại vi .................................................................. 50
3.2.3 Chiều cao bọng............................................................................... 52
3.2.4 Mạch máu bọng .............................................................................. 53
3.3 Các biện pháp can thiệp tại thời điểm 12 tháng sau phẫu thuật ............ 55
3.4 Tỷ lệ thành công tại thời điểm 12 tháng sau phẫu thuật ........................ 58
3.5 Nhãn áp của nhóm NSAIDs và nhóm chứng tại từng thời điểm trong 12
tháng hậu phẫu ............................................................................................. 59
3.6 Biến đổi chiều dày lớp sợi thần kinh và thị trường ............................... 60
Chƣơng 4 BÀN LUẬN .................................................................................. 62
4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .................................................... 62

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ học ...................................................................... 62
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật.............................................. 63
4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước phẫu thuật ....................................... 64
4.2 Tính an tồn của NSAIDs dùng trước phẫu thuật.................................. 64
4.3 Đặc điểm hình thái bọng ........................................................................ 66
4.4 Needling và thuốc hạ nhãn áp sau phẫu thuật........................................ 71
4.5 Tỷ lệ thành công của phẫu thuật cắt bè củng mạc ................................. 74
4.6 Nhãn áp tại từng thời điểm theo dõi ...................................................... 78
4.7 Biến đổi chiều dày lớp sợi thần kinh và thị trường ............................... 81
KẾT LUẬN .................................................................................................... 82
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 84
ĐỀ XUẤT ....................................................................................................... 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH
TIẾNG VIỆT
BN

: Bệnh nhân

BBT

: Bóng bàn tay

CBCM

: Cắt bè củng mạc.

ĐTĐ2

: Đái tháo đường tuýp 2

NA

: Nhãn áp

THA

: Tăng huyết áp

TTK

: Thị thần kinh

TIẾNG ANH
BAK

: Benzalkonium Chloride

DNA

: Deoxyribonucleic Acid

5-FU

: 5- fluorouracin

HLA-DR

: Human Leukocyte Antigen – DR
: Kháng nguyên bạch cầu người - DR

IBAGS

: Indiana Bleb Appearance Grading Scale
: Thang điểm phân loại hình thái bọng Indiana

IOP

: Intraoclular Pressure
: Nhãn áp

MBGS

: Moorfields Bleb Grading System
: Hệ thống phân loại bọng Moorfields

MD

: Mean Deviation
: Độ lệch trung bình

MMPs

: Matrix metalloproteinase

MMC

: Mytomycin C

.


.

i

Nonsteroid : Khơng phải steroid
Needling

: Chọc dị bọng

POAG

: Primary Open-Angle Glaucoma
: Glơcơm góc mở ngun phát

PSD

: Pattern Standard Deviation
: Độ lệch riêng biệt

RNFL

: Retinal Nerve Fiber Layer
: Độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc

SOC

: Stabilized Oxychloro Complex
: Hợp chất ổn định oxychloride

.


.

i

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Cơ chế phản ứng thuốc của kết mạc ................................................ 6
Bảng 1.2: Các yếu tố ảnh hưởng lên tác động của thuốc nhỏ lên kết mạc .... 11
Bảng 2.1: Biến số về đặc điểm nhóm nghiên cứu .......................................... 33
Bảng 2.2: Nhãn áp đích theo hướng dẫn của Hiệp hội Glôcôm Châu Âu ..... 34
Bảng 2.3: Phân loại giai đoạn glôcôm theo tổn thương thị trường test 30-2 . 35
Bảng 2.4: Biến số theo dõi ............................................................................. 36
Bảng 3.1: So sánh đặc điểm dịch tễ ............................................................... 42
Bảng 3.2: So sánh đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu ............................... 44
Bảng 3.3: So sánh đặc điểm cận lâm sàng ..................................................... 47
Bảng 3.4: Bảng điểm diện tích bọng trung tâm tại các thời điểm sau mổ ..... 48
Bảng 3.5: Bảng điểm diện tích bọng ngoại vi tại các thời điểm sau mổ ....... 50
Bảng 3.6: Bảng điểm chiều cao bọng tại các thời điểm sau mổ .................... 52

Bảng 3.7: Bảng điểm mạch máu bọng tại các thời điểm sau mổ ................... 54
Bảng 3.8: Can thiệp sau phẫu thuật ................................................................ 55
Bảng 3.9: Tỷ lệ thành công tại thời điểm 12 tháng sau phẫu thuật ................ 58
Bảng 3.10: So sánh nhãn áp ở 2 nhóm tại tửng thời điểm trong 12 tháng hậu
phẫu .............................................................................................. 59
Bảng 3.11: Thay đổi chiều dày (µm) lớp sợi thần kinh bằng chụp OCT ...... 60
Bảng 3.12: Thay đổi chỉ số MD, PSD của thị trường 2 nhóm ....................... 61
Bảng 4.1: So sánh đặc điểm chung nhóm NSAIDs ....................................... 64
Bảng 4.2: So sánh tỷ lệ thành công sau phẫu thuật ở 2 nhóm trong các nghiên
cứu khác nhau .............................................................................. 77

.


.

ii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Tuổi trung bình của BN trong 2 nhóm nghiên cứu ................... 43
Biểu đồ 3.2: Sự phân bố giới tính trong 2 nhóm nghiên cứu ......................... 43
Biểu đồ 3.3: Sự phân bố giai đoạn bệnh trong 2 nhóm nghiên cứu ............... 45
Biểu đồ 3.4: Mức nhãn áp trung bình giữa 2 nhóm nghiên cứu .................... 46
Biểu đồ 3.5: So sánh S bọng trung tâm ở 2 nhóm nghiên cứu ...................... 49
Biểu đồ 3.6: So sánh S bọng ngoại vi ở 2 nhóm nghiên cứu ......................... 51
Biểu đồ 3.7: So sánh chiều cao bọng ở 2 nhóm nghiên cứu .......................... 53
Biểu đồ 3.8: So sánh mạch máu bọng ở 2 nhóm nghiên cứu ......................... 55
Biểu đồ 3.9: Đường cong Kaplan-Meier cho thấy phần trăm số trường hợp
không can thiệp needling trong 1 năm sau phẫu thuật ở hai nhóm 56

Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan-Meier cho thấy phần trăm số trường hợp
không can thiệp thuốc hạ áp trong 1 năm sau phẫu thuật ở hai nhóm
......................................................................................................... 57
Biểu đồ 4.1: Nhãn áp trung bình nhóm NSAIDs tại thời điểm 12 tháng hậu
phẫu ở một số nghiên cứu khác nhau ............................................. 80

.


x.

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Cơ chế thốt lưu thủy dịch trong CBCM ......................................... 4
Hình 1.2: Các giai đoạn của phản ứng giả pemphigoid ................................... 7
Hình 1.3: Kết mạc tẩm nhuộm tế bào viêm ..................................................... 9
Hình 1.4: Vết tế bào học .................................................................................. 9
Hình 1.5: Các hình thái bọng ......................................................................... 24
Hình 2.1: Mát-xa nhãn cầu sau phẫu thuật .................................................... 31
Hình 2.2: Chọc dị bọng ................................................................................. 31
Hình 2.3: Bảng thị lực .................................................................................... 32
Hình 2.4: Đo nhãn áp với nhãn áp kế Goldman ............................................. 32
Hình 2.5: Bọng rị ........................................................................................... 37
Hình 2.6: Xuất huyết tiền phịng .................................................................... 37
Hình 2.7: Viêm mủ nội nhãn .......................................................................... 38
Hình 2.8: Viêm bọng ...................................................................................... 38
Hình 2.9: Hình ảnh phân độ diện tích vùng bọng trung tâm theo MBGSs .... 39
Hình 2.10: Hình ảnh phân độ diện tích bọng ngoại vi theo MBGS ............... 39
Hình 2.11: Hình ảnh chiều cao của bọng theo MBGS ................................... 40
Hình 2.12: Phân độ mạch máu theo MGBS ................................................... 40

.


.

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Con đường chuyển hóa arachidonic acid và vị trí tác dụng của
kháng viêm ..................................................................................... 15
Sơ đồ 1.2: Cơ chế hoạt động của NSAIDS .................................................... 16
Sơ đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu .................................................................... 29

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 2002, theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, bệnh glơcơm là ngun nhân
thứ hai gây mù lịa trên thế giới, chỉ sau đục thủy tinh thể. Khác với đục thủy
tinh thể, glôcôm gây tổn thương thị thần kinh không hồi phục. Bệnh lý này
thường gặp nhất ở nhóm người gốc Phi và hiếm gặp nhất ở nhóm dân số Châu
Úc[57] Người Châu Á có tỷ lệ mù do glơcơm ở mức trung bình, thay đổi từ
15% ở Nhật Bản đến 60% ở nhóm người Singapore gốc Hoa[59]
Glơcơm là bệnh lý của thị thần kinh đặc trưng bởi sự mất tiến triển của
lớp sợi thần kinh võng mạc làm thay đổi gai thị và tổn thương thị trường.
Điều trị glôcôm bao gồm điều trị thuốc, laser và phẫu thuật. Khi điều trị nội
khoa khơng hiệu quả thì phẫu thuật cắt bè củng mạc được chỉ định đầu
tiên[44] Tuy vậy, một trong những nguyên nhân chính dẫn đến thất bại của

phẫu thuật cắt bè chính là phản ứng lành vết thương tạo sẹo kết mạc do sự
tăng sinh và di chuyển của các nguyên bào sợi. Sẹo kết mạc gây ra dính mơ
thượng củng mạc bao quanh bọng, ngăn chặn dịng thốt của thủy dịch[60]
Các giải pháp kết hợp chất chống sinh sợi đã được nghiên cứu và ứng
dụng. Hai chất được sử dụng khá phổ biến hiện nay như 5-Fluorouracil và
Mytomicin C cho thấy khả năng giúp gia tăng tỷ lệ thành công sau phẫu thuật
cắt bè củng mạc[63]. Bên cạnh đó, các chất này cũng liên quan đến một số
biến chứng như gây mỏng thành bọng, bọng vơ mạch, viêm bọng, rị bọng,
nhuyễn củng mạc và viêm mủ nội nhãn[10] .
Sử dụng kháng viêm trước phẫu thuật có thể được xem như biện pháp
thay thế hay hỗ trợ thêm nhằm chống tăng sinh sợi và các tế bào viêm,
nguyên nhân dẫn đến sự tạo bọng thất bại[66] . Một số nghiên cứu đã chứng
minh được rằng việc sử dụng thuốc hạ nhãn áp lâu dài trên bệnh nhân glôcôm

.


.

có liên quan đến tình trạng viêm kết mạc dưới lâm sàng. Tình trạng viêm này
thúc đẩy thêm quá trình tạo sẹo dưới kết mạc dẫn đến thất bại sau phẫu thuật
cắt bè củng mạc[15] . Năm 2010, Christophe Breusegem cùng cộng sự [14]
đã tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng để đánh giá hiệu quả việc
sử dụng thuốc nhỏ kháng viêm nonsteroid và steroid trước phẫu thuật cắt bè
củng mạc và cho kết quả khả quan
Dựa vào các nghiên cứu nêu trên, cùng với thực tiễn tại Việt Nam hiện
chưa có nghiên cứu nào tương tự, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ― Đánh giá
hiệu quả sử dụng kháng viêm nhỏ nonsteroid trước phẫu thuật cắt bè củng
mạc‖ nhằm đạt được các mục tiêu sau:
1. So sánh hiệu quả lâm sàng sau phẫu thuật cắt bè ở nhóm sử dụng kháng

viêm nonsteroid trước phẫu thuật và nhóm chứng: Hình thái bọng –
Can thiệp sau phẫu thuật ( chọc dò bọng và thuốc hạ nhãn áp )
2. So sánh tỷ lệ thành công và nhãn áp đạt được ở hai nhóm qua 12 tháng
hậu phẫu.

.


.

Chƣơng 1
1.1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Phẫu thuật cắt bè củng mạc

1.1.1 Lịch sử
Trong vòng khoảng 100 năm vừa qua, các nhà nghiên cứu đã nỗ lực
tìm cách hạ nhãn áp trên bệnh nhân glôcôm thông qua các phẫu thuật thiết
lập một dòng thủy dịch liên tục chảy từ tiền phòng ra khoang dưới kết mạc
(Hình 1.1) . Hàng loạt kỹ thuật đã được thử nghiệm và tranh cãi cho đến
năm 1968, khi kỹ thuật ―cắt bè củng mạc‖ lần đầu tiên mô tả bởi John
Cairns được chấp nhận rộng rãi và ưa chuộng tại nhiều nơi [20] Về nguyên
lý, phẫu thuật này giúp tạo một lỗ dị ở rìa giác - củng mạc ở cùng đồ trên
để thủy dịch từ tiền phịng thốt qua củng mạc vào khoang dưới kết mạc và
dưới bao Tenon[1] Cắt bè củng mạc được ưa chuộng ngay nhờ tỷ lệ biến
chứng sau mổ thấp hơn so với các kỹ thuật trước đó. Tính an tồn này nhờ
vào vạt củng mạc chỉ chiếm một phần chiều dày củng mạc, nằm đậy trên vị
trí lỗ dị, do đó tạo một lực cản phần nào đối với dòng thủy dịch, an toàn

hơn so với các kỹ thuật cắt củng mạc toàn bộ chiều dày trước đây.
Kể từ khi xuất hiện, kỹ thuật này dần trở thành phương pháp hàng
đầu được chọn lựa, và dần được cải tiến bởi nhiều phẫu thuật viên khác
nhau, nhằm hạ thấp hơn nữa tỷ lệ biến chứng và tỷ lệ tái phát sau mổ. Các
cải tiến này bao gồm những thay đổi về kỹ thuật cũng như việc sử dụng các
chất chống tăng sinh.

.


.

Hình 1.1: Cơ chế thốt lưu thủy dịch trong CBCM
(Nguồn: Cairns, 1968)[20]

Kỹ thuật cắt bè củng mạc giúp làm hạ nhãn áp khoảng 10 -12mmHg.
Theo nghiên cứu của Pia Ehrnrooth[28], tỷ lệ thành công của phẫu thuật cắt
bè củng mạc giảm dần theo thời gian; 82% sau một năm, 70% sau hai năm,
64% sau ba năm và 52% sau 4 năm.
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ và nguyên nhân dẫn đến thất bại của phẫu
thuật cắt bè củng mạc
1.1.2.1 Yếu tố bên ngoài
Hiệp hội Glaucoma Châu Âu đã đưa ra một số yếu tố nguy cơ dẫn
đến thất bại của phẫu thuật cắt bè [32]. Các yếu tố đó bao gồm: glaucoma
tân mạch, đã từng phẫu thuật cắt bè thất bại, đã thực hiện phẫu thuật thủy
tinh thể (với đường cắt kết mạc), khơng có thủy tinh thể (phẫu thuật lấy
thủy tinh thể trong bao), vừa thực hiện phẫu thuật nội nhãn (dưới 3 tháng),
bệnh lý viêm tại mắt (viêm màng bồ đào, pemphigoid, hội chứng StevensJohnson), chủng tộc Ca-ri-bê/Tây Ban Nha, trẻ tuổi và sử dụng thuốc tại
chỗ kéo dài. Trong đó, yếu tố nguy cơ cuối cùng trở thành yếu tố chính ảnh

.


.

hưởng đến thất bại của phẫu thuật cắt bè, khi mà phẫu thuật được thực hiện
sau một quá trình điều trị bằng thuốc kéo dài, và kết mạc chịu tác động bởi
phác đồ phối hợp thuốc trong suốt nhiều năm hoặc nhiều thập niên. Quá
trình tạo sẹo sau phẫu thuật có thể bị kích thích bởi những thay đổi của kết
mạc, bao gồm sự phóng thích các cytokine gây viêm cũng như các yếu tố
kích hoạt tăng sinh. Vì vậy, tình trạng viêm mạn tính của kết mạc trước
phẫu thuật có liên quan đến đáp ứng tăng tạo sẹo sau đó. Phác đồ điều trị
phối hợp thuốc hạ nhãn áp kéo dài có thể dẫn đến tình trạng viêm trên lâm
sàng hoặc dưới lâm sàng với sự bộc lộ quá mức các chất chỉ thị viêm ở kết
mạc[8],[15]. Mối tương quan giữa những thay đổi trên bề mặt nhãn cầu sau
thời gian dài sử dụng thuốc nhỏ tại chỗ và kết quả của phẫu thuật cắt bè là
điều cần lưu tâm và có thể trở thành chìa khóa mang lại sự thành công cho
phẫu thuật cắt bè trong tương lai.
1.1.2.2 Yếu tố nội nhãn
Đường mở vào tiền phịng khơng hồn tồn do cịn sót củng mạc
hoặc màng descemet là lỗi cơ bản dẫn đến thất bại của phẫu thuật. Bít tắc
đường thốt thủy dịch do sa mống mắt, dịch kính, hoặc cơ thể mi cũng gây
ra thất bại sớm[34] . Các nguy cơ kể trên có thể được giảm thiểu bằng
những thao tác phẫu thuật thận trọng.
1.2 Sự thay đổi trên kết mạc nhãn cầu ở bệnh nhân glôcôm
Nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ thất bại sau phẫu thuật cắt bè củng mạc cao
hơn ở nhóm đã được điều trị với thuốc nhỏ hạ nhãn áp trước đó hiện chưa xác
định rõ và một vài yếu tố có thể liên quan đến vấn đề này. Từ việc thất bại sau
phẫu thuật cắt bè củng mạc chủ yếu do quá trình hình thành xơ sẹo bên dưới
kết mạc bọng, ảnh hưởng trực tiếp của thuốc nhỏ hạ nhãn áp lên mô kết mạc

cũng như mô dưới kết mạc được đặc biệt lưu tâm.

.


.

Theodore[75] và Wilson[79],[80] có bài nghiên cứu về tác động trên bề
mặt nhãn cầu của các thuốc nhỏ tại chỗ, trong đó có thuốc nhỏ hạ nhãn áp.
Nghiên cứu cho thấy một số phản ứng kết mạc xảy ra khi dùng thuốc nhỏ tại
chỗ ( Bảng 1.1). Phản ứng giả pemphigoid (sự tạo sẹo kết giác mạc do thuốc)
nằm trong nhóm phản ứng nặng nề nhất, trong khi các phản ứng khác nằm
trong giới hạn chấp nhận được. Những biểu hiện lâm sàng này có thể ghi nhận
trong q trình thăm khám.
Bảng 1.1 Cơ chế phản ứng thuốc của kết mạc[79]
1

Viêm kết mạc sẹo hóa ( giả pemphigoid)

2

Viêm kết mạc dị ứng cấp hoặc mạn tính ( phản ứng quá mẫn tuýp I)

3

Viêm kết mạc tiếp xúc (phản ứng quá mẫn tp IV)

4

Viêm kết mạc do kích ứng khơng đặc hiệu (nhú viêm)( kích ứng

khơng qua q trình miễn dịch do yếu tố pH, nhiễm bẩn)

5

Viêm kết mạc kích ứng đặc hiệu (phản ứng nang)( đặc trưng bởi sự
hình thành các nang lympho)

6

Lắng đọng/ Rối loạn sắc tố ( chẳng hạn như lắng đọng chất oxy hóa
của adrenaline khi sử dụng thuốc có hoạt tính kích thích giao cảm)

7

Viêm kết mạc thứ phát và mất cân bằng vi sinh (phản ứng dị ứng
muộn, phản ứng quá mẫn tuýp IV)

8

Kích ứng khơng đặc hiệu (khơng có biểu hiện lâm sàng)

9

Thay đổi ở cấp độ tế bào, dưới lâm sàng

10

Không biểu hiện

.

.

1.2.1 Biểu hiện lâm sàng nặng
Rất ít trường hợp giả pemphigoid liên quan đến thuốc nhỏ tại chỗ được
báo cáo. Tuy vậy, nhiều loại thuốc hạ nhãn áp vẫn được ghi nhận trong nhóm
các nguyên nhân gây bệnh, bao gồm adrenaline, pilocarpine, ức chế β, và các
nhóm thuốc phối hợp[29],[52].
Phản ứng dị ứng liên quan đến thuốc nhỏ hạ nhãn áp cũng đã được mô
tả . Nhiều trường hợp phản ứng dị ứng xảy ra do thành phần chất bảo quản
trong thuốc, và việc chuyển sang sử dụng thuốc thay thế khơng có chất bảo
quản sẽ giải quyết được vấn đề này.

A

C

A.
B.
C.
D.

B

D

Hình 1.2. Các giai đoạn của phản ứng giả pemphigoid
(Nguồn: Bernauer, 1993)[11]
Giai đoạn sớm – Lưu ý mất cấu trúc góc mắt trong

Giai đoạn cấp – Phù kết mạc, hình thành lt và dính mi cầu
Dính mi cầu, cạn cùng đồ và hình thành dải xơ trắng dưới kết mạc
Giai đoạn cuối trong quá trình tạo sẹo kết mạc – Lưu ý tình trạng khơ
mắt, cạn cùng đồ và sừng hóa bề mặt

.


.

1.2.2 Biểu hiện lâm sàng nhẹ
Mặc dù kết mạc có phản ứng với thuốc nhỏ tại chỗ theo nhiều cách
khác nhau nhưng đa phần bệnh nhân đều chấp nhận được, và sự thay đổi của
kết mạc biểu hiện rõ trên lâm sàng cũng chỉ là những trường hợp ngoại lệ.
Dấu hiệu lâm sàng thường khơng rầm rộ, có thể dễ dàng bị bỏ sót nếu khơng
được thăm khám kĩ. Wright[82] có bài báo cáo về sự chuyển sản tế bào vẩy
dạng nhẹ, được xem như một dạng ảnh hưởng của thuốc nhỏ hạ nhãn áp. Dấu
hiệu đầu tiên ông quan sát được chính là sự mất bóng của kết mạc nhãn cầu
khi khám dưới sinh hiển vi, dấu hiệu của việc mất tính ướt biểu mơ do ảnh
hưởng đến phin nước mắt.
1.2.3 Biểu hiện dƣới lâm sàng
Năm 1995, Yalvac và cộng sự[83] tiến hành nghiên cứu sử dụng vết tế
bào học trên ba nhóm bệnh nhân: 20 mắt bình thường khơng sử dụng thuốc
nhỏ, 20 mắt được chẩn đốn glơcơm góc mở nguyên phát có sử dụng Timolol
0.5% ngày 2 lần trong khoảng thời gian trung bình 21.1 ± 1.32 tháng, 20 mắt
được chẩn đốn glơcơm góc mở ngun phát có sử dụng Timolol 0.5% ngày 2
lần kết hợp Dipivefrin 0.1% ngày 2 lần trong khoảng thời gian trung bình 21.7
± 1.34 tháng. Nhóm 1 có mức phân độ tế bào kết mạc thấp nhất và cao nhất là
ở nhóm 3, tuy vậy sự khác biệt này khơng có ý nghĩa thống kê. Về mật độ
trung bình của các tế bào đài được ghi nhận cao nhất trong nhóm 1 và thấp

nhất ở nhóm 3, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.
Tác giả Brandt[13] cũng tiến hành nghiên cứu sử dụng vết tế bào học
trên bệnh nhân glôcôm được điều trị thuốc nhỏ kéo dài. Bệnh nhân được chia
thành các nhóm sau: 1) bệnh nhân điều trị trên 3 tháng với phát đồ điều trị ổn
định bao gồm ức chế β đơn thuần (13 mắt), ức chế β kết hợp
dipivefrin/epinephrine (10 mắt), ức chế β và pilocarpine (22 mắt), và kết hợp
3 nhóm thuốc (8 mắt), và 2) nhóm chứng gồm bệnh nhân nghi ngờ glơcơm

.


.

khơng điều trị thuốc (19 mắt). Nhóm chứng có tổng điểm đánh giá vết tế bào
học thấp nhất. Tất cả 4 nhóm điều trị thuốc đều có điểm số tế bào học cao hơn
có ý nghĩa so với nhóm chứng.
Phần lớn nghiên cứu sử dụng xét nghiệm vết tế bào học đều chú trọng
so sánh các nhóm bệnh nhân sử dụng các nhóm thuốc điều trị glơcơm khác
nhau cũng như thời gian điều trị khác nhau. Phân độ tăng lên và mật độ tế bào
đài giảm đi hầu hết trong nhóm sử dụng thuốc so với nhóm chứng
Hình 1.3. Kết mạc tẩm nhuộm tế bào viêm
(nhuộm xanh vimentin) ở BN glơcơm đã
điều trị 3 nhóm thuốc trước phẫu thuật
(Nguồn: Baudouin,2017)[9]

Một số nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thuốc nhỏ hạ nhãn áp lên
hình thái học kết mạc thơng qua mẫu kết mạc sinh thiết tại thời điểm mắt
được tiến hành phẫu thuật cắt bè. Năm 1989, Sherwood[61] phân tích mẫu
sinh thiết lấy từ kết mạc và bao tenon ở 2 nhóm đối tượng: 1) 20 đối tượng
glơcơm góc mở nguyên phát có chỉ định phẫu thuật ban đầu, 2) 20 đối tượng

glơcơm góc mở ngun phát đã điều trị hai loại thuốc hạ nhãn áp trong vịng
ít nhất 1 năm (trung bình 7.7 năm) trước phẫu thuật. Kết quả ghi nhận có sự
gia tăng đáng kể số lượng đại thực bào, lympho bào, dưỡng bào và nguyên
bào sợi tại kết mạc và bao tenon, đồng thời giảm đáng kể lượng tế bào đài
biểu mơ trong nhóm điều trị thuốc kéo dài.
Hình 1.4. Vết tế bào học cho thấy mật
độ tế bào viêm dầy đặc ở kết mạc BN
glôcôm

(Nguồn: Baudouin,2017)[9]

.


0.

Củng cố thêm bằng chứng cho những thay đổi hình thái học kết mạc
sau quá trình điều trị thuốc nhỏ hạ nhãn áp kéo dài là bài báo cáo của
Nuzzi[49] . So sánh cho thấy ở nhóm điều trị thuốc kéo dài có sự gia tăng
đáng kể độ dầy và số lượng lớp tế bào biểu mô. Gia tăng mật độ nguyên bào
sợi cũng ghi nhận ở lớp dưới biểu mô và lớp mô liên kết sâu. Mô liên kết chặt
hơn, nhiều sợi collagen hơn, cùng sự hiện diện các yếu tố viêm cũng tìm thấy
ở nhóm điều trị thuốc.
Năm 1994, Baudouin[6] sử dụng kỹ thuật hóa miễn dịch tế bào để xác
định hai kháng nguyên HLA-DR và CD23 trên 158 mắt của 81 bệnh nhân.
Trong đó có 76 mắt của 48 bệnh nhân glơcơm góc mở ngun phát đã được
điều trị thuốc trong ít nhất 6 tháng ( ức chế β đơn thuần, ức chế β kết hợp
dipivefrin, ức chế β kết hợp pilocarpine), 5 mắt đối bên không điều trị thuốc,
14 mắt của 7 bệnh nhân glơcơm góc mở nguyên phát không điều trị thuốc, 21
mắt của bệnh nhân sử dụng thuốc ngăn chặn đục thủy tinh thể và 15 bệnh

nhân bình thường chưa từng dùng thuốc nhỏ mắt. Mắt chưa qua sử dụng
thuốc khơng có phản ứng với kháng thể đơn dòng. Trái lại, tế bào kết mạc bộc
lộ HLA-DR được tìm thấy ở 88 mắt đã qua điều trị và thụ thể IgE được tìm
thấy ở 28 trong số 68 mắt. Kết quả này không liên quan đến loại thuốc đặc
hiệu nào cũng như có phối hợp thuốc hay không. Tuy nhiên, tỷ lệ mẫu sinh
thiết dương tính trong nhóm sử dụng thuốc ngăn chặn đục thủy tinh thể thấp
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sử dụng thuốc hạ nhãn áp.
Gần đây nhất là nghiên cứu của Arici và cộng sự[4] được tiến hành và
công bố năm 2014 đánh giá ảnh hưởng gây chết hàng loạt của thuốc nhỏ hạ
nhãn áp trên tế bào biểu mô kết mạc Hiện tượng chết hàng loạt là một dạng
kiểm soát di truyền sự chết tế bào khi các tế bào bị thương tổn hoặc không
phù hợp chết đi dưới kích thích sinh lý hoặc bệnh lý. Sự bẻ gãy các mấu nối
DNA là dấu hiệu sinh lý học nổi bật của sự chết tế bào. Kết quả nghiên cứu

.


1.

của Arici cho thấy ảnh hưởng gây độc tế bào biểu mơ kết mạc ở nhóm sử
dụng thuốc hạ nhãn áp. Tuy nhiên, số lượng thuốc sử dụng cũng như loại
bệnh glaucoma không liên quan đến hiện tượng chết tế bào.
Điều trị glôcôm bằng thuốc nhỏ tại chỗ trong thời gian dài có thể dẫn
đến những thay đổi đặc hiệu trên bề mặt nhãn cầu. Cơ chế cụ thể của phản
ứng viêm và tác động gây độc tế bào vẫn chưa được hiểu tường tận, song
mức độ ảnh hưởng có thể thay đổi tùy loại thuốc nhỏ, loại chất bảo quản và
tùy thuộc vào thời gian điều trị.
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng lên tác động của thuốc nhỏ lên kết mạc[15]

1 Loại thuốc

2 Loại chất bảo quản
3 Số lượng thuốc sử dụng
4 Tác động cộng gộp của phối hợp thuốc
5 Thời gian sử dụng thuốc
6 Thời gian điều trị tích lũy
7 Số lần dùng thuốc trong ngày
8 Một số đặc tính hóa lý ( pH, độc tính, độ tập trung, nhiệt độ)
1.2.4 Chất bảo quản trong thuốc nhỏ tại chỗ
Vẫn chưa xác định được rằng những ảnh hưởng bất lợi của thuốc nhỏ
hạ áp trên bề mặt nhãn cầu là kết quả trực tiếp từ các hợp chất thuốc hay từ
chất bảo quản có trong thuốc. Chất bảo quản giúp hạn chế nhiễm khuẩn,
nhiễm nấm và amip vào trong dung dịch thuốc, đồng thời kéo dài hạn dùng
của thuốc bằng cách ngăn chặn phân hủy sinh học và duy trì hiệu lực
thuốc[47].
Dựa trên cơ chế hóa học, chất bảo quản được chưa thành 2 nhóm chính:
nhóm chất oxy hóa và nhóm chất khử[69]. Nhóm chất oxy hóa như hợp chất

.


2.

ổn định oxychloride (SOC) và sodium perborate, là những phân tử nhỏ có khả
năng xuyên màng tế bào và phá vỡ chức năng tế bào bằng cách thay đổi thành
phần lipid, protein và DNA[70]. Tác dụng làm mất ổn định màng tề bào của
nhóm oxy hóa khơng mạnh mẽ bằng nhóm chất khử. Ở nồng độ thấp, chất
bảo quản oxy hóa vượt trội hơn nhóm chất khử bởi khả năng chống nhiễm
khuẩn mà vẫn khơng gây độc tế bào.
Nhóm chất bảo quản mang tính khử, chẳng hạn như BAK, là những
phức hợp đơn hoặc đa thể có hoạt tính bề mặt và làm thay đổi tính thấm màng

tế bào thơng qua tác động gây phân tán lipid và tiêu hủy tế bào chất[19]. BAK
là chất bảo quản thông dụng nhất, được bào chế ở nồng độ trung bình 0.01% (
từ 0.004% đến 0.02%). BAK được đưa vào sử dụng lần đầu tiên trong dung
dịch bảo quản kính áp trịng cứng những năm 1940, và đến nay được xem như
hợp chất chống nhiễm khuẩn phổ biến nhất có trong các thuốc điều trị
glơcơm[2].
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tính gây độc tế bào kết mạc
và giác mạc của chất bảo quản. Levrat[39] đã đưa ra bảng câu hỏi về mức độ
chịu đựng trên lâm sàng của 919 bệnh nhân sử dụng thuốc hạ áp có và khơng
có chất bảo quản. Tỷ lệ bệnh nhân trải qua cảm giác khó chịu và đau suốt quá
trình sử dụng thuốc là 58% ở nhóm thuốc có chất bảo quản và 30% ở nhóm
khơng có chất bảo quản ( p< 0.001). Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một triệu
chứng kích thích ở mắt ( ngứa hoặc nóng rát, cộm xốn, chảy nước mắt) cao
hơn trong nhóm thuốc có chất bảo quản. Than phiền của bệnh nhân có sự
tương ứng với biểu hiện của kết giác mạc ( cương tụ, phản ứng nhú, viêm khô
giác mạc).
Nuzzi[48] thực hiện nghiên cứu về đáp ứng kết mạc và lệ bộ khi sử
dụng thuốc nhỏ hạ áp kéo dài. Giảm tiết nước mắt được ghi nhận ở nhóm
dùng thuốc trên 2 năm so với nhóm chứng. Mức độ dị sản kết mạc thông qua

.


3.

kỹ thuật vết tế bào khác biệt có ý nghĩa ở nhóm thuốc. Các triệu chứng chủ
quan của bệnh nhân và dấu hiệu khách quan về đáp ứng lệ bộ được đánh giá
bằng phép thử Schirmer, có thay đổi rõ rệt ở nhóm dùng thuốc có chất bảo
quản BAK.
Sự phát triển các loại thuốc nhỏ hạ áp khơng có chất bảo quản hứa hẹn

một giải pháp thay thế khả quan cho bệnh nhân có triệu chứng kích ứng nặng.
Tuy vậy, đây là một giải pháp khá tốn kém. Đã có một số dạng thuốc nhỏ đơn
liều, không chất bảo quản, tuy nhiên chỉ giới hạn trong một số loại thuốc điều
trị glơcơm và nước mắt nhân tạo.
Nhìn chung, các nghiên cứu thử nghiệm để cho ra đời thuốc nhỏ hạ áp
mới nên chú trọng đến ảnh hưởng của thuốc lên bề mặt nhãn cầu cũng như
kiểm soát các dấu hiệu và triệu chứng do ảnh hưởng này trong suốt quá trình
theo dõi điều trị glơcơm.
1.3 Sự thay đổi hình thái học kết mạc do thuốc và kết quả của phẫu
thuật cắt bè củng mạc
Nhiều bác sĩ nhãn khoa tin rằng việc sử dụng thuốc hạ nhãn áp nhỏ tại
chỗ trong một thời gian dài có thể ảnh hưởng lên kết quả phẫu thuật cắt bè.
Lập luận này dựa trên bằng chứng tế bào học và các nghiên cứu lâm sàng ở
bệnh nhân glơcơm góc mở có và khơng có q trình điều trị thuốc trước đó.
Nghiên cứu cung cấp bằng chứng tế bào học cho thấy việc sử dụng thuốc kéo
dài gây ra tình trạng viêm dưới lâm sàng, những thay đổi khơng mong muốn ở
kết mạc và tenon, có thể thúc đẩy sự tạo sẹo, dẫn đến thất bại sau phẫu thuật
cắt bè.
Một thử nghiệm trên thỏ cung cấp bằng chứng về tác động của thuốc
lên kết mạc sau cắt bè[84]. Trong thử nghiệm này, mẫu sinh thiết kết mạc
được lấy 5 ngày sau phẫu thuật. So với mẫu kết mạc không qua sử dụng
thuốc, mẫu kết mạc trên thỏ đã được nhỏ pilocarpine, timolol hoặc nước mắt

.


4.

nhân tạo 4 tháng trước đó có sự gia tăng nguyên bào sợi cơ. Tuy nhiên, ý
nghĩa thống kê của nghiên cứu này bị giới hạn bởi mẫu nghiên cứu nhỏ, sai số

thống kê xảy ra khi thực hiện nghiêm cứu trên cả 2 mắt của cùng một đối
tượng. Dù vậy các tác giả vẫn đưa ra kết luận rằng việc điều trị thuốc trước
đó, đặc biệt là pilocarpine, có thể dẫn đến tỷ lệ thành công thấp sau phẫu thuật
cắt bè do kích thích phản ứng tăng tạo nguyên bào sợi cơ.
Một nghiên cứu hồi cứu được tiến hành năm 1990 trên 63 bệnh nhân
nhằm xác định các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng lên kết quả điều trị glôcôm phối
hợp ( cắt bè kết hợp lấy thủy tinh thể ngồi bao và đặt kính nội nhãn hậu
phịng)[40]. Kết quả cho thấy yếu tố nguy cơ duy nhất có ý nghĩa là số năm
tích lũy của q trình điều trị thuốc trước đó ( số lượng thuốc sử dụng x
khoảng thời gian điều trị của mỗi bệnh nhân). Nguy cơ tăng lên gấp đơi sau 8
năm tích lũy. Một nghiên cứu tương tự của Broadway[15] tiến hành trên 124
bệnh nhân, chia thành bốn nhóm dựa trên loại thuốc sử dụng trước phẫu thuật.
Nghiên cứu kết luận rằng điều trị phối hợp thuốc kéo dài là yếu tố nguy cơ
dẫn đến thất bại sau phẫu thuật.
Lavin[38] cũng tiến hành nghiên cứu hồi cứu kết quả phẫu thuật cắt bè
trên 2 nhóm bệnh nhân: nhóm đầu tiên được cắt bè sau 2 tuần điều trị thuốc
và nhóm thứ hai đã được điều trị thuốc ít nhất 1 năm. Kết quả cho thấy tỷ lệ
thành công sau phẫu thuật cao hơn rõ rệt ở nhóm một so với nhóm hai.
Như vậy có thể thấy, với quá trình điều trị bằng thuốc nhỏ hạ nhãn áp
kéo dài, đặc biệt là có sự phối hợp thuốc, sẽ làm gia tăng số lượng tế bào viêm
ở kết mạc và lớp tenon, gây tăng nguy cơ tạo sẹo bọng dẫn đến thất bại của
phẫu thuật cắt bè. Mặc dù vấn đề hạn chế hoặc phòng ngừa ảnh hưởng của
thuốc nhỏ hạ nhãn áp lên bề mặt nhãn cầu là vấn đề lý tưởng cần quan tâm,
nhưng việc cải thiện tình trạng viêm do thuốc trong khoảng thời gian trước

.