Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (477.26 KB, 54 trang )
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN ĐĂNG QUANG
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG
MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2011
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN ĐĂNG QUANG
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
VIÊN NÉN PIROXICAM RÃ TRONG
MIỆNG SỬ DỤNG TÁ DƯỢC THĂNG HOA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
Th.S Lê Thị Thu Hịa
Nơi thực hiện:
Bộ mơn Cơng Nghiệp Dược
HÀ NỘI - 2011
LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng chân thành và sự biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới
thạc sĩ Lê Thị Thu Hịa đã tận tình giúp đỡ em trong suốt quãng thời gian em làm
khóa luận, đã chỉ bảo em nhiều điều về kiến thức cũng như trong cuộc sống.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo ở bộ môn bộ môn Công
Nghiệp Dược, các thầy cơ trong ban giám hiệu cùng tồn thể các thầy cô trong nhà
trường, các anh chị kĩ thuật viên đã tạo mọi điều kiện để giúp đỡ em trong q trình
làm khóa luận và trong suốt q trình học tập tại nhà trường.
Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã ln cổ vũ, động
viên để em hồn thành khóa luận.
Hà Nội, ngày 2 tháng 5 năm 2011
Sinh viên
Nguyễn Đăng Quang
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ________________________________________________________ 9
PHẦN 1 ____________________________________________________________ 10
TỔNG QUAN _______________________________________________________ 10
1.1. Piroxicam______________________________________________________ 10
1.1.1. Cấu trúc hóa học ____________________________________________ 10
1.1.2. Tính chất lý hóa _____________________________________________ 10
1.1.3. Dược lực học________________________________________________ 10
1.1.4. Dược động học ______________________________________________ 11
1.1.5. Tác dụng ___________________________________________________ 11
1.1.6. Chỉ định ___________________________________________________ 11
1.1.7. Chống chỉ định ______________________________________________ 11
1.1.8. Liều lượng và cách dùng ______________________________________ 11
1.1.9. Tương tác thuốc _____________________________________________ 12
1.1.10. Một số dạng bào chế chứa piroxicam ___________________________ 13
1.2. Đại cương về viên rã trong miệng ___________________________________ 13
1.2.1. Đặc điểm sinh lý khoang miệng _________________________________ 13
1.2.2. Khái niệm viên rã trong miệng __________________________________ 14
1.2.3. Ưu nhược điểm viên rã trong miệng ______________________________ 15
1.2.4. Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng ____________________ 15
1.2.5. Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa __________ 16
PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU _________________ 22
2.1. Nguyên liệu, thiết bị _____________________________________________ 22
2.1.1. Nguyên vật liệu ______________________________________________ 22
2.1.2. Thiết bị ____________________________________________________ 22
2.2. Nội dung nghiên cứu _____________________________________________ 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu __________________________________________ 23
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương
pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor ____________________ 23
2.3.2. Phương pháp xác định tỷ trọng bột ______________________________ 27
2.3.4. Phương pháp đánh giá viên ____________________________________ 28
2.3.5. Phương pháp định lượng piroxicam trong viên nén__________________ 30
2.3.6. Phương pháp đánh giá độ hòa tan _______________________________ 30
PHẦN 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN _____________________ 33
3.1. Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng
tá dược thăng hoa ___________________________________________________ 33
3.2. Ảnh hưởng của crospovidon _______________________________________ 34
3.3. Ảnh hưởng của tá dược thăng hoa camphor ___________________________ 37
3.4. Ảnh hưởng của tá dược độn _______________________________________ 39
3.5. Ảnh hưởng của NaLS ____________________________________________ 41
3.6 Ảnh hưởng của lực nén viên________________________________________ 43
3.7. Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá
dược thăng hoa _____________________________________________________ 45
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ____________________________________________ 481
KẾT LUẬN ______________________________________________________ 481
ĐỀ XUẤT ________________________________________________________ 492
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AB
: Ammonium bicarbonat
DSC
: Differential Scanning Photometry (quét nhiệt vi sai)
FDA
: Food and Drug Administration (cục quản lý dược
phẩm và thực phẩm)
FTIR
: Fourier transform infrared spectroscopy (phổ hồng
ngoại biến đổi)
HCl
: Acid hydrocloric
HPTR
: Hệ phân tán rắn
KH 2 PO 4
: Kali dihydro phosphat
kl/tt
: Khối lượng/thể tích
KTTP
: Kích thước tiểu phân
MCC
: Mycrocrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể)
MLX
: Meloxicam
NaLS
: Natri lauryl sulfat
NSAIDs
: Non - Steroidal Anti – Inflamantory Drugs (thuốc giảm
đau - hạ sốt - chống viêm không steroid)
ODT
: Orally Disintergrating Tablets (viên nén rã trong
miệng)
p
: Phút
PE
: Poly ethylen
PRX
: Piroxicam
PVP
: Polyvinylpyrrolidon
s
: Giây
SSG
: Sodium starch glycolat
TDSR
: Tá dược siêu rã
TDTH
: Tá dược thăng hoa
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam trên thị trường___________________ 13
Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi sử dụng ___________________________ 22
Bảng 3: Thời gian rã, thấm ướt, độ cứng và mức độ hòa tan của mẫu viên M1 và
M2 ________________________________________________________________ 33
Bảng 4 :Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau _____________________________________ 34
Bảng 5: Thời gian thấm ướt, thời gian rã, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tỷ lệ tá dược thăng hoa camphor khác nhau. ____________________________ 37
Bảng 6: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên sử
dụng tá dược độn với các tỷ lệ khác nhau __________________________________ 39
Bảng 7: Thời gian rã, thời gian thấm ướt, độ cứng, độ hòa tan dược chất của các
mẫu viên sử dụng các tỷ lệ NaLS khác nhau. _______________________________ 41
Bảng 8: Thời gian rã, thời gian thấm ướt và độ cứng, độ hòa tan của viên sử dụng
lực nén khác nhau _____________________________________________________ 44
Bảng 9: Kết quả khảo sát một số đặc tính của hạt dập viên và viên nén piroxicam rã
trong miệng _________________________________________________________ 46
Bảng 10: Tốc độ hòa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N_________________________________________ 47
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ hạt)______________________________________________________ 25
Hình 2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ viên)_____________________________________________________ 26
Hình 3: Phương pháp xác định thời gian rã _________________________________ 29
Hình 4: Phương pháp xác định thời gian thấm ướt ___________________________ 29
Hình 5: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
crospovidon khác nhau. ________________________________________________ 35
Hình 6: Độ cứng của viên khi sử dụng các tỷ lệ crospovidon khác nhau __________ 35
Hình 7: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
camphor khác nhau ___________________________________________________ 37
Hình 8: Độ cứng của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ camphor khác nhau _________ 38
Hình 9: Thời gian thấm ướt và thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các tỷ lệ
MCC:manitol khác nhau. _______________________________________________ 39
Hình 10: Độ cứng của các mẫu viên với các tỷ lệ MCC:mannitol khác nhau _______ 40
Hình 11: Thời gian rã, thời gian thấm ướt của các mẫu viên sử dụng NaLS với các
tỷ lệ khác nhau _______________________________________________________ 42
Hình 12 : Độ cứng của các mẫu viên sử dụng NaLS với các tỷ lệ khác nhau _______ 42
Hình 13: Thời gian thấm ướt, thời gian rã của các mẫu viên sử dụng các lực nén
khác nhau. __________________________________________________________ 44
Hình 14: Độ cứng của viên với các lực nén khác nhau ________________________ 44
Hình 15: Hình ảnh viên piroxicam rã trong miệng sử dụng TDTH camphor_______ 46
Hình 16: Tốc độ hịa tan của viên nén piroxicam bào chế được từ công thức đã xây
dựng trong môi trường HCl 0,1N_________________________________________ 47
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, nhu cầu và nhận thức của cả cộng đồng về việc chăm sóc sức
khỏe ngày càng được nâng cao. Nhờ tiến bộ trong công nghệ bào chế, các dạng bào
chế mới ra đời để đáp ứng việc chăm sóc sức khỏe cho con người. Trong đó, phải
kể đến viên rã trong miệng.
Với các ưu điểm như tác dụng nhanh, tăng sinh khả dụng so với viên nén
thơng thường, khơng cần sử dụng nước, thích hợp với trẻ em và người già, viên rã
trong miệng đã được nhiều nước trên thế giới nghiên cứu bào chế với nhiều phương
pháp khác nhau, một trong số đó là phương pháp bào chế viên nén rã trong miệng
sử dụng tá dược thăng hoa.
Piroxicam là 1 NSAIDs thuộc nhóm oxicam với tác dụng giảm đau, hạ sốt,
chống viêm mạnh, được chỉ định trong các trường hợp như: viêm khớp dạng thấp,
viêm xương khớp, bệnh gút, đau sau phẫu thuật,… Viên piroxicam rã trong miệng
trong khoảng 30 giây, có tốc độ và mức độ giải phóng dược chất nhanh sẽ giúp
dược chất phát huy tác dụng nhanh, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là trong các
trường hợp đau cấp tính.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây sựng công thức
viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng tá dược thăng hoa” với 2 mục tiêu chính
như sau:
1. Lựa chọn trình tự phối hợp tá dược camphor trong viên nén piroxicam rã
trong miệng sử dụng TDTH camphor.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén piroxicam 10mg rã trong miệng
bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa camphor.
PHẦN 1
TỔNG QUAN
1.1. Piroxicam
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Cơng thức hóa học:
Tên khoa học: 4–Hydroxy-2-methyl-N-2-Pyridyl-2H-1,2-benzothiazine-3carboxamide-1,1-dioxide.
Công thức phân tử: C 15 H 13 N 3 O 4 S.
Khối lượng phân tử: 331,35 [43].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, có vị đắng. Khơng tan trong nước. Tan
trong methylen clorid, khó tan trong ethanol. Dung dịch bão hịa trong dioxin-nước
(2:1) có pKa khoảng 6,3.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2000C
- Định tính: Bằng đo phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại và sắc ký lớp mỏng.
- Định lượng: HPLC, đo quang, acid percloric trong môi trường khan xác
định điểm kết thúc bằng đo thế [3], [4].
1.1.3. Dược lực học
Piroxicam (PRX) là thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs), thuộc nhóm
oxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa
được làm rõ. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chung cho các tác dụng trên có thể là do ức
chế prostaglandin synthetase vì vậy ức chế tạo prostaglandin, thromboxan và các
sản phẩm khác của hệ cyclooxygenase. PRX cịn có khả năng ức chế kết tập bạch
cầu đa nhân trung tính, đa nhân và đơn nhân di chuyển đến vùng viêm, vì vậy có tác
dụng chống viêm tốt [5].
1.1.4. Dược động học
Piroxicam hấp thu tốt qua đường uống hoặc trực tràng. Thuốc đạt nồng độ
tối đa sau khi dùng thuốc theo đường uống 3-5 h. Đường tiêm bắp đạt nồng độ cao
sau 45 phút. Thuốc bơi ngồi da đạt nồng độ cân bằng sau 23 h.
Piroxicam liên kết với protein huyết tương cao khoảng 99%. Piroxicam
chuyển hóa mạnh qua gan, được hydroxyl hóa nhân pyridyl của nhánh bên, sau đó
liên hợp với acid glucuronic và thải qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của thuốc là
50h [5], [33].
1.1.5. Tác dụng
Piroxicam có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ưu điểm là tác dụng
chống viêm mạnh với liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với thế hệ trước. Ví dụ: liều của
ibuprofen là 0,2 - 0,6g/ngày; của natri diclofenac là 75 - 100mg/ngày; trong khi liều
của piroxicam là 10 - 40 mg/ngày. Thuốc có thời gian bán thải dài 2 - 3 ngày nên
người bệnh chỉ cần dùng 1 liều duy nhất trong 24h [5], [7].
1.1.6. Chỉ định
Dùng làm thuốc chống viêm, giảm đau trong các bệnh: viêm khớp dạng thấp,
viêm xương khớp, thối hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút, các bệnh cơ
xương khớp, chấn thương trong thể thao, đau bụng kinh và đau hậu phẫu [2], [5].
1.1.7. Chống chỉ định
- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển.
- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc hoặc với các thuốc chống viêm
khác.
- Thận trọng: phụ nữ có thai và cho con bú [5], [6].
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
- Đường uống và đặt trực tràng: 20mg/1lần/1 ngày với người lớn, khơng nên
dùng cho trẻ em (có thể dùng cho trẻ từ 6 tuổi trở lên bị viêm khớp dạng thấp).
Trong điều trị bệnh Gút cấp: liều dùng là 40mg/1 lần/1 ngày, dùng 5-7 lần/1 ngày.
- Dùng ngoài: 1g gel 0,5% x 3-4 lần/ 1 ngày
- Đường tiêm: Tiêm bắp piroxicam với liều 20 – 40 mg / 1 ngày [5], [33].
1.1.9. Tương tác thuốc
- Khi dùng đồng thời với các thuốc chống đông loại cumarin và các thuốc có
liên kết với protein huyết tương cao, thầy thuốc cần theo dõi chặt chẽ để điều chỉnh
liều dùng cho phù hợp.
- Khi dùng đồng thời với lithi thì phải theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi trong
huyết tương.
- Không nên dùng đồng thời piroxicam với aspirin vì sự kết hợp này làm
giảm nồng độ piroxicam trong huyết tương do cạnh tranh liên kết với protein huyết
tương, giảm hiệu quả điều trị của thuốc, đồng thời lại tăng tác dụng không mong
muốn (nhất là các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và trên máu) [2], [5],
[33].
1.1.10. Một số dạng bào chế chứa piroxicam
Bảng 1: Một số dạng bào chế chứa piroxicam trên thị trường
Dạng thuốc
Hàm lượng
Tên biệt dược – công ty sản xuất
Felden IM – Pfizer
Thuốc tiêm
20 mg/ml
Pirox – Cipla
Oximezin – Demo
Valopon – Biomecia Chemica
Viên nang
Viên nén
10 mg, 20 mg
Feldene – Pfizer
Pirox 10, Pirox 20 – Cipla
10mg
Feldene – Pfizer
20mg
Ciprox DT – Cipla
Thuốc đạn
20mg
Bơi ngồi da
Gel 0.5%
Viên đông khô
20 mg
Feldene – Pfizer
Oximezine – Demo
Feldene – Pfizer
Flodeneu – Remedina
Proxalyoc – Cephalon
1.2. Đại cương về viên rã trong miệng
1.2.1. Đặc điểm sinh lý khoang miệng
Khoang miệng được bao quanh bởi các cơ và xương. Toàn bộ khoang miệng
được bao quanh bởi các biểu mô lát tầng chứa các tuyến nhỏ tiết niêm dịch cấu tạo
nên. Niêm mạc miệng được chia thành 3 loại có cấu trúc và chức năng khác nhau,
đó là: lớp niêm mạc thích hợp để nhai, nghiền có cấu tạo bởi biểu mơ tầng sừng hóa
bao phủ phần lợi và vùng trước vịm miệng; lớp lót cấu tạo bởi biểu mơ tầng khơng
sừng hóa bao phủ phần còn lại của khoang miệng ngoại trừ vùng trên lưỡi; lớp
chuyên biệt cấu tạo bởi biểu mô tầng sừng hóa và biểu mơ tầng khơng sừng hóa bao
phủ phần trên lưỡi. Lớp biểu mơ tầng khơng sừng hóa có bề dày xấp xỉ khoảng 500
– 600µm. Và diện tích bề mặt khoảng 50,2 cm2. Cả biểu mơ tầng sừng hóa và biểu
mơ tầng khơng sừng hóa đều có các tế bào gai, giữa chúng có các khoảng gian bào
khá rộng, chính lớp tế bào này có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu của dược chất. Lớp
niêm mạc khơng sừng hóa có khả năng thấm tốt hơn lớp niêm mạc sừng hóa. Trong
đó, lớp niêm mạc hấp thu chủ yếu là niêm mạc dưới lưỡi, cấu tạo bởi lớp mỏng
trong suốt, dược chất dễ đi qua.
Hệ mạch: lưỡi người bình thường có đường kính 3 – 4 cm, hệ mạch dưới
lưỡi có lưu lượng máu khá lớn. Sau khi được hấp thu qua tĩnh mạch dưới lưỡi,
thuốc được chuyển về tĩnh mạch cổ rồi đổ về tim, do đó tránh được sự phân hủy qua
gan.
Nước bọt: có 3 cặp tuyến phức hợp hình chùm đổ nước bọt vào miệng: 2
tuyến mang tai, 2 tuyến dưới hàm và 2 tuyến dưỡi lưỡi. Nước bọt là dịch tiết hỗn
hợp của các tuyến nước bọt và của các tuyến nhỏ tiết niêm dịch của niêm mạc
miệng. Thành phần chính của nước bọt là nước (99,5%), 0,5% là các chất hòa tan.
Nước bọt là một dung dich đệm yếu và pH nước bọt là acid nhẹ (pH từ 6 – 7 ), tuy
nhiên giá trị pH của nước bọt nằm trong khoảng thấp nhất từ 5,3 đến cao nhất là
7,8. Tốc độ tiết nước bọt trung bình trong khoảng từ 0,1 – 0,2 ml/phút, tăng đến 7
ml/phút khi bị kích thích.
Sự bài tiết nước bọt: Lưu lượng nước bọt do thần kinh giao cảm và phó giao
cảm kiểm sốt. Kích thích phó giao cảm gây tăng tiết nước bọt cịn kích thích giao
cảm thì lại gây giảm tiết nước bọt [9], [10], [20], [25], [34], [35], [40].
1.2.2. Khái niệm viên rã trong miệng
Theo cục quản lý thuốc, mỹ phẩm và thực phẩm Mỹ (FDA): viên nén rã
trong miệng (ODT) là dạng thuốc phân liều rắn được rã nhanh trong miệng trong
khoảng thời gian 30 giây. Thời gian rã có thể được xác định theo phương pháp thử
độ rã trong dược điển Mỹ hoặc phương pháp tương đương khác [44].
Theo chuyên luận về dạng thuốc phân tán trong miệng “orodispersible
tablet” của dược điển Châu Âu: viên rã nhanh trong miệng là dạng viên nén không
bao, được phân tán nhanh trong miệng trước khi nuốt. Yêu cầu của dạng viên nén
phân tán trong miệng là phải rã trong vòng 3 phút khi sử dụng phương pháp thử độ
rã trong dược điển Châu Âu [19].
Theo 1 số tài liệu khác, viên nén rã trong miệng được định nghĩa là dạng
thuốc phân liều rắn, viên được rã, phân tán hoặc hòa tan trong miệng trong vịng 60
giây hoặc ít hơn, kết quả là tạo ra một dung dịch hoặc một hỗn dịch trong miệng mà
không cần sử dụng nước [17], [29].
1.2.3. Ưu nhược điểm viên rã trong miệng
Ưu điểm:
* Có các ưu điểm của viên nén thơng thường như:
-
Là dạng thuốc phân liều.
-
Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển.
-
Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng.
-
Dễ đầu tư sản xuất lớn.
-
Người bệnh dễ sử dụng.
* Có những ưu điểm riêng của viên rã nhanh trong miệng:
-
Viên rã, hoà tan hoặc phân tán thành dung dịch hoặc hỗn dịch trong thời
gian 1 phút hoặc ít hơn, vì vậy dược chất nhanh chóng được hấp thu (có thể dược
chất được hấp thu ở phần trên của dạ dày như miệng, hầu, họng). Do đó, nhanh
chóng đạt hiệu quả điều trị. Thích hợp trong điều trị các bệnh, các triệu chứng như
sốt, viêm, đau, dị ứng, các bệnh cấp tính, …
-
Viên khơng cần nuốt hoặc nhai, vì vậy thuận lợi cho những bệnh nhân
khơng thể nuốt 1 khối rắn, người già, trẻ nhỏ, bệnh nhân tâm thần phân liệt, những
người bệnh gặp khó khăn trong khi uống các viên nén, viên nang thông thường.
-
Viên tự rã trong miệng không cần sử dụng nước.
-
Mang lại cảm giác dễ chịu trong miệng [8], [11], [12], [32].
Nhược điểm:
Các viên nén rã trong miệng có giá thành cao hơn viên nén thơng thường do
chi phí, thời gian đầu tư nghiên cứu, sản xuất thường lớn hơn [8], [11], [12], [32].
1.2.4. Các phương pháp sản xuất viên rã trong miệng
Phương pháp sản xuất viên rã trong miệng bao gồm
+ Phương pháp đông khô.
+ Phương pháp đổ khuôn .
+ Phương pháp dập viên.
Trong phương pháp dập viên, một số phương pháp sau được sử dụng để làm
giảm thời gian rã, giúp viên rã nhanh trong miệng:
- Sử dụng tá dược rã
- Chuyển dạng kết tinh
- Chuyển pha
- Kỹ thuật thăng hoa
- Sử dụng tá dược sủi bọt
- Kỹ thuật phun sấy.
Trong phương pháp bào chế viên rã trong miệng bằng phương pháp dập viên
sử dụng kỹ thuật thăng hoa, các tá dược thăng hoa (camphor, menthol, ammonium
carbonat, ammonium bicarbonat, thymol) được trộn với các thành phần trong công
thức viên. Các viên nén sẽ được sấy để TDTH thăng hoa. Do đó, viên nén tạo thành
có cấu trúc xốp cao, do đó viên rã rất nhanh, đồng thời có độ bền cơ học khá cao
[23].
1.2.5. Các nghiên cứu về sản xuất ODT sử dụng tá dược thăng hoa
Manitol là một tá dược được sử dụng phổ biến trong viên hoà tan trong
miệng. Tuy nhiên, manitol hồ tan khơng nhanh. Để giải quyết vấn đề này, Kei-ichi
Koizumi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén manitol tan trong miệng có độ
xốp cao bằng phương pháp dập thẳng kết hợp tá dược thăng hoa camphor. Các tác
giả đã dập viên gồm hai thành phần manitol và camphor. Sau đó, viên được sấy ở
800C/30 phút để camphor thăng hoa. Trong nghiên cứu này, các tác giả đánh giá
ảnh hưởng của tỷ lệ camphor và kích thước tiểu phân camphor đối với thời gian rã,
độ xốp và độ cứng của viên. Kết quả cho thấy: tăng tỷ lệ camphor trong công thức
viên, độ xốp của viên tăng và thời gian hồ tan của viên giảm. Kích thước tiểu phân
(KTTP) camphor cũng ảnh hưởng đến thời gian hoà tan, độ xốp và độ cứng của
viên. Thời gian rã và độ cứng của viên sử dụng camphor có kích thước tiểu phân
lớn (355-500 µm) cao hơn so với viên sử dụng camphor KTTP nhỏ (149-355µm).
Áp dụng phươnp pháp này với dược chất meclizine, trong đó meclizine 20mg,
manitol/camphor 2/8 vừa đủ 200mg. Viên nén thu được có thời gian hồ tan rất
nhanh (18 giây) [27].
Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén haloperidol phân tán
trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa. Trong
nghiên cứu này, các tác giả đánh giá ảnh hưởng của TDSR (SSG và natri
croscarmellose), tỷ lệ TDTH camphor trên một số đặc tính của viên. Camphor được
phối hợp trong công thức theo hai cách khác nhau:
-
C1: Nguyên liệu (có camphor) được trộn đều, tạo khối ẩm với dung dịch
dính , xát hạt. Hạt được làm khô trong điều kiện 20 – 220C/8h. Trong giai
đoạn này, camphor sẽ thăng hoa từ hạt. Sau đó, hạt được trộn đều với talc và
dập viên.
-
C2: Nguyên liệu (khơng có camphor) được tạo khối ẩm với dung dịch dính ,
xát hạt, sấy hạt. Hạt sau khi sấy được trộn với camphor và dập viên. Sau đó,
sấy viên ở nhiệt độ 600C trong điều kiện chân không (camphor được thăng
hoa trực tiếp từ viên).
Kết quả cho thấy, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của các viên bào chế
theo C1 > C2. Việc phối hợp TDSR với TDTH trong công thức viên phân tán trong
miệng giúp viên rã và thấm ướt nhanh. Khi tăng tỷ lệ TDTH camphor trong công
thức viên, thời gian phân tán và thời gian thấm ướt của viên giảm. Viên bào chế
theo C2 với 10% camphor, 10% natri croscarmellose có thời gian phân tán và thấm
ướt nhanh nhất (40 giây và 11 giây) và có mức độ, tốc độ hồ tan cao nhất (dược
chất giải phóng 91,12% sau 10 phút) [37].
Sử dụng camphor (TDTH) và SSG, natri croscarmellose (TDSR), manitol (tá
dược độn) bào chế viên nén natri naproxen phân tán trong miệng bằng phương pháp
tạo hạt ướt và đánh giá một số đặc tính của viên, Jeevanandham S. và cộng thu được
kết quả như sau: việc kết hợp TDSR và TDTH giúp viên rã và thấm ướt nhanh hơn;
khả năng rã và thấm ướt của viên bào chế theo phương pháp camphor thăng hoa từ
viên tốt hơn so với phương pháp camphor thăng hoa từ hạt. Viên nén naproxen chứa
6% natri croscarmellose, 10% camphor và cam phor được thăng hoa trực tiếp từ
viên có thời gian rã và thấm ướt nhanh nhất (45 giây và 15 giây) và có độ hồ tan
cao nhất (90,12% dược chất giải phóng sau 10 phút) [24].
Để viên có khả năng rã nhanh phù hợp với yêu cầu của viên nén rã trong
miệng, Ravikumar và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat bằng
phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược thăng hoa. Đánh giá ảnh hưởng của loại
TDTH (camphor, thymol, ammonium bicarbonat, menthol), TDSR crospovidon và
phương pháp bào chế (camphor được thăng hoa từ hạt ở nhiệt độ thường trong 8 giờ
và camphor được thăng hoa trực tiếp từ viên ở 600C) trên một số đặc tính của viên,
kết quả thu được như sau: thời gian thấm ướt và rã của các mẫu viên tăng dần theo
thứ tự camphor > amonium bicarbonate > thymol > menthol; việc kết hợp TDSR
với TDTH đã làm giảm thời gian rã và thấm ướt của viên rõ rệt; viên có camphor
thăng hoa từ hạt có thời gian rã và thấm ướt cao hơn so với trường hợp camphor
thăng hoa từ viên [38].
Khalid K. Abed cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế và tối ưu hố cơng thức
viên nén diazepam phân tán trong miệng. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố sau tới
một số đặc tính của viên như thời gian thấm ướt, thời gian rã in vivo, độ cứng, độ
bở, tỷ lệ % diazepam hấp thu tại miệng:
-
Loại TDSR (crospovidon, natri croscarmellose, SSG)
-
Loại và tỷ lệ TDTH (camphor, ammonium bicarbonat)
-
TDSR kết hợp TDTH
-
Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt và dập thẳng
+ Phương pháp tạo hạt ướt: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt được
tạo khối ẩm với dung dịch PVP/cồn 10% (kl/tt), xát hạt, làm khô hạt ở
650C/10 phút, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng không đổi.
+ Phương pháp dập thẳng: dược chất, TDSR, TDTH, chất làm ngọt, PVP
K30 dạng khô được trộn đều, dập viên và sấy ở nhiệt độ 800C đến khối lượng
không đổi.
Kết quả cho thấy: crospovidon là TDSR giúp viên có thời gian rã và thấm ướt
nhanh nhất, so với natri croscarmellose, SSG; ammonium bicarbonat là TDTH phù
hợp trong nghiên cứu. Sự kết hợp của hai tá dược crospovidon và ammonium
bicarbonat làm giảm đáng kể thời gian rã và thấm ướt của viên. Viên bào chế bằng
phương pháp tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm hơn so với viên dập thẳng. Viên dập
thẳng có thời gian thấm ướt lớn hơn so với viên bào chế bằng phương pháp tạo hạt
ướt và có độ bền cơ học thấp. Các tác giả đã lựa chọn được công thức viên
diazepam phân tán trong miệng chứa 10% crosspovidon và 20% ammonium
bicarbonat có thời gian rã nhanh nhất (30,8 giây), thời gian thấm ướt 121 giây,
phần trăm dược chất hấp thu tại miệng cao nhất (14,1%) và độ cứng, độ bở đạt yêu
cầu [28].
Công nghệ sử dụng TDTH cũng được Ahmed A. Aboelwafa và Rania H.
Fahmy áp dụng trong nghiên cứu bào chế viên nén meloxicam rã trong miệng
(ODT). Để cải thiện độ hòa tan của meloxicam nguyên liệu, các tác giả đã tạo
HPTR của meloxicam (MLX) và PEG 4000 với các tỷ lệ khác nhau. Nghiên cứu độ
hoà tan cho thấy, hệ phân tán rắn (HPTR) đã cải thiện đáng kể độ tan của MLX (tốc
độ hòa tan trong 10 phút đầu của HPTR với tỷ lệ
MLX:PEG4000 1:5 là
7,14%/phút, của nguyên liệu là 0,83%/phút). Tác giả đã chọn HPTR MLX :PEG
4000 1:1 và 1:5 làm nguyên liệu bào chế viên nén ODT MLX. Viên được bào chế
phương pháp dập thẳng, sử dụng camphor (TDTH), natri croscarmellose (TDSR).
Đánh giá một số đặc tính của các mẫu viên, thu được kết quả sau: viên chứa HPTR
MLX:PEG 4000 1:1, 10% natri croscarmellose, 10% camphor có thời gian rã nhanh
và thấm ướt nhanh nhất (20 giây và 7 giây), mức độ giải phóng dược chất cao (80%
dược chất giải phóng sau 45 phút. Nghiên cứu về dược động học trên 4 người khỏe
mạnh, so sánh sinh khả dụng giữa viên ODT meloxicam bào chế được với viên nén
thông thường, kết quả cho thấy: viên ODT bào chế được có C Max = 1,589 mcg/ml và
t Max =3,5h, SKD cao hơn viên nén thơng thường có C Max = 1,242mcg/ml và t Max =
5,75h [12].
Ashok Kumar và A. G. Agrawal đã nghiên cứu bào chế viên nén terbutaline
sulfate rã trong miệng sử dụng các loại tá dược thăng hoa khác nhau bằng phương
pháp tạo hạt ướt. Các nguyên liệu gồm TDTH (camphor, menthol và amonium
bicarbonate), Avicel hoặc manitol (tá dược độn), dược chất được tạo hạt ướt với
PVP/cồn (10% kl/tt). Hạt được sấy khô, sau đó trộn đều với magie stearat, talc và
dập viên. Viên được sấy thăng hoa ở 650C/24h. Kết quả cho thấy, viên sử dụng
TDTH menthol có thời gian rã và thấm ướt tốt hơn camphor và ammonium
bicarbonat. Viên chứa 12,5mg menthol và 20mg Avicel có thời gian rã rất nhanh
(16s) [14].
Trong nghiên cứu bào chế viên nén hoà tan trong miệng, Omaima A.
Sammour và cộng sự đã sử dụng hệ phân tán rắn (HPTR) rofecoxib, tá dược siêu rã
kết hợp tá dược thăng hoa. Để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của rofecoxib, các
tác giả đã tạo hệ phân tán rắn (HPTR) của dược chất với PVP K30 ở các tỷ lệ khác
nhau bằng phương pháp bay hơi dung môi. DSC, nhiễu xạ tia X và FTIR được sử
dụng để phân tích các HPTR này. Nghiên cứu độ hoà tan cho thấy mức độ và tốc độ
hoà tan của rofecoxib được cải thiện đáng kể. Hệ phân tán rắn rofecoxib/PVP - tỷ lệ
1/9, hệ có mức độ và tốc độ hoà tan cao nhất, được sử dụng làm nguyên liệu bào
chế viên rofecoxib hoà tan trong miệng. Viên được bào chế bằng phương pháp
phương pháp dập thẳng, sử dụng camphor và thymol (tá dược thăng hoa) và SSG,
natri croscarmellose, crospovidon (TDSR), lactose (tá dược độn), sau đó, sấy viên
ở 600C/24h trong điều kiện chân không. Kết quả đánh giá một số đặc tính của các
mẫu viên cho thấy thời gian rã, thời gian thấm ướt của viên sử dụng TDSR tăng
theo thứ tự sau SSG > natri croscarmellose > crospovidon. Viên sử dụng TDTH
camphor kết hợp crospovidon có thời gian rã và thời gian thấm ướt thấp hơn viên
sử dụng thymol. Tối ưu hố cơng thức viên rofecoxib với hai biến crospovidon và
camphor, các tác giả đã lựa chọn được cơng thức viên rofecoxib hồ tan trong
miệng có thời gian rã, thấm ướt nhanh nhất (95 giây, 60 giây) với tỷ lệ 20%
camphor và 12% crospovidon [36].
Shailesh Sharma và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén hoà
tan nhanh trong miệng promethazine theoclate sử dụng tá dược thăng hoa bằng
phương pháp dập thẳng. Các tác giả tiến hành tối ưu hố cơng thức viên
promethazin theoclate với 3 biến độc lập camphor (TDTH), crospovidon (TDSR),
ß-cyclodextrin (tá dược làm tăng độ tan của promethazine theoclate) và biến phụ
thuộc là thời gian rã, độ mài mòn, phần trăm dược chất giải phóng sau 5 phút. Cơng
thức tối ưu thu được gồm promethazin thoeclate 20mg, 25mg lactopress, 15mg
manitol, 3mg ß-cyclodextrin, 3,29mg camphor, 2,61mg crospovidon. Viên bào chế
theo cơng thức trên có thời gian rã 30 giây, độ bở 0,6% và 89% dược chất giải
phóng sau 5 phút [41].
PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Ngun vật liệu
Hóa chất, dung mơi sử dụng trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 2
Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung mơi sử dụng
Tên nguyên liệu
STT
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Piroxicam
Trung Quốc
USP30
2
Camphor
Trung quốc
BP 2008
3
Crospovidon
Trung Quốc
BP 2008
4
Magnesi stearat
Trung Quốc
BP 2008
5
Talc
Pháp
BP 2008
6
Natri lauryl sulfat
Indonesia
BP 2008
7
PVP K30
Trung Quốc
BP 2008
8
Manitol
Pháp
BP 2008
9
MCC PH 101
Đài Loan
BP 2008
10
Methanol
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
11
HCl đặc
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
12
Cồn 700
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
13
Nước cất 1 lần
Việt Nam
DĐVN IV
14
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
15
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
2.1.2. Thiết bị
Các thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:
- Thiết bị nén PYE UNICAM.
- Cân phân tích Sartorius.
- Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S.
- Máy lắc ngang IKA LABORTECHNIK.
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM.
- Máy đo độ bở Pharma test PTFE.
- Cân xác định hàm ẩm nhanh Precisa.
- Máy siêu âm LC 60H.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600.
- Máy đo quang HITACHI U1900 và CARY 1E.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 120.
- Dụng cụ thủy tinh: Cốc có mỏ, đũa thủy tinh,ống đong các loại, cốc có mỏ,
bình định mức, pipet chính xác 5ml, 10ml, …
- Rây 0,180mm; 0,250mm; 0,7mm; 1mm.
- Tủ sấy Memmert, bình hút ẩm….
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Lựa chọn phương pháp bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng sử dụng
TDTH camphor.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của crospovidon tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của camphor tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ MCC: manitol tới một số đặc tính của
viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của NaLS tới một số đặc tính của viên.
- Nghiên cứu ảnh hưởng của lực nén tới một số đặc tính của viên.
- Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt
sử dụng tá dược thăng hoa camphor.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Bào chế viên nén piroxicam rã trong miệng bằng phương pháp tạo hạt ướt
sử dụng tá dược thăng hoa camphor
Viên được bào chế theo hai phương pháp sau:
-
Camphor được thăng hoa từ hạt.
-
Camphor thăng hoa từ viên.
Thành phần mỗi viên như sau:
Piroxicam
10 mg
PVP K30
1,25 mg
Natri lauryl sulfat
thay đổi theo nghiên cứu
MCC PH 101
thay đổi theo nghiên cứu
Manitol
thay đổi theo nghiên cứu
Camphor
thay đổi theo nghiên cứu
Crospovidon
thay đổi theo nghiên cứu
Talc
0,75mg
Magnesi stearat
1,5mg
2.3.1.1. Camphor được thăng hoa từ hạt
- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180).
- Trộn hỗn hợp bột : piroxicam, MCC PH 101, manitol, camphor (hỗn hợp
A).
- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700 thu được dung dịch tá dược
dính.
- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép A, thu được khối ẩm.
- Xát hạt qua rây 1000.
- Sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới khối lượng không đổi.
- Sửa hạt (sử dụng rây 1000).
- Trộn hạt khơ với talc, magnesi stearat, crospovidon.
- Nén viên, đóng gói và bảo quản.
Nguyên liệu
Rây 180
Rây, cân
Piroxicam, MCC PH101,
camphor, manitol
Trộn bột kép
Dung dịch
NaLS, PVPK30/cồn 700
Tạo khối ẩm
Xát hạt
Rây 1000
Sấy hạt (550C)
Sửa hạt
Rây 1000
Talc, magnesi
stearat, crospovidon
Trộn đều
Nén viên
Đóng lọ
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén Piroxicam rã trong miệng (camphor
thăng hoa từ hạt)
2.3.1.2. Camphor được thăng hoa từ viên
Viên được bào chế theo mơ tả và sơ đồ trong hình 2 dưới đây:
- Rây và cân các nguyên liệu (sử dụng rây 180).
- Trộn hỗn hợp bột gồm piroxicam, MCC pH 101, manitol (hỗn hợp B).
- Hòa tan lần lượt NaLS, PVP K30 trong cồn 700 thu được dung dịch tá dược
dính.
- Trộn đều dung dịch tá dược dính với hỗn hợp bột kép B, thu được khối ẩm.
- Xát hạt qua rây 1000, sấy hạt ở nhiệt độ 550C tới hàm ẩm 3 - 4%.
- Sửa hạt (sử dụng rây 1000).
