NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY. PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA. BV ĐHYD

12/1/2015

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
HIỆN NAY
PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA
BV ĐHYD THÁNG 12/2015

1


12/1/2015

NỘI DUNG
1. Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
2. Những hạn chế và thách thức
3. Những điểm quan trọng trong thực hành hiện nay
4. Đồng thuận của thế giới 2014-2015
5. Kết luận

2


12/1/2015

Bệnh viêm gan B mạn
• VG B mạn vẫn cịn là mối đe dọa gây XG, HCC trong 2-3 thập niên kế tiếp
• HBV:
• Khơng trực tiếp gây tổn thương gan
• DNA tồn tại kéo dài trong nhân tế bào gan.
• Thuốc nhóm NAs kiểm sốt virus trong máu, khơng tiệt trừ khỏi.

• Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian. Cần giám sát lâu dài
• ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ?
• KIỂM SỐT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC
• Tiến bộ trong điều trị HCV  Triển vọng thuốc điều trị cho HBV?

3


12/1/2015

Tử vong liên quan với bệnh VGSV của thế giới năm 2013

Ước đoán

Thay đổi từ 1990-2013

% thay đổi

XG (liên quan HBV)

317.384

+83.487

+36%

UTG (liên quan HBV)

300.000

101.649

+51%

XG (liên quan HCV)

357.807

+144.738

+68%

UTG (liên quan HCV)

342.000

+255.083

+292%

Bệnh liênquan với HBV

686.029

+168.787

+33%

Bệnh liên quan với HCV

703.788

400.975

+132%

1.454.381

+559.630

+62,5%

2013

Bệnh do HBV+HCV

Jalan R. J Hepatol 2015; 62; S1-3

4


12/1/2015

Những hiểu biết quan trọng về nhiễm HBV
Các lựa chọn điều trị
REVEAL: Liên quan giữa TẢI LƯỢNG VIRUS và XƠ GAN/ HCC7,8
NC chính: Điều trị kháng virus làm chậm tiến triển VGVB mạn4
1992

2003

1998

Interferons1

LVD2

2005 2006
2004

ADV3

2007

ETV6
PegIFN5

1.
2.
3.
4.
5.

Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19.
GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007.
Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008.
Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531.
Roche. Pegasys® EU SPC. Jun 2007.

2008

TDF10
LdT9

6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008.
7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73.
8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-686.
9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007.
10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.

5


12/1/2015

KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
ĐIỀU TRỊ KHỎI
• “Khỏi về chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ
người nhiễm HBV = người khỏi /khơng nhiễm HBV
• “Khỏi về virus”: ức chế virus trong máu, giảm kháng
nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị.
LÂU DÀI
 Cải thiện xơ hóa/ xơ gan
 Ngừa Ung thư gan
 TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg)
Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561;
EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines

6

12/1/2015

LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY

7


12/1/2015

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
1. Chọn lựa bệnh nhân có chỉ định điều trị: Thải trừ
miễn dịch CHB e(+), Trốn thốt miễn dịch CHB e(-).
Khơng điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT
bình thường).
2. Đơn trị bằng thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV).
Khơng đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng
thấp (ALM, ADV)
3. Đạt ức chế virus tối đa và sớm. Không sao chép =
Không kháng thuốc (NR=NR)
4. Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh khơng cần thiết khi
khơng có dữ liệu về kháng thuốc

8


12/1/2015

Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
5. Ngưng thuốc:
 HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg

(Mất HBeAg, có antiHBe, HBVDNA âm)
 HBeAg âm: HBVDNA âm 4 lần mỗi 6 tháng (khơng
dựa trên HBsAg)
THÀNH TỰU
1. Kiểm sốt tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh.
Khơng cịn quan ngại kháng thuốc.
2. Kéo dài cuộc sống chất lượng cho BN Xơ gan

3. Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân.

9


12/1/2015

NHỮNG HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

10


12/1/2015

NHỮNG ĐIỂM HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC
Vì sao các biện pháp điều trị hiện nay chưa đạt mong muốn?
Kỳ vọng:
• TIỆT TRỪ HBV
• PHỤC HỒI bệnh lý gan
• PHỊNG NGỪA Xơ gan
và HCC

Thực tế đạt được:
• Ức chế nhưng KHƠNG TIỆT TRỪ
HBV. Mất HBsAg tỷ lệ thấp
• Phục hồi phản ứng viêm và xơ
hóa KHƠNG HỒN TỒN
• Giảm, KHƠNG NGĂN TRIỆT ĐỂ
Xơ gan và Ung thư gan

11


12/1/2015

THÁCH THỨC: Mất HBsAg VỚI ĐIỀU TRỊ NAs
Thời gian NAs cần
Giảm 1 log HBsAg
Mất HBsAg

HBeAg (+)

HBeAg (-)

HBeAg (+) ALT cao

6.6

8.0

3.6

(1.7–17.5)

(0.5–14.9)

(1.3–16.7)

36.4

38.9

19.5

(9.6–98.3)

(1.3–80.5)

(7.3–99.9)

NGUỒN 1. pgRNA, mRNA-S/preS
GỐC HBsAg 2. cccDNA trở vào lại nhân
3. Đoạn DNA chứa S/preS ghép vào ký chủ

12


12/1/2015

THÁCH THỨC: MẤT HBsAg VỚI PEG-IFN:
Không phải mọi bệnh nhân sẽ đáp ứng với PEG-IFN

PEG-IFN • Điều hịa miễn dịch  cccDNA  Giảm HBsAg
 Giảm HBVDNA
2 tác động • Gián tiếp ức chế sao chép
Dự báo trước điều trị: DẤU HIỆU Thải trừ miễn dịch: IMMUNE ACTIVE
• HBsAg thấp, HBeAg thấp
% đáp ứng
2.5
• HBVDNA khơng cao
5.0
7.5
10.0
• Tăng ALT
15.0
Dự báo trong khi điều trị
Giảm HBsAg, HBVDNA W12/24

Log HBsAg tuần 12

6.0

(RGT - Response Guided Therapy)

CÁ THỂ KHÔNG ĐÁP ỨNG?
STOPPING RULE?

5.5
5.0
4.5
4.0

20.0
30.0
40.0
50.0
60.0

3.5
3.0
2.5
2.0

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11

12

13

Log HBVDNA tuần 12
Hansen BE. Chan HLY et al, AASLD 2012

13


12/1/2015

THÁCH THỨC: KIỂM SỐT VIRUS/HBVDNA ÂM: CĨ TRÁNH ĐƯỢC HCC?
Điều trị NAs có đáp ứng; khơng ngăn hồn tồn HCC
(REVEAL-B (Liu 2013); Kim EASD 2013)

Điều trị ETV lâu dài vẫn xảy ra HCC nhất là ở BN lớn tuổi, xơ gan
Ahn J, et al. The ENUMERATE study. AASLD 2014

HCC vẫn xảy ra ở BN không xơ gan, ALT thấp
Hoang JK, et al.. AASLD 2014, Abs 1852; Lee JH, et al. AASLD 2014, Abs 1633

HCC xảy ra dù đang dùng NAs, đa
số ờ nhóm HBVDNA <3log cps/ml
N=167, dùng NAs, genotype C ưu
thế, theo dõi 5,8 năm (213.1
năm). 9 ca phát triển HCC,
Kanawana M et al. Liver Cancer 2014;3:41-52

14


12/1/2015

THÁCH THỨC: NAs KÉO DÀI KHÔNG MẤT HBeAg?
Phối hợp PEG-IFN α-2a + NAs cho BN dùng NAs kéo dài
Giảm HBsAg mạnh hơn, Mất HBeAg nhiều hơn
Sonneveld M, et al. 63rd AASLD; 2012; Abst. 19.

-1
-1.5
-2
24

P<0.001

ETV+ 24W Peg-IFN
ETV+ 24W Peg-IFN

36

Tuần

48

0

ETV (n=83)

HBsAg
giảm (log
(logIU/ml)
IU/ml

HBsAg
decline
HBsAg Decline (log IU/m L)

ETV (n=83)

-0.5

HBeAgdecline
giảm (log
(logIU/ml)
IU/ml
HBeAg

0
HBV DNA Decline
(log IU/mL)

HBV DNA giảm (log IU/ml)

Ở người: ETV 24W  PEG-IFN alfa-2a W24-48/HBeAg+ (n=77) vs ETV 48W (n=83)
0

ETV (n=83)

-0.1

P<0.001

-0.5

ETV+ 24W Peg-IFN

P<0.001

-0.2

ETV+ 24W Peg-IFN

-0.3

ETV+ 24W Peg-IFN

-0.4

-1
24

36

Tuần 48

-0.5 24

36

Tuần 48

• Mất HBeAg tuần 48 (18% vs. 8%)
• PEG-IFN α-2a +ETV: giảm HBV-DNA, HBeAg, HBsAg nhiều hơn

• Thêm cơ hội điều trị có thời hạn cho BN NAs

15


12/1/2015

THÁCH THỨC: NGỪNG NAs VÀ CHỈ ĐIỂM ĐỂ NGỪNG
NAs?
Quantitative HBsAg
Peng J et al. saudiJgastro.com. Nov 2015
HBsAg >2,715 log IU/ml
P=0.0079

HBsAg <2,715 log

Tuổi >38,5
P=0,017

Tuổi <38,5

Thời gian dùng NAs
đến khi ĐƯ hoàn toàn
>32.5 tháng
P=0,0036

NAs <32.5 tháng

Yếu tố liên quan tái phát virus
• Tuổi >38,5

• HBsAg lúc ngừng điều trị >2,7 log IU/ml
• Thời gian đến khi có đáp ứng dài (>32,5 tháng)

16


12/1/2015

THÁCH THỨC
Liên quan với HCC ở BN NAs kéo dài: HBsAg hay HBVDNA?

HBVDNA thấp hay âm / HBsAg cao ở bệnh nhân HCC
qHBsAg và theo dõi quản lý bệnh nhân HBV mạn?
Vai trò của NAs trong phòng ngừa HCC?

17


12/1/2015

BN thất bại NAs: TDF + ETV?

(Zoulim F. 2014)

• ENTEBE study (N=92) TDF 300 mg + ETV 1 mg/ngày x 96 tuần:
Vẫn kiểm soát virus hiệu quả
Zoulim F, et al. The Safety and Efficacy of ETV and TDF Combination for CHB in Patients
with Previous NAs Treatment Failure: … the ENTEBE study. AASLD 2014, Abst. 230

BN kháng ETV: TDF ± ETV?

(Lim Y-S, et al 2014)

(N= 90) HBV DNA > 60 IU/ml (4,28 ± 1,60 log), có M204V/I ± L180M
cùng T184/S202/M250. TDF 300 mg hoặc TDF + ETV 1 mg/ngày x 48W.
- HBV DNA < 15 IU/ml: Nhóm TDF: 32 (71%) vs TDF + ETV: 33 (73%)
- Giảm HBV DNA: Nhóm TDF: -3,65 ± 1,64 vs -3,77 ± 1,3 log IU/ml
ở BN kháng ETV: Hiệu quả & An toàn TDF đơn trị = TDF + ETV
Lim Y-S, et al. TDF Alone or TDF+ETV in Pts With ETV-Resistant CHB: AASLD 2014, Abst. 231

18


12/1/2015

NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY
2012- 2015

19


12/1/2015

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN KHI NÀO?
Dung nạp miễn dịch hay là Kiệt quệ miễn dịch?
Dấu ấn cho biết thải trừ MD?
DUNG NẠP MIỄN DỊCH

TRƯỚC ĐÂY: <20 TUỔI

CÓ HOẠT TÍNH MIỄN DỊCH

TRẠNG THÁI QUÁ TẢI KHÁNG NGUYÊN và KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH?
DẤU ẤN NÀO NHẬN DIỆN ?

HBeAg – HBVDNA – qHBsAg – cccDNA - BIOPSY

20


12/1/2015

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
ĐT NHIỄM TRÙNG HAY ĐT BỆNH GAN?

21


12/1/2015

CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HĨA cccDNA?
• cccDNA là dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với các
protein chứa và không chứa histone, hiện diện trong
nhân của tế bào gan nhiễm HBV
Levrero M, et al. Control of cccDNA function in HBV infection. J Hepatol 2009;51:581-592.

• Phân tử cccDNA ổn định và tồn tại suốt đời sống của tế
bào gan ở trạng thái tĩnh. Ở chuột thí nghiệm: hoạt động
tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA
(Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24)

• Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương và tăng
sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA do chọn lọc dần
các tế bào gan không chứa cccDNA.

22


12/1/2015

cccDNA: mục tiêu tối thượng của điều trị VG B mạn
4 cách ức chế cccDNA :
• Thay đổi cấu trúc di truyền Methylation cccDNA
(Epigenetic modification)
• Thay đổi cấu trúc di truyền của Protein gắn vào
cccDNA (histone)
• Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA
• Hình thành các chromatin cấu tạo khác (hetero
chromatin)

23


12/1/2015

AASLD 2014
1. TDF+ETV cho BN kháng trị/ thất bại NAs hay ETV 1, 2
2. Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao
hơn 3
3. NAs giảm nguy cơ HCC, nhưng HCC vẫn xuất hiện ngay

cả khi mất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan).
4. Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA
âm?
5. Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành,
ALT không hoặc tăng nhẹ?
1.
2.
3.

Zoulim F, et al. The ENTEBE study. AASLD 2014, Abstract 230
Lim Y-S, et al. TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts .... AASLD 2014, Abs. 231
Marcelin M, et al. HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193

24


12/1/2015

Đồng thuận AASLD 2015
1. Điều trị bệnh gan và HBV có hoạt tính (immune active
CHB). PEG-IFN, TDF và ETV chọn lựa hàng đầu. Phối
hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu quả.
2. Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch.
Theo dõi ALT ít nhất mỗi 6 tháng. Chỉ điều trị khi
biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể.
3. Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg ở BN
NAs: ít nhất 12 tháng với ALT khơng tăng và HBVDNA
âm. Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến mất
HBsAg tùy các nguy cơ bùng phát, chi phí, chọn lựa
của BN.

25