Luận văn thạc sĩ tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4 dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƢƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số : 60440114

Hà Nội – 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


DƢƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ
Mã số :60440114

Cán bộ hƣớng dẫn:

GS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nội - 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gửi lời cảm ơn chân thành
tớiGS. TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tìnhhướng dẫnvà chỉ bảo em
trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ mơn Hố Hữu Cơ, các
anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện,
động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văntốt nghiệp này.

Hà Nội, tháng 1 năm 2017
Học viên

Dƣơng Thanh Nga

1


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
13

C NMR

: 13carbon C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon-13)

DMSO-d6

: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

Đnc

: Điểm nóng chảy

IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS

: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

1

H NMR

δ

:1H-Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton)
: Độ chuyển dịch hóa học

2

DANH MỤC BẢNG
BẢNG 3.1. Kết quả phổ IR của một số hợp chất ...........................................
...................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế…...................................…51
BẢNG 3.2. Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất.....................
....................................2-methylquinolin-4(1H)-on thế…….............................. 55
BẢNG 3.3.Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất ....................
.....................................4-cloro-2-methylquinolin-4(1H)-on thế…............………56

3


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1.Phổ IR của 4-hydroxyquinolin-2-on……………………………......…44
Hình 3.2.Phổ IR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on………………. ……... 45
Hình 3.3.Phổ 1H NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……………….. 46
Hình 3.4. Phổ 13C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……..………. .47
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on……...48
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on………...….49
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của 7-methyl-4-propynyloxylquinolin-2-on…....…. ...50
Hình 3.8.Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on…………………………...........…. 52
Hình 3.9.Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on …………………………. 52
Hình 3.10.Phổ 1H NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on………. …..53
Hình 3.11.Phổ 13C NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on……. . ….54
Hình 3.12. Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin………………………...…55
Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……………......57
Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……. …. 58
Hình 3.15. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin...............59
Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin .….........60
Hình 3.17. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin …. …... 61
Hình 3.18. Phổ 1H NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với

propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………....…..............63
Hình 3.19. Phổ C NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với
propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………………......…64

4


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

8
10

1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN................................................................ 10
1.1.1. Giới thiệu về quinolin ............................................................................. 10
1.1.2. Tính chất của quinolin ............................................................................ 10
1.1.3. Tổng hợp quinolin ................................................................................... 11
1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ .... 14
1.2.1. Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất ................ 14
1.2.2. Tính chất hóa học .................................................................................... 15
1.2.3. Phản ứng tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất ............ 18
1.2.1. Hoạt tính sinh học ................................................................................ 19
1.3. TỞNG QUAN VỀ PHẢN Ƣ́NG CLICK................................................ 20
1.3.1. Giới thiệu ................................................................................................. 20
1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu ........................................................... 21
1.4

Tổng hợp 4-hydroxyquinolin ................................................................... 27

1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate .............................................................. 27
1.4.2. Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic. ........................... 28
1.4.3. Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted .................................. 28
1.4.4. Tổng hợp từ ethyl acetoacetat ............................................................... 29
CHƢƠNG 2. PHẦN THỰC NGHIỆM

31

2.1. TỔNG HỢP 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ ............................... 32
2.1.1. Tổng hợp 2, 4-dihydroxyquinolin ......................................................... 32
2.1.2. Tổng hợp 7-methyl-2,4-dihydroxyquinolin ......................................... 32
2.2. TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾ .................. 33
2.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on .............................................. 33
2.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on ............................. 33
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT β-ENAMIN CỦA ETHYL βANILINOCROTONATE THẾ .............................................................................. 34
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ ........................................................................ 35
2.4.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4-on.......................................................... 35
5


2.4.2. Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on ................................................... 35
2.4.3. Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on ................................................... 36
2.4.4. Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-on ..................................... 37
2.5. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 37
2.5.1. Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin ..................................................... 37
2.5.2. Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolin .............................................. 38
2.5.3. Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin .............................................. 39
2.5.4. Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolin ................................ 39
2.6. TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾ .............. 40
2.6. 1. Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin ................................................... 40

2.6.2. Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin .............................................. 41
2.6.3. Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin .............................................. 41
2.6. 4. Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin .............................. 41
2.7. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI
PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ................. 42
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

43

3.1. TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ .................... 43
3.1.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on ............................................. 43
3.1.2. Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on ............................ 44
3.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON
THẾ
47
3.2.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on .............................................. 47
3.2.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on ............................. 47
3.3. TỔNG HỢP CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ ..................... 49
3.3.1. Điều chế enamin ...................................................................................... 49
3.3.2. Phản ứng đóng vịng các enamin ....................................................... 49
3.3.3. Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on
thế

……………………………………………………………………50

3.3.4. Phổ cộng hƣởng từ của các hợp chất của 2-methylquinolon4(1H)-on thế ...... ……………………………………………………………………52
3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN ............... 53
3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN ................ 55

6

3.5.1. Phổ hồng ngoại các dẫn suất của các hợp chất của 2-metylquinolon4(1H)-on thế ............................................................................................................... 55
3.5.2.Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolin ........................ 56
3.5.3. Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolin....................... 58
3.6. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN VỚI
PROPAGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE .................... 61
KẾT LUẬN

64

TÀI LIỆU THAM KHẢO

65

PHỤ LỤC

74

7


MỞ ĐẦU
Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ
trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic. . Ngày nay cùng với sự
phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học
về tổng hợp các chất hữu cơcũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất
phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học
cao đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa
quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo,

nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của
quinolone với hoạt tính sinh học cao. Chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm,
kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17]. . Ngoài ra các dẫn xuất
của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.
Đây cịn là hợp chất trung gian trong q trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh
học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn
thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa
dạng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc
cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp tồn phần
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các
monosaccharide có chứa dị vịng, trong bản luận văn này, em đã đã tiến hành
nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chất
chìa khố cho các chuyển hố tiếp theo. Để thực hiện mục đích này, luận văn thạc sĩ
khoa họccủa em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+ Tổng hợp một số 2, 4-dihydroxyquinolin thế.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2, 4-dihydroxyquinolin thế.
+ Tổng hợp một số 2-methylquinolin-4-on thế.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của2-methyl-4-cloroquinolin.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin.
8


+Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp
phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR).

9


CHƢƠNG 1.TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN
1.1.1. Giới thiệu về quinolin
Công thức cấu trúc của quinolin như sau:

Công thức phân tử: C9H7N. Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol
Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng
pyridin gắn với nhau với một cạnh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu
mỏ hay được chiết ra từ cây cankin. Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của
alkaloid.
Nó là một chất lỏng hút ẩm, khơng có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh
sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sơi là
149oC. quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon
disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác.
Các hợp chất có chứa dị vịng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động
khơng nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng
sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt.

1.1.2.Tính chất của quinolin
1.1.2.1.Tính chất vật lý
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sơi khá cao 257oC và thể hiện tính base.
1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil
Trong mơi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở
dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng
benzen[4].
10


NO 2
1) HNO3/H2SO4

N

+

0 oC, 30ph
2) Bazo

N

N
NO 2

Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vịng pyridin bị mất
hoạt hóa.
1.1.2.3. Phản ứng thế nucleophil
Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc
cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn cơng ưu tiên vào vị trí 2 của
vịng quinolin[4].
NaNH2

N

N

NH2

1.1.2.4.Phản ứngoxy hoá
Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hố thơng thường.
nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hố mạnh như KMnO4/H2SO4 thì quinolin được
chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4].

COOH

[O]

N

KMnO4/H2SO4

N

COOH

1.1.2.5.Phản ứng khử hóa
Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử
mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3,
4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vịng benzen bền hơn
vịng pyridin.
1.1.3. Tổng hợp quinolin
1.1.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes
Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-diketon để tạo β11


eminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vịng
dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4].
O

O

R

NH2

R

R

N

R

1.1.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup
Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup
(1850-1910). Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và
chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó. Phản ứng đi từ amin thơm
bậc 1 với glycerin với xự có mặt của xúc tác acid sulfuric và 1 chất oxy hoá yếu [4].
OH
HO

O H

NH2

H2 S O 4
N

130oC

C6H5NH2,

1.1.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và
Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup
Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no
(thông thường là andehyd).
R

O
H
N

N H2

NH2

R

H
2CH3CHO
N

CH3

1.1.3.4.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander
Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander
(1857-1923). Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonylcó
12


chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base.
O

X

R

O
R

+

-2H2O

R1

X

H+

R2

NH2

R2
N

R1

1.1.3.5.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger
Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche. Đây là phản
ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4carboxylic dưới xúc tác KOH và acid.
O

+

O
N
H

H3C

HO

O

R2

R1
R2

N

R1

O

O

KOH

H3C

COOK

O
N
H

O

KOH

NH2

H2O

CH3COCH2OC6H5

H3C

1. 6h
2. H+

COOH
OC6H5
N

CH3

1.1.3.6.Tổng hợp quinolin theoPhản ứng Vilsmeier-Haack
Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do
2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra.

13


1. DMF, POCl3, 0-50C

O

R
NH

CH3

CHO
R

2. 80-900C, 16 h

N

Cl

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride(POCl3) cho
ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian
và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác
nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng,
có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ.

1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

1.2.1.Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan
trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ
sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và
những dẫn xuất của nó có vai trị quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm
hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng
nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch.
Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ
thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh
Parkinson và Alzheimer.
Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vịng benzen và
một vịng pyridin gắn với nhau bởi 1 cạnh, có nhóm thế methyl gắn với ngun tử
carbon carbon C-2.
O

N
H

CH3

Cơng thức phân tử: C10H9NO. Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol
14


2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng tautomer
như sau:
OH

O

N
H

N

CH3

CH3

1.2.2.Tính chất hóa học
Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả
tính nucleophil và electrophil.
O

N
H

E

Nu

CH3

Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia
phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế
nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil
Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế
Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn tại ở 2 dạng tautomer như
đề cập ở trên. Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn cơng và thay thế dần
nhóm OH

1.2.2.1.CácPhản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C
Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng
trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on.

15


Ph
O

O
OH

N
H

O

Ph

CH3

Ph

Ph

+

Pd, H2O

N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc
tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.

+
N
H

CH3

O

O

K2CO3, DMF
H3C

CH3

Br

CH3

60 oC, 12h

N
H

CH3

CH3

Phản ứng của2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on.
O

O
COCH3

CH3COOH/PPA

N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on.
O

O
CHO

CHCl3

N
H

CH3

NaOH

N
H

CH3

1.2.2.2.Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N
Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid
acetic và acid nitric.

16


O

O

NO 2

HNO3/CH3COOH

N
H

N
H

CH3

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid
sulfuric đã thành cơng ở vị trí 6 để tạo ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on:
O

O
HNO3/H2SO4

N
H

O2 N

0 oC

N

H

CH3

CH3

1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O
Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide,
benzyl bromidehay allylbromidecùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo 4-alkoxyl2-methylquinolin-4(1H)-on:
O

OR

RX, base
N
H

CH3

N
H

CH3

Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3
RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, …

1.2.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen
Chẳng hạn, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các
quinolon với POCl3:

O

Cl

POCl3
N
H

CH3

N

CH3

17


Cơ chế phản ứng như sau:
O
O
OH
Cl

N

CH3

H

P

P

O

Cl

Cl

Cl

Cl

+

Cl

Cl

N

O

Cl

+

CH3

N

HO

CH3

P

Cl

Cl

1.2.3. Tổng hợp2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
1.2.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethylacetoacetat
2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin
được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thông qua
enamin trung giankhi có mặt củaacid HCl làm chất xúc tác:
H3C

OEt
O

O

R
HCl

NH2

O
OEt

R
N

CH3

- EtOH

O

OH

R

R
N
H

CH3

N

CH3

Q trình vịng hố xảy ra khi đun nóng enamin ở nhiệt độ cao (240−250°C)
trong dung môi trơ, như diphenyl ether. Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau:

18

1.2.3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on
Các tổng hợp dẫn xuất của2-methylquinolin-4(1H)-on Là phản ứng cloro hóa,
được thực hiện cho phản ứng với POCl3 bằng cách đun hồi lưu cách thủy ở 700C
trong một giờ và sau đó xử lý và trung hòa bằng NaOHthu được sản phẩm là chất
rắn màu trắng là chất phản úng cho giai đoạn tiếp theo.
Tiếp theo là phản ứng azide hóa là phản ứng sau đó của phản ứng clo hóa, phản
ứng được thưc hiện bằng cách cho phản ứng với NaN3 trong dung môi DMF được
đun hồi lưu cách thủy ở 80oC trong 12 giờ. Sản phẩm thu được là chất rắn màu
trắng là chất phản ứng cho giai đoạn tiếp theo.
Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cách cho
phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside.

1.2.1. Hoạt tính sinh học
Các hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có hoạt tính
sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc
diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác
dụng chọn lọc với các bệnh lý rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ,
19


động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
1.3.1. Giới thiệu
Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu mạch, phản ứng click, dẫn
đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu ý. Dị vòng
1,2,3-triazol có những tính chất hố học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được
quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước
cũng như ở quốc tế [19,20].Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng,
từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất,
hoặc được mang trên các chất mang khác nhau. Người ta đã sử dụng phản ứng này

trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học
(các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và
trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng
carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các
carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23],đặc biệt là việc sử dụng phản ứng
click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và
disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến.
Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và
propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực
hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng. Hợp phần dị vịng có thể là,
quinolin và pyran. Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được
nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung
môi hoặc đóng vai trị làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion). Các chất xúc tác như
đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở dạng tự do hoặc trên chất mang
(than hoạt tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để
tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị
vòng quinolin và pyran.

20


1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hố học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang
được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm
chìa khố vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25]. Nhiều loại phản ứng
quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của
chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này
thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ, từ
việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P. Griess, vào năm 1866 [26], song cho

đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27]. Vào năm
1893, A. Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản
ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28]. Người ta nhận
thấy rằng sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn
đầu mạch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29]. Sự tạo thành này
của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click
reaction) [20,22]. Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích
sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker
(các chất được dùng để tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thể, gắn trực tiếp
vào các mô sống). Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện
được. Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của
hóa học azide [15]. Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vịng hố 1,3lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34]. Theo định nghĩa
chung và sự phân loại, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargylallenyl [35]. Sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với
các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36,
37].
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan tâm
trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt
[38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn
của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp.
21


Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có
tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni,
cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen.
Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hố thành các amin, isocyanat và
các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày
càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá
học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu
suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ khơng có hại (mà có thể được loại bỏ mà

khơng cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung
môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41].
Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa
hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của
carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42]. Nhờ sự áp
dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần1,2,3triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42]. Một hợp chất
azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS
là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT
(có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu
quả cao hơn hiện nay là d4T (có tên hố học là 2’, 3’-dideoxy-2’, 3’didehydrothymidin) [45],đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị
vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một
monosaccharide, D-ribofuranose.
Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu
như sau (Hình 1) [52]:
1.Sự cộng hợp vịng hố. Loại này chủ yếu là sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng
cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vịng hố heteroDiels-Alder.
2.Sự mở vịng nucleophil. Chủ yếu các electron dị vịng có sức căng, như
aziridin, epoxide, sulfat vịng, ion aziridini, ion episulfoni, . . . .
22


3.Hố học carbonyl có kiểu khơng-aldol. Các phản ứng bao hàm sự tạo thành
thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vịng thơm, …Các phản ứng
carbonyl dạng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng
có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, khơng được coi
là phản ứng click.
4. Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon. Các phản ứng bao hàm các
phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl
halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael.
Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vịng hố, đặc biệt là sự cộng hợp

vịng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen 1,3Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các
1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất. Kiểu phản ứng này
được A. Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát
triển [34].Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng
click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các
phân tử sinh học (các amino acid khơng có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel
điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các
triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các
sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự
ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự
kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):
calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và
sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng
cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hố học bề mặt, khoa học vật liệu,
cơng nghệ nano [55-57].

23