TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN. PGS. TS. Phạm Thị Lệ Hoa

TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

PGS TS Phạm Thị Lệ Hoa
TP.HCM Tháng 7/2017


NỘI DUNG
1. Thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN
2. Những thách thức hiện nay của thế giới
3. Những tồn tại hiện nay trong thực tế VN
4. Những điểm mới trong guideline EASLD 2017
5. Kết luận


Nhiễm HBV mạn
• 240 triệu người trên TG. 1 triệu tử vong hàng năm do suy gan, HCC

• VN và các nước châu Á (lưu hành genotype C): diễn biến HCC nhiều hơn.
• Chu trình phức tạp, hiện diện trong nhân dạng minichromosome cccDNA,

khơng bị hủy bởi NAs.
• Đời sống cccDNA dài. Có nguồn DNA trở vào nhân thành cccDNA

• Ghép nhập DNA của HBV vào bộ gen ký chủ và liên quan với HCC ngày
càng được chú ý


Thực tế thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN
• Hiệu quả:

• Khó khăn hay gặp

Kiểm sốt virus (on-treatment) với thuốc
hoạt lực mạnh.

Tuân thủ. BN kém hiểu biết

Cải thiện XG.

Bùng phát do ngưng thuốc,
do ức chế MD

Cải thiện chất lượng sống (HR-QOL)

Ngừng thuốc và tái phát

• Về quản lý
Tăng cường sự quan tâm của cộng đồng

Cải thiện tiếp cận với điều trị hơn
Hệ thống quản lý bệnh nhân
Phác đồ điều trị quốc gia


Thách thức
Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn

1. Theo dõi BN chưa điều trị: WHO 2015, AAASLD, EASLD
• Đồng thuận: chu kỳ 3 tháng (HBeAg dương) hay 6 tháng (HBeAg âm)
• Có thải trừ miễn dịch (ALT tăng, Biopsy). ALT có đủ phát hiện thải trừ
miễn dịch? Bỏ sót chẩn đốn?

Thách thức
Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn
1. Theo dõi BN chưa điều trị:

Đợt bùng phát xen kẻ giá trị ALT bình thường: 44,5%

Brunetto 2002:
164 BN HBeAg âm, ALT/tháng x 23 tháng
Số lần bùng phát mỗi năm:
• <1 lần: 22,8%

Tăng ALT kéo dài nhưng khơng bùng phát: 36%

• 1 lần: 57%

• 2 lần 20%
90% đợt bùng phát không triệu chứng

Đợt bùng phát trên nền tăng ALT nhẹ kéo dài: 19,5%

Không phát hiện đủ đợt viêm gan ngay cả bằng
ALT tăng hay triệu chứng LS:
BỎ SÓT CHẨN ĐOÁN (UNDERESTIMATE)

Brunetto MR. et al, J. Hepatology 2002

Thách thức
Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn
2. Tuổi nào bắt đầu có thải trừ miễn dịch? KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH do quá tải

kháng nguyên ở người nhiễm HBV mạn?
• >30 (WHO 2015, EASLD 2017): xem xét điều trị.
• Thực tế: Trẻ em cũng có VG hoạt tính. Có phản ứng MD với KN HBV
• Thực nghiệm: có đáp ứng MD tế bào với các kháng nguyên HBV
Có tồn tại song song yếu tố ức chế và yếu tố kích hoạt thải trừ MD


Các nghiên cứu từ năm 2000 đến nay đã cho biết:
• Đáp ứng MD lympho T đặc hiệu có thể diễn ra không kèm phản ứng
tăng ALT (Maini MK. 2000, Stabenow D. 2010)
• Đợt viêm gan bùng phát liên quan với các chemokin và phản ứng
của TB viêm gan không đặc hiệu (Dunn C. 2007)
•

(Bertoletti A. 2014)

• Có thâm nhiễm bạch cầu hạt, monocyte và các
lympho T không đặc hiệu ở gan trong đợt viêm gan
bùng phát (Bertoletti A. 2014)  NONINFLAMATORY VS INFLAMMATORY PHASES
Bertoletti A. et al,. Age-dependent immune events during HBV infection from birth to adulthood:
an alternative interpretation Frontiers in Immumology 2014, vol 15, Article 441


Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và
Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)?
• Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml

• IT và AH ở BN HBeAg (+): cịn đang tìm kiếm….
• Feng H. 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễm
HBV. Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV.
• Ye B. 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD

•
•

Feng H. Regulatory T cells and IL-17+ T helper cells enhanced in pts with CHB. Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685
Ye B. T-cell exhaustion in CHB infection. Cell Death and Disease (2015) 6, e1694


Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và
Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)?
• Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml
• IT và AH ở BN HBeAg (+): cịn đang tìm kiếm….
• Feng H. 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễm
HBV. Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV.
• Ye B. 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD

•
•

Feng H. Regulatory T cells and IL-17+ T helper cells enhanced in pts with CHB. Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685
Ye B. T-cell exhaustion in CHB infection. Cell Death and Disease (2015) 6, e1694


Thách thức
Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn
3. Ngưng NAs hay điều trị kéo dài?

Điều trị kéo dài: An toàn, tránh tái hoạt virus
Ngưng: kích hoạt phản ứng miễn dịch  mất HBsAg cao hơn.
LƯU Ý: Chuyển HT HBeAg: HBeAg chuyển âm, antiHBe chuyển dương + HBVDNA âm
ĐỒNG THUẬN: Cần theo dõi được BN sau ngưng thuốc và KHƠNG CĨ XƠ GAN
BN HBeAg (-): tái phát cao (>90% sau 48W)
(Chan 2015)

4. Dấu ấn theo dõi đáp ứng điều trị:
• HBVDNA, HBeAg và AntiHBe
• Các dấu ấn mới


Thách thức
Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn
Dấu ấn DỰ BÁO ĐÁP ỨNG: HBcrAg, qHBeAg và HBVDNA
• Dự báo đáp ứng: qHBsAg sau điều trị 3 tháng:
• PEG-IFN:

Giảm >2 logIU/ml (BN HBeAg dương)
Có giảm qHBsAg (BN HBeAg âm)

• NAs/PEG: giảm qHBeAg (định lượng)
• HBV RNA: nhạy và kịp thời hơn HBVDNA (sản phẩm trực tiếp của sao chép, tốt hơn

HBsAg có khi khơng liên quan đến sao chép)
• HBVcrAg: phản ánh sao chép protein core, theo dõi phản ứng sao chép, đánh giá đáp
ứng với thuốc mới


Cần dấu ấn mới: ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

• HBVDNA: chỉ có giá trị đánh giá kháng thuốc
• Chuyển huyết thanh HBeAg: chậm
• Mất HBsAg: hiếm và rất muộn (cả NAs và PEG-IFN).

Điều trị NAs
Mất HBeAg
Dấu ấn đánh giá đáp ứng sau mất HBVDNA
BN HBeAg dương
qHBsAg, qHBeAg

HBV DNA ÂM

BN HBeAg âm

HBeAg (-)/AntiHBe(+)

HBVcrAg (core related antigen)
HBV RNA


Jaroszewicz J et al,. J.Hepatol 2010;52:514-522

Brunetto MR,.et al Gastroenterol 2010;139(2):483-90

Brower WP. et al,. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(10)1481-1489 e5


HBcrAg (Hepatitis B core-related Antigen)
Dấu ấn thể hiện tính phản ứng với 3 kháng
nguyên protein:

Có chung đoạn
149 a amin

Có tương quan tốt giữa HBcrAg và cccDNA 1, 2, 3
BN chưa điều trị 2

Conberg M et al,. J Hepatol 2016
Tong S, Revill P. J Hepatol 2016; 64: S4-16

1. Maasoumy B et al,. Clin Microbiol Infect 2015;21:606 e1-10
2. Wong DK et al,. J Clin Microbiol 2007;45:3942-7.
3. Suzuki F et al,. J Med Virol 2009;81:27-33

BN đang điều trị NAs3


Chẩn đốn nhiễm HBV khơng hoạt tính với kết hợp HBVDNA với qHBsAg hay HBcrAg
HBsAg ≤3.21logIU/ml+HBVDNA ≤2000IU/ml Giá trị chẩn đoán IC khác nhau theo genotype
HBsAg ≤3.21logIU/ml

HBsAg ≤3.21logIU/ml+HBVDNA ≤2000IU/ml

HBcrAg <3log IU/ml + HBVDNA <2000 IU/ml
giá trị chẩn đoán IC cao hơn và không bị ảnh hưởng của genotype

Riveiro-Barciela et al,. Clin Microbiol Infect 2017 (In press)


HBV RNA giảm nhanh ở Bn có đáp ứng điều trị
PEG-IFN α2a (40KD)

Lam A. et al,. AASLD 2015
Van Bommel F. et al,. AASLD 2015


Thách thức
Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn
5. Phối hợp thuốc nhóm NAs: TDF+ETV/LAM, TDF + Emtricitabine (Viên COMBO)?
• Lợi: Tải lượng virus cao. Giảm HBVDNA chậm: hạn chế kháng thuốc
• Hại: Ở BN giảm HBVDNA chậm do không tuân thủ: nguy cơ đa kháng
• Tăng độc tính (dùng dài ngày)
Chú ý: Emtricitabine: hàng rào kháng thấp  trung bình
Thận trọng khi dùng phối hợp:
Giáo dục tuân thủ. Tham vấn chi phí thuốc kéo dài
Nguy cơ đa kháng (thuốc không đủ hàm lượng, tuân thủ kém)


Thách thức
Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn
6. Tác dụng phụ do NAs kéo dài:
Giảm chức năng thận
Toan lactic
Loãng xương, …


Thách thức
Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn
Ung thư gan ngay cả trước khi có chỉ định điều trị và sau khi mất HBsAg
7. Nguy cơ ung thư gan?
• Thang điểm nguy cơ HCC: Nam, Genotype C, Xơ gan, đột biến BCP

Tác dụng trực tiếp đột biến gen S, PC, BCP. Ghép nhập gen
Tác dụng gián tiếp (phản ứng viêm mạn)
Mầm mống HCC xuất hiện khi nào? Có sao chép = có đột biến, có ghép DNA
Nên điều trị khi nào thì phịng ngừa được HCC?
• NC xác định HCC risk score cho người Việt Nam?


CÁC DẤU ẤN DỰ BÁO HCC
• BN có HBVDNA thấp nhưng HBsAg cịn cao
(HBVDNA <1000 IU/ml/qHBsAg >1000 IU/ml)
• Đột biến basal core promoter
• A1762T/G1764A: tăng HCC-risk score (đề nghị từ 2013)
• T1753V mới nhận biết, xảy ra trên nền A1762T/G1764A

Các yếu tố nguy cơ HCC, đột biến gen, ghép nhập DNA xảy ra rất sớm
trong quá trình nhiễm HBV: Diễn biến không thể đi ngược lại


NHỮNG TỒN TẠI TRONG THỰC TẾ VIỆT NAM
• Tham vấn trước điều trị khó khăn cả 2 phía BS –BN)
• Phác đồ điều trị

• Đơn trị liệu LAM, ADV
• TDF+ETV kéo dài ở BN tuân thủ kém: nguy cơ đa kháng
• PEG-IFN và PEG-IFN+ NAs đang xu thế bị trì hỗn dù 30% có hiệu quả
• Giảm HBsAg nhanh, Mất HBsAg nhiều hơn (phác đồ có PEG-IFN)
• Tăng hiệu quả-chi phí khi ứng dụng Response Guided Therapy


Mất HBsAg theo thời gian PEG-IFN±TDF vs TDF (Marcellin P. AASLD 2014)

Mất và chuyển HT HBsAg trong sau 48 và 72 tuần cao hơn ở nhóm dùng PEG-IFN 48 tuần


CƠ SỞ LÝ LUẬN PHỐI HỢP: MULTI-TARGET = MULTIPRONT APPROACH
Ngăn lan tràn HBV qua tế bào gan lành

NAs hoạt lực mạnh

Ngăn nguồn cung cấp cccDNA vào lại nhân
Kích thích đáp ứng MD, phục hồi trạng thái kiệt quệ

CHIẾN LƯỢC
TIỆT TRỪ NHIỄM HBV
Hoạt hóa miễn dịch
Kiểm sốt hoạt tính cccDNA (DNA methylation)
Ức chế cccDNA

Các tác nhân khác

Giáng hóa và ức chế hoạt tính cccDNA (cccDNA
degrading và silencing)
Cắt đứt chu trình của HBV (xâm nhập, core assembly,
envelopment ...)