.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
NGUYỄN TRẦN HƢƠNG GIANG
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẤU CẤP DÒNG TỦY Ở TRẺ EM
VỚI PHÁC ĐỒ ADE TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
TỪ NĂM 2010 ĐẾN NĂM 2019
LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020
.
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------
NGUYỄN TRẦN HƢƠNG GIANG
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY Ở TRẺ EM
VỚI PHÁC ĐỒ ADE TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
TỪ NĂM 2010 ĐẾN NĂM 2019
Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
Khóa học: 2017-2020
Mã số: NT 62 72 25 01
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS.BS. HUỲNH NGHĨA
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020
.
.
i
LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kì cơng
trình nào khác.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 05 tháng 09 năm 2020
Người làm nghiên cứu
Nguyễn Trần Hương Giang
.
.
ii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................i
MỤC LỤC ................................................................................................................. ii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT....................................................................................v
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ................................................................viii
DANH MỤC BẢNG.. ................................................................................................x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ... ......................................................................................... xii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ..............................................................................................xiii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. Tổng quan.............................................................................................................4
1.2. Bệnh học...............................................................................................................5
1.3. Biểu hiện ............................................................................................................10
1.4. Chẩn đốn ...........................................................................................................12
1.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn .................................................................................14
1.4.2. Phân dưới nhóm .......................................................................................... 14
1.4.3. Chẩn đoán phân biệt ...................................................................................19
1.5. Các yếu tố tiên lượng .........................................................................................19
1.5.1. Yếu tố liên quan bệnh nhân ........................................................................19
1.5.2. Yếu tố liên quan tình trạng bệnh.................................................................20
1.5.3. Yếu tố liên quan điều trị .............................................................................23
1.6. Điều trị ...............................................................................................................24
1.6.1. Tổng quan ...................................................................................................24
1.6.2. Nguyên tắc điều trị......................................................................................26
1.6.3. Các loại thuốc điều trị .................................................................................26
1.6.4. Tấn công .....................................................................................................31
1.6.5. Sau tấn công ................................................................................................ 33
1.6.6. Nâng đỡ .......................................................................................................34
1.6.7. Các thuốc nhắm trúng đích .........................................................................35
.
.
iii
1.6.8. Điều trị dự phòng xâm lấn thần kinh trung ương .......................................35
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................37
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................ 37
2.2. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu ......................................................37
2.2.1. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................37
2.2.2. Địa điểm thực hiện nghiên cứu ...................................................................37
2.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................37
2.3.1. Dân số mục tiêu .......................................................................................... 37
2.3.2. Dân số nghiên cứu ......................................................................................37
2.4. Phương pháp chọn mẫu ......................................................................................37
2.4.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................................37
2.4.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân ..........................................................................38
2.4.3. Cỡ mẫu nghiên cứu .....................................................................................38
2.5. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................39
2.5.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................................39
2.5.2. Lưu đồ nghiên cứu ......................................................................................43
2.6. Thu thập số liệu ..................................................................................................44
2.6.1. Phương pháp thu thập số liệu .....................................................................44
2.6.2. Công cụ thu thập số liệu .............................................................................44
2.7. Kiểm sốt sai lệch thơng tin ...............................................................................44
2.8. Định nghĩa biến số ............................................................................................. 44
2.9. Xử lý số liệu .......................................................................................................52
2.10. Vấn đề y đức ....................................................................................................53
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 54
3.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em được điều
trị theo phác đồ ADE.................................................................................................54
3.1.1. Dịch tễ .........................................................................................................54
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................55
3.1.3. Đặc điểm sinh học.......................................................................................57
3.2. Độc tính hố trị và biến chứng giai đoạn tấn cơng ............................................62
3.2.1. Q trình điều trị tấn công ..........................................................................62
.
.
iv
3.2.2. Độc tính hóa trị ........................................................................................... 62
3.2.3. Biến chứng ..................................................................................................66
3.3. Kết quả điều trị ...................................................................................................69
3.3.1. Kết quả điều trị tấn công .............................................................................71
3.3.2. Điều trị sau đạt lui bệnh ..............................................................................73
3.3.3. Chỉ số sống còn ........................................................................................... 78
3.4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên kết
cục của bệnh nhân .....................................................................................................80
3.4.1. Tỉ lệ một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị phân chia theo nhóm
nguy cơ..................................................................................................................80
3.4.2. Ảnh hưởng của các yếu tố đến tỉ lệ đạt lui bệnh và tỉ lệ tái phát ................82
3.4.3. Ảnh hưởng của các yếu tố đến thời gian sống cịn .....................................84
3.4.4. Phân tích đa biến .........................................................................................92
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................93
4.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em được điều
trị theo phác đồ ADE.................................................................................................93
4.1.1. Dịch tễ .........................................................................................................93
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................93
4.1.3. Đặc điểm sinh học.......................................................................................94
4.2. Độc tính và biến chứng điều trị giai đoạn tấn cơng ...........................................96
4.3. Kết quả điều trị .................................................................................................100
4.3.1. Sau giai đoạn tấn cơng ..............................................................................100
4.3.2. Sau đạt lui bệnh.........................................................................................100
4.3.3. Thời gian sống cịn....................................................................................102
4.4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên kết
cục của bệnh nhân ...................................................................................................105
4.5. Thời điểm tái phát và đặt vấn đề điều trị khỏi bệnh cho bệnh nhân bạch cầu cấp
dòng tủy ở trẻ em ....................................................................................................112
4.6. Hạn chế của đề tài ............................................................................................113
KẾT LUẬN ............................................................................................................115
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................117
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................118
.
.
v
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BCC
Bạch cầu cấp
BCCDL
Bạch cầu cấp dòng lympho
BCCDT
Bạch cầu cấp dòng tuỷ
BCMDT
Bạch cầu mạn dòng tuỷ
BN
Bệnh nhân
Cs
Cộng sự
DAMD
Dấu ấn miễn dịch
GHD
Giới hạn dưới
GHT
Giới hạn trên
KTC
Khoảng tin cậy
NKQ
Nội khí quản
NST
Nhiễm sắc thể
SHPT
Sinh học phân tử
TKTƯ
Thần kinh trung ương
TMC
Tĩnh mạch chậm
TMHH
Truyền máu huyết học
TMTƯ
Tĩnh mạch trung ương
TP HCM
Thành phố Hồ Chí Minh
TTM
Truyền tĩnh mạch
TIẾNG ANH
ALT
Alanine transaminase
.
.
vi
aPTT
Activated partial thromboplastin time
AraC
Aracytine
AST
Aspartate transaminase
ASXL1
Additional sex combs-like 1
CBF
Core binding factor
CBFB
Subunit b of core binding factor
CD
Cluster of differentiation
CEBPA
CCAAT-enhancer binding protein A
COG
Children’s Oncology Group
CR
Complete remission
CTAE
Common Terminology Criteria for Adverse Events
DR
Remission duration
DS
Down syndrome
EFS
Even-free survival
ELN
European Leukemia Net
FAB
French – American – British
FLT3
Fms-like tyrosine kinase 3
GCSF
Granulocyte colony-stimulating factor
GMCSF
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
HAR
High allelic ratio
Hb
Hemoglobine
HiDAC
High Dose Cytarabine
HSCT
Hemotopoietic stem cell transplantation
.
.
vii
IT
Intrathecal injection
LLN
Lower limit of normal
MDS
Myelodysplastic syndrome
MidAC
Mitoxantrone aracytine
MLL
Mixed-lineage leukemia
MPAL
Mixed phenotype acute leukemia
MRC
Medical Research Council
MYH11
Myosin heavy chain
NCCN
National Comprehensive Cancer Network
NGS
Next Generation Sequencing
NPM1
Nucleophosmin 1
NR
Non remission
NSE
Nonspecific esterase
OS
Overall survival
PLT
Platelet
PML
Promyelocytic leukemia gene
POG
Pediatric Oncology Group
PR
Partial remission
PS
Performance Status
PT
Prothrombin time
RARA
Retinoic acid receptor alpha
RFS
Relapse-free survival
RUNX1
Runt-related transcription factor 1
ULN
Upper limit of normal
WHO
World Health Organization
.
.
viii
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN TIẾNG ANH
TÊN TIẾNG VIỆT
Common Terminology Criteria for
Adverse Events
Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ biến cho các
sự kiện có hại
Activated partial thromboplastin time
Thời gian thromboplastin hoạt hoá một
phần
Core binding factor
Yếu tố gắn kết lõi
Even-free survival
Thời gian sống không sự kiện
European Leukemia Net
Mạng lưới bạch cầu cấp Châu Âu
French – American – British
Pháp – Anh – Mỹ
High Dose Cytarabine
Cytarabine liều cao
Hemotopoietic stem cell transplantation
Ghép tế bào gốc tạo máu
Intrathecal injection
Bơm hoá chất khoang nội tuỷ
Medical Research Council
Hội đồng nghiên cứu y học
Mixed phenotype acute leukemia
Bạch cầu cấp kiểu hình miễn dịch hỗn hợp
Myelodysplastic syndrome
Hội chứng loạn sinh tủy
National Comprehensive Cancer Network
Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia
Nonspecific esterase
Men esterase không đặc hiệu
Overall survival
Thời gian sống tồn bộ
Pediatric/ Children’s Oncology Group
Nhóm ung thư trẻ em
Performance Status
Thể trạng
Relapse-free survival
Sống không tái phát
Remission duration
Kéo dài lui bệnh
World Health Organization
Tổ chức Y tế thế giới
.
.
ix
Upper limit of normal
Giới hạn trên bình thường
Complete remission
Lui bệnh hồn tồn
Partial remission
Lui bệnh một phần
Next Generation Sequencing
Giải trình gene thế hệ mới
Non remission
Không đạt lui bệnh
Prothrombin time
Thời gian prothrombin
Hemoglobine
Huyết sắc tố
Granulocyte colony-stimulating factor
Yếu tố kích thích tăng trưởng dịng bạch
cầu hạt
Granulocyte-macrophage colonystimulating factor
Yếu tố kích thích tăng trưởng dịng bạch
cầu hạt- đại thực bào
.
.
x
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Đặc điểm khác nhau của Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em và người lớn ........7
Bảng 1.2 Khuyến cáo về các xét nghiệm và các biện pháp thực hiện ban đầu chẩn
đốn Bạch cầu cấp dịng tủy trẻ em ..........................................................................12
Bảng 1.3 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dịng tủy theo FAB ...................................14
Bảng 1.4 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dòng tuỷ dựa vào dấu ấn miên dịch ..........15
Bảng 1.5 Phân dưới nhóm bạch cầu cấp dịng tuỷ theo WHO 2016 ........................16
Bảng 1.6 Tiêu chuẩn phân dòng trong bạch cầu cấp kiểu hình miễn dịch hỗn hợp .18
Bảng 1.7 Phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dịng tủy dựa vào bất thường di truyền
tế bào và phân tử theo ELN 2017 ..............................................................................21
Bảng 1.8 Triệu chứng và diễn tiến độc tính lên tim của anthracycline.....................30
Bảng 1.9 Một số nghiên cứu điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ trẻ em trong nước phối
hợp ba thuốc ..............................................................................................................32
Bảng 1.10 Một số nghiên cứu trong điều trị Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em hiện nay
...................................................................................................................................32
Bảng 1.11 Tỉ lệ đột biến và thuốc điều trị nhắm trúng đích ở AML trẻ em .............35
Bảng 2.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán ............................................44
Bảng 2.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán .....................................47
Bảng 2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo IWG ........................49
Bảng 2.4 Đánh giá sống còn trong Bạch cầu cấp dòng tủy theo IWG .....................50
Bảng 2.5 Đánh giá độc tính huyết học trên bệnh nhân Bạch cầu cấp dòng tủy điều
trị tấn công phác đồ ADE .......................................................................................... 51
Bảng 3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân lúc chẩn đoán ............................................55
Bảng 3.2 Đặc điểm huyết đồ, sinh hố, đơng máu bệnh nhân lúc chẩn đoán ...........57
Bảng 3.3 Đặc điểm tế bào, dấu ấn và di truyền bệnh nhân lúc chẩn đoán................58
Bảng 3.4 Bất thường phối hợp chuyển đoạn t(8;21)(q22;q22) .................................61
Bảng 3.8 Quá trình điều trị hố trị trong giai đoạn tấn cơng với phác đồ ADE .......62
Bảng 3.9 Biến chứng huyết học trong giai đoạn tấn cơng ........................................63
Bảng 3.10 Độc tính thuốc hóa trị không phải huyết học phân độ theo CTCAE .......63
Bảng 3.11 So sánh độc tính của hai thuốc Daunorubicine và Mitoxantrone trong giai
đoạn tấn công ............................................................................................................65
.
.
xi
Bảng 3.12 Biến chứng hoá trị liệu giai đoạn tấn công ..............................................66
Bảng 3.7 Số lượng bệnh nhân quan sát trong quá trình điều trị................................ 70
Bảng 3.13 Kết quả đáp ứng điều trị sau tấn công 1 ..................................................71
Bảng 3.14 Kết quả điều trị bệnh nhân sau đạt lui bệnh ............................................73
Bảng 3.15 Thời gian nằm viện trong các giai đoạn hoá trị sau tấn công và thời gian
hổi phục huyết học ....................................................................................................74
Bảng 3.16 Đặc điểm các bệnh nhân được điều trị ghép tế bào gốc .......................... 74
Bảng 3.17 Quá trình điều trị ghép tế bào gốc của ba bệnh nhân trong nghiên cứu ..75
Bảng 3.18 Kết cục bệnh nhân sau hoàn tất phác đồ điều trị .....................................77
Bảng 3.5 Kết quả phân nhóm nguy cơ theo các yếu tố tiên lượng Bạch cầu cấp dòng
tuỷ trẻ em...................................................................................................................80
Bảng 3.6 Liên quan giữa bệnh bạch cầu ngoài tuỷ và bất thường di truyền tế bào ..82
Bảng 3.19 Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng lệ tỉ lệ đạt lui bệnh và tái phát 82
Bảng 3.20 Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng lên thời gian sống còn ............84
Bảng 4.1 Kết quả điều trị của một số thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu điều trị phác
đồ phối hợp ba thuốc ( Aracytine, Anthracyclines, Etoposide) trong điều trị bạch
cầu cấp dòng tủy trẻ em hiện nay ............................................................................105
.
.
xii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu ........................................54
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .................................................................55
Biểu đồ 3.3 Biểu đồ Kaplan Meier thể hiện thời gian sống toàn bộ OS ...................78
Biểu đồ 3.4 Biều đồ Kaplan Meier thể hiện thời gian sống không sự kiện EFS ......79
Biểu đồ 3.5 Biểu đồ Kaplan Meier biểu hiện thời gian sống không tái phát RFS ....79
Biểu đồ 3.6 Biểu đồ Kaplan Meier biểu hiện thời gian kéo dài lui bệnh RD ...........80
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm có và
khơng có bạch cầu lúc chẩn đoán ≥ 50.000/mm3 ......................................................86
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm có và
khơng có bạch cầu lúc chẩn đốn ≥ 50.000/mm3 ......................................................87
Biểu đồ 3.9 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm có và
khơng có chuyển đoạn nhiễm sắc thể liên quan yếu tố gắn lõi .................................87
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và
khơng đạt CR sau tấn cơng........................................................................................88
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR
và khơng đạt CR sau tấn công ...................................................................................88
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR
và khơng đạt CR sau tấn công ...................................................................................89
Biểu đồ 3.13 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RD khác nhau giữa hai nhóm đạt CR
và không đạt CR sau tấn công ...................................................................................89
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị OS khác nhau giữa hai nhóm MRD
dương và âm sau tấn cơng .........................................................................................90
Biểu đồ 3.15 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị EFS khác nhau giữa hai nhóm MRD
dương và âm sau tấn cơng .........................................................................................90
Biểu đồ 3.16 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RFS khác nhau giữa hai nhóm MRD
dương và âm sau tấn công .........................................................................................91
Biểu đồ 3.17 Biểu đồ Kaplan Meier biểu thị RD khác nhau giữa hai nhóm MRD
dương và âm sau tấn công .........................................................................................91
.
.
xiii
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Phác đồ điều trị bạch cầu cấp dòng tuỷ ở trẻ em theo phác đồ ADE tại
bệnh viện TMHH ......................................................................................................40
Sơ đồ 2.2 Lưu đồ nghiên cứu ....................................................................................43
Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu qua các giai đoạn điều trị ................................ 69
Sơ đồ 3.2 Điều trị bệnh nhân khơng đạt lui bệnh hồn tồn sau tấn cơng 1 .............72
Sơ đồ 3.3 Điều trị sau tái phát ...................................................................................77
.
.
xiv
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Sự phối hợp hai loại đột biến ở bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy..............6
Hình 1.2 Các yếu tố tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em .................................20
Hình 1.3 Phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dịng tuỷ dưạ vào SHPT và MRD .......24
Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của Aracytin ....................................................................27
Hình 1.5 Cơ chế tác dụng của Etoposide ..................................................................28
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là một bệnh lý ác tính huyết học khơng
đồng nhất do sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dòng tạo máu dòng tủy.
Bệnh đặc trưng bởi tăng sinh bất thường và vơ hạn những tế bào khơng biệt hóa hay
biệt hóa bất thường, đưa đến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương, gây ức
chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngồi tủy xương.
Hầu hết các dưới nhóm của bạch cầu cấp dòng tủy xuất phát từ các tế bào ung thư
ban đầu (Leukemia- initiating cells), chúng có khả năng làm mới khơng giới hạn và
có tổ chức theo thứ bật tương tự như tế bào tạo máu bình thường [76].
Bạch cầu cấp chiếm khảng 30% bệnh lý ác tính trẻ em và là ung thư phổ biến
nhất ở độ tuổi này. Trong đó, bạch cầu cấp dịng tuỷ chiếm 15% và ít phổ biến hơn
bạch cầu cấp dịng lympho (BCCDL) [76].
Mặc dù có nhiều dưới nhóm và thiếu các thuốc điều trị nhắm trúng đích, kết cục
điều trị BCCDT ở trẻ em gần đây đã được cải thiện rõ. Chăm sóc nâng đỡ tốt, khả
năng điều trị theo từng bệnh nhân, sử dụng các phác đồ hóa trị mạnh hay ghép tế
bào gốc tạo máu giúp cải thiện thời gian sống không sự kiện (EFS) lớn hơn 50% và
thời gian sống toàn bộ (OS) lớn hơn 60% trong các thử nghiệm gần đây. Phác đồ
Hóa trị liệu trẻ em thường gồm hai đợt tấn cơng theo sau bởi hóa trị củng cố với
Cytarabin liều cao hay ghép tế bào gốc tạo máu. Phác đồ chuẩn điều trị tấn công
hiệu quả rõ ràng nhất cho bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy gồm 7 ngày truyền liên
tục Cytarabine 100mg/m2/ngày và 3 ngày truyền một loại thuốc nhóm anthracycline
như Daunorubicin với liều 45mg đến 60mg/m2/ngày. Điều trị tấn công theo phác đồ
chuẩn đạt tỉ lệ lui bệnh khoảng 60% đến 70% [49]. Hiện nay, viện điều trị bạch cầu
cấp dòng tủy trẻ em cịn có nhiều tranh cải. Nhằm cải thiện kết cục điều trị, nhiều
nghiên cứu đang cố gắng trả lời các câu hỏi như (1) liều tối ưu và cách dùng
cytarabine (2) loại thuốc và liều dùng anthracycline (3) thêm một thuốc thứ ba vào
nhằm cải thiện kết cục. Trên thế giới đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng nhằm so
.
.
2
sánh hiệu quả của các cải tiến này như nghiên cứu POG 9421, nhóm BerlinFrankfurt-Munster (BFM), Hội đồng Nghiên cứu Y khoa (MRC)/Viện Nghiên cứu
Ung thư, MRC AML 10, MRC AML 12, MRC AML15, COG AAML03P1. Trong
một vài phác đồ, một thuốc thứ ba được thêm vào như Etoposide hay 6Thioguanine có thể giúp đạt tỉ lệ lui bệnh tới 85% [49].
Tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, khoa Huyết học
trẻ em hiện đang điều trị bạch cầu cấp dịng tủy giai đoạn tấn cơng theo phác đồ
A7D3 (Aracytine truyền tĩnh mạch liên tục trong 7 ngày và Daunorubicine hay
Mitoxantrone truyền trong 3 ngày đầu) [1]. Một phác đồ khác là phác đồ ADE
(Aracytine 2 lần/ngày trong 10 ngày và Daunorubicin hay Mitoxantrone truyền vào
ngày 1, 3 và 5 phối hợp Etoposide truyền trong 5 ngày đầu và tiêm hoá chất nội tuỷ
3 thuốc) đang bước đầu được đưa vào sử dụng nhằm cải thiện kết cục điều trị [1].
Theo kết quả nghiên cứu MRC AML10 từ năm 1988 đến năm 1995 thì tỉ lệ đạt lui
bệnh sau tấn công là 92%, tỉ lệ sống không sự kiện EFS và tỉ lệ sống chung OS sau
5 năm lần lượt là 49% và 58% [88]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Bùi
Thị Vạn Hạnh và Huỳnh Nghĩa “Đánh giá bước đầu điều trị bạch cầu cấp dòng tủy
trẻ em với phác đồ ADE” từ 2009-2011 thì tỉ lệ đạt lui bệnh hồn tồn sau tấn công
là 68,8%, thấp hơn so với các nghiên cứu nước ngồi [3].
Hiện tại, với điều kiện chẩn đốn và phân nhóm nguy cơ ngày càng tiến bộ và
đầy đủ, khả năng chăm sóc nâng đỡ hóa trị liệu tốt hơn, số lượng ca nghiên cứu
nhiều hơn thì chúng tôi đặt ra câu hỏi rằng liệu kết quả điều trị bạch cầu cấp dòng
tuỷ ở trẻ em với phác đồ ADE sẽ như thế nào sau 10 năm? Để trả lời cho câu hỏi
trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với các mục tiêu sau:
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em với phác đồ ADE tại
bệnh viện Truyền máu huyết học từ năm 2010 đến năm 2019
.
.
3
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em
được điều trị theo phác đồ ADE
2. Đánh giá độc tính và biến chứng hóa trị liệu
3. Đánh giá kết quả điều trị sau tấn công, sau 3 năm và sau 10 năm, thời gian tái
phát trung bình, hình thức tái phát
4. Đánh giá sự ảnh hưởng một số yếu tố dịch tễ, sinh học, đáp ứng điều trị lên
kết cục của bệnh nhân
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan
Bệnh bạch cầu cấp dịng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của hệ tạo
máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng sinh rất mạnh nhưng khơng biệt hóa hoặc biệt hóa
bất thường của các tế bào non dòng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất
thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu
quả [50].
BCCDT bắt đầu được khám phá từ những năm 1800. Định nghĩa tế bào non dòng
tủy (myeloblast), là tế bào đầu dòng xuất phát dịng hạt được mơ tả bởi Naegeli vào
năm 1900 đánh dấu cho trường hợp BCCDT đầu tiên được mô tả [9]. Từ những
năm 1940, hoá trị bắt đầu được sử dụng trong điều trị, bắt đầu từ đơn trị liệu với 6Mercatopurine, Cytarabine, Daunorubicine hay Etoposide rồi đến phối hợp hai hay
ba thuốc [9],[91]. Vào giữa những năm 1970, phân loại hình thái tế bào theo FAB ra
đời phân loại BCCDT thành 8 dưới nhóm, từ M0 đến M7. Từ đó cho đến nay, q
trình chẩn đốn, phân loại và điều trị phát triển không ngừng nhằm cải thiện kết cục
bệnh.
Ngày nay, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở trẻ em chiếm khoảng 15%–20% các
trường hợp bạch cầu cấp trẻ em. Đỉnh cao mắc bệnh là ở các trẻ nhũ nhi, khá hằng
định cho đến giai đoạn sớm của tuổi thanh niên, sau độ tuổi này, tỉ lệ mắc sẽ tăng
chậm dần theo tuổi. Đến 50 tuổi thì tỉ lệ này tăng cao lên rõ ràng. Trẻ em da đen có
tỉ lệ mắc cao so với trẻ da trắng. Sự gia tăng tỉ lệ bạch cầu cấp sau hóa trị liệu các
bệnh lý ác tính khác cũng tăng ở trẻ em. Khơng có sự khác biệt tần suất mắc bệnh
giữa nam và nữ [76]. Tỉ lệ sống tăng trong những năm gần đây do cải thiện được
vấn đề chăm sóc nâng đỡ, phân tầng nguy cơ tối ưu và điều trị mạnh phù hợp. Hầu
hết bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em đều mới được chẩn đốn, chỉ có phần nhỏ là ung
thư thứ phát. Phân loại chẩn đoán cần có sự phối hơp của tế bào học, kiểu hình miễn
dịch và di truyền phân tử. Kết cục phụ thuộc vào đáp ứng ban đầu và bất thường di
.
.
5
truyền học tế bào và phân tử. Điều trị bao gồm hóa trị cường độ mạnh với phác đồ
hóa trị chứa anthracycline và ancytarabine và ghép tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân
có nguy cơ cao. Nhìn chung, khoảng 30% bệnh nhi sẽ tái phát, trong đó 5%–10%
bệnh nhân sẽ chết do biến chứng của bệnh hay tác dụng phụ điều trị. Điều trị nhắm
trúng đích có thể tăng hiệu quả điều trị chống tế bào ung thư, giảm nguy cơ bệnh tật
và tử vong liên quan điều trị, nhưng cần địi hỏi có kiến thức chi tiết về bất thường
gen và con đường liên quan đến tạo máu. Cần phải hướng tới điều trị cá nhân hóa,
hợp tác chuyên sâu để tăng tỉ lệ sống sót và giảm độc tính liên quan điều trị lâu dài.
1.2. Bệnh học
Sự tạo máu bình thường diễn ra qua một chuỗi phức tạp các thay đổi cho phép
các tế bào gốc tạo máu đa năng có thể tăng sinh và biệt hóa thành nhiều tế bào máu
trưởng thành. Bạch cầu cấp dòng tủy xuất phát từ các tế bào đầu dòng tạo máu
trưởng thành bất thường, chúng có khả năng tăng sinh nhưng khơng biệt hóa hay
biệt hóa giới hạn. Chính vì vậy, tế bào vẫn còn đặc trưng về phân tử và dấu ấn tế
bào của hệ tạo máu bình thường, giúp phân biệt các dưới nhóm. Hầu hết các tế bào
bạch cầu cấp dòng tủy thường biểu hiện thụ thể cho sự phát triển, biệt hóa, sống sót
đặc hiệu cho các cytokine như KIT, FLT3, GMCSF, vài dưới nhóm cũng biểu hiện
các thụ thể bề mặt đặc trưng theo dòng như GCSF và erythropoietin. Chính đặc
điểm này tạo nên tính không đồng nhất về mặt di truyền và nguồn gốc của bạch cầu
cấp dòng tủy [31],[49].
BCCDT được cho là phát sinh từ ít nhất hai sự kiện di truyền kết hợp nhau. Các
bất thường loại I dẫn đến sự gia tăng, khơng kiểm sốt được và / hoặc sự sống sót
của tế bào bạch cầu và thường là các đột biến kích hoạt của các gen liên quan đến
con đường truyền tín hiệu, chẳng hạn như FLT3, KIT, N-RAS, K-RAS và PTPN11.
Các bất thường loại II làm suy giảm khả năng biệt hóa và chủ yếu là do sai lệch di
truyền trong các yếu tố phiên mã tạo máu, ví dụ do chuyển vị đặc trưng BCCDT
t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21), tái sắp xếp 11q23, NPM1 và CEBPA. Hầu hết
.
.
6
các đột biến riêng lẻ không đủ để gây nên BCCDT. Khi chúng xuất hiện cùng nhau
trên một tế bào, chúng phối hợp gây bệnh [31],[49].
Hình 1.1 Sự phối hợp hai loại đột biến ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy
(Nguồn "Pediatric AML: From Biology to Clinical Management", 2015 [31])
Chỉ 20-25% trường hợp BCCDT ở trẻ em là bình thường về mặt di truyền tế bào.
Trong những trường hợp này, các đột biến và chuyển vị loại II được xác định trong
70% trường hợp, như đột biến NPM1, CEBPA hai allen, NUP98/NSD1 và cần chẩn
đoán nhờ vào sinh học phân tử [31]. Sự kết hợp của đột biến loại I và loại II không
ngẫu nhiên, như đột biến con đường RAS, thường được tìm thấy kết hợp với sự sắp
xếp gen MLL, đột biến gene KIT chủ yếu được tìm thấy trong CBF-AML và FLT3ITD, thường được thấy kết hợp với PML/RARA và NUP98/NSD1 [31].
Các đột biến trong con đường điều hoà ngoại gen, như EZH2, ASXL1 và
DNMT3A, làm tăng thêm mức độ phức tạp và ảnh hưởng vào cả khả năng trưởng
thành và khả năng tăng sinh, cần thiết để hình thành BCCDT. Những đột biến này
hiếm gặp ở BCCDT trẻ em, tuy nhiên ở một số phân nhóm loại II đặc biệt có biểu
hiện thay đổi quá trình methyl hóa (tăng hay giảm) có thể có lợi khi điều trị bằng
thuốc khử methyl hoặc chất ức chế biến đổi histone [31].
.
.
7
Bảng 1.1 Đặc điểm khác nhau của Bạch cầu cấp dòng tủy trẻ em và người lớn
(Nguồn [30],[49])
Ngƣời lớn
(18-60 tuổi)
Trẻ em và vị thành
niên
(<18 tuổi)
Tần suất
Tiên lượng
sống còn 5
năm
Tần suất
Tiên lượng
sống còn 5
năm
12 (20-39 tuổi)
2 (< 1 tuổi)
30 (40-59 tuổi)
0,7 (5-19 tuổi)
BCCDT mới chẩn đoán
83%
30-40%
>95%
60-75%
BCCDT thứ phát/ BBCDT
liên quan LST
17%
Xấu
1%
Xấu
Dịch tể: Tỉ lệ hiện mắc
(theo tuổi/100 người.năm)
Sinh học
Phân dưới nhóm
Thường gặp M4/M5, hội Ít gặp M4/M5, khơng
chứng Down, tăng sinh
gặp hội chứng Down
tủy thoáng qua
hay tăng sinh tủy thoáng
qua
55%
Nhiễm sắc thể bất thường
Tuỳ thuộc
vào phân
dưới nhóm
70-80%
Tuỳ thuộc
vào phân
dưới nhóm
Theo phân loại WHO 2008
BCCDT với bất thường gen tái diễn
t(8;21)(q22;q22)/RUNX1RUNX1T1
8%
Tốt
12-14%
Tốt
inv(16)(p13)/CBFBMYH11
5%
Tốt
8%
Tốt
t(15;17)(q22;q21)/PMLRARA
5-10%
Tốt
6-10%
Tốt
.
.
8
2%
50%
7%
Tốt hay
trung gian
(63-77%)
1%
Khơng rõ
3%, phần
lớn ở nhũ
nhi
Xấu
t(6;9)(p23;q34)/DEKNUP214
1%
Xấu
<2%
Xấu
inv(3)(q21q26.2) hay
t(3;3)(q21;q26.2)/RPN1EVI1
1%
Xấu
<1%
Xấu
BCCDT dịng mẫu tiểu cầu
với
t(1;22)(p13;q31)/RBM15MKL1
<1%
Không rõ
AMKL
nhũ nhi
Trung gian
35%
Tốt ở những
BN FLT3ITD âm
5-10%
Tốt
Tốt
5%
t(9;11)(p22;q23)/MLLT3MLL
t(10;11)(p12;q23)/MLLT10
-MLL
BCCDT với đột biến
NPM1
BBCDT với đột biến
CEBPA
53%/CN
10%/CN
Tốt
14%/CN
20-40%
18%/CN
Phụ thuộc
đột biến
khác kèm
theo
Xấu
Thấp
Tiên lượng
không rõ
6%
Xấu
3,5%
Xấu
17%
Trung gian
15%
Trung gian
FLT3-ITD
50%/CN
BCCDT liên quan loạn
sinh tuỷ
48%
Tân sinh tuỷ liên quan điều
trị
BCCDT không đặc hiệu
khác
.
14-22% ở
CN type
A ưu thế,
tăng theo
tuổi
Xấu
10%
.
9
-
2-4%,
Tốt, đối với
thường ở NST tốt
da đối với
nhũ nhi
Không
-
5% trẻ
mới sinh
với hội
chứng
Down
Khơng
-
Tăng
90%
nguy cơ
400
BCCDT
dịng mẫu
tiểu cầu
Tân sinh tế bào đi gai
dạng plasma non
Hiếm
Xấu
Khơng
gặp
-
Bạch cầu cấp kiểu hình
miễn dịch hỗn hợp
Hiếm
Xấu
4,5%
65%
1%
Sarcoma dịng tuỷ
Tân sinh tuỷ liên quan hội chứng Down
Bất thường tạo máu thống
qua
Bệnh bạch cầu dịng tuỷ kết
hợp hội chứng Down
Các bất thường không được phân loại trong WHO 2008
Đột biến hay bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ xấu
t(7;12)(q36;p13)/t(7;12)(q3
2;p13)
Khơng có
-
Nhũ nhi
Xấu
t(5;11)(q35;p15.5)/NUP98/
NSD1
Khơng có
-
Hầu
hết/CN
Xấu
10%
Khơng rõ
20%
3%/CN
Khơng tiên
lượng rõ
MLL-PTD
3-5%
Xấu
3%
Khơng rõ
cKIT
17%/CBF Xấu
t(8;21)
ở 25%
t(8;21)
Khơng rõ
Các đột biến khác
N-RAS
.