Nồng độ lipoprotein (a) và biến cố tim mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
───────

PHẠM ĐẶNG DUY QUANG

NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN (A)
VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
───────

PHẠM ĐẶNG DUY QUANG

NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN (A)
VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: NT 62 72 20 50

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. HỒNG VĂN SỸ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.


.

LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành cơng trình nghiên cứu này, tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám
hiệu, Phịng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội tổng quát Đại học Y Dược Thành
phố Hồ Chí Minh và Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo điều kiện thuận lợi
cho tơi trong suốt q trình học tập và hồn thiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Hoàng Văn Sỹ đã gợi ý, hướng dẫn
và đồng hành cùng tơi trong suốt q trình thực hiện luận văn này. Tôi xin gửi lời
cảm ơn chân thành đến anh Phó Phước Sương đã quản lý thực hiện xét nghiệm
lipoprotein (a) trong suốt thời gian nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người thân yêu trong gia
đình đã là chỗ dựa tinh thần vững chắc, hỗ trợ mọi mặt trong suốt quá trình học tập

và nghiên cứu. Cảm ơn anh, chị, em và các bạn đã động viên, giúp đỡ tôi vượt qua
khó khăn trong suốt q trình học tập.
Người thực hiện đề tài

Phạm Đặng Duy Quang

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu cho chính tơi thực hiện. Các số liệu,
kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.
Người thực hiện đề tài

Phạm Đặng Duy Quang

.


.

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................... ix
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
Mục tiêu tổng quát ..................................................................................................3
Mục tiêu chuyên biệt ...............................................................................................3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. Lipoprotein (a) .....................................................................................................4
1.1.1. Vùng Kringle, apolipoprotein (a), lipoprotein (a) ........................................4
1.1.2. Nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ............................................................8
1.2. Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch – Tổng quan các nghiên cứu
trong và ngoài nước ...................................................................................................11
1.3. Các biện pháp làm giảm nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh hiện nay ............16
1.4. Khuyến cáo hiện nay về xét nghiệm lipoprotein (a) ..........................................17
1.5. Các vấn đề liên quan đến xét nghiệm lipoprotein (a) ........................................18
1.5.1. Nhiều phương pháp đo, chưa thống nhất ...................................................18
1.5.2. Liên quan với xét nghiệm LDL-C hiện tại ..................................................20
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................22
2.1.1. Dân số mục tiêu ..........................................................................................22
2.1.2. Dân số nghiên cứu ......................................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................22

.


.

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................22

2.2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh .................................................................................22
2.2.3. Cỡ mẫu ........................................................................................................23
2.2.4. Phương pháp chọn mẫu ..............................................................................25
2.2.5. Định nghĩa biến số ......................................................................................25
2.2.6. Thu thập số liệu...........................................................................................35
2.3. Xử lý số liệu .......................................................................................................38
2.4. Y đức ..................................................................................................................39
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................40
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ..............................................................................40
3.1.1. Đặc điểm nhân trắc học ..............................................................................40
3.1.2. Đặc điểm bệnh lý ........................................................................................41
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ...............................................................................44
3.1.4. Đặc điểm điều trị ........................................................................................47
3.1.5. Biến cố tim mạch chính nội viện và sau xuất viện 30 ngày ........................50
3.2. Mô tả đặc điểm nồng độ lipoprotein (a) .............................................................51
3.2.1. Đặc điểm phân bố nồng độ lipoprotein (a) trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim
cấp .........................................................................................................................51
3.2.2. Tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có nồng độ lipoprotein (a) huyết
thanh cao...............................................................................................................54
3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và các biến số khác ...............55
3.2.4. Các yếu tố tiên đốn bệnh nhân có lipoprotein (a) huyết thanh cao..........61
3.3. Liên quan giữa lipoprotein (a) với biến cố tim mạch chính và sống cịn ..........64
3.3.1. Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính ........................64
3.3.2. Liên quan giữa lipoprotein (a) và sống còn ...............................................65
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................67
4.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................67
4.2. Dân số nghiên cứu ..............................................................................................68
4.2.1. Tính khái qt hóa ......................................................................................68
4.2.2. Đặc điểm dân số .........................................................................................72
4.2.3. Quản lý bệnh nhân ......................................................................................72

4.3. Mô tả nồng độ lipoprotein (a) ............................................................................74

.


.

4.3.1. Phân bố .......................................................................................................74
4.3.2. Tỉ lệ .............................................................................................................75
4.3.3. Mối liên quan giữa lipoprotein (a) và các biến số khác .............................76
4.3.4. LDL-C có thể dự báo bệnh nhân có lipoprotein (a) huyết thanh cao ........79
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính ............80
KẾT LUẬN ..............................................................................................................85
HẠN CHẾ NGHIÊN CỨU .....................................................................................86
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................87
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Thang điểm GRACE nội viện và thang điểm GRACE 6 tháng
Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia
nghiên cứu
Phụ lục 3. Phiếu thu thập nghiên cứu
Phụ lục 4. Xác nhận bệnh nhân nằm viện

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

KTC 95%

Khoảng tin cậy 95%

KTPV

Khoảng tứ phân vị 25th-75th

TIẾNG ANH
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ
American College of Cardiology

ACC

Trường môn Tim Hoa Kỳ
Angiotensin-converting
enzyme
inhibitors/Angiotensin II receptor blockers

ACEi/ARB

Thuốc ức chế men chuyển/thuốc chẹn thụ thể

angiotensin II
American Heart Association

AHA

Hội Tim Hoa Kỳ

ALT

Alanine transaminase

AST

Aspartate transaminase
Body mass index

BMI

Chỉ số khối cơ thể
Coronary artery bypass graft surgery

CABG

Phẫu thuật bắc cầu mạch vành
Cholesteryl ester transfer protein

CETP

Protein trung chuyển cholesterylester

dal-OUTCOMES

.

Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent


.

ii

Acute Coronary Syndrome
Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của dalcetrapib ở
bệnh nhân có hội chứng vành cấp gần đây
Enzyme-linked immunosorbent assay

ELISA

Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme
European Society of Cardiology

ESC

Hội Tim Châu Âu
Further Cardiovascular Outcomes Research with
PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk

FOURIER

Nghiên cứu đánh giá kết cục tim mạch bổ sung với

thuốc ức chế PCSK9 trên đối tượng có nguy cơ gia
tăng
The Global Registry of Acute Coronary Events

GRACE

Cơ quan đăng ký toàn cầu về biến cố mạch vành
cấp
High-density lipoprotein

HDL

Lipoprotein tỉ trọng cao
High-density lipoprotein cholesterol

HDL-C

Cholesterol chứa trong lipoprotein tỉ trọng cao
Hazard Ratio

HR

Tỉ số rủi ro
Intermediate density lipoprotein

IDL

Lipoprotein tỉ trọng trung binh
International Federation of Clinical Chemistry

IFCC

Liên đồn hóa học lâm sàng quốc tế

INTERHEART

.

Effect of potentially modifiable risk factors
associated with myocardial infarction in 52
countries
Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố
nguy cơ có thể điều chỉnh được liên quan đến nhồi
máu cơ tim ở 52 quốc gia


.

iii

International
Haemostasis

ISTH

Society

on

Thrombosis

and

Hiệp hội quốc tế về huyết khối và đông cầm máu
Low-density lipoprotein

LDL

Lipoprotein tỉ trọng thấp
Low-density lipoprotein cholesterol

LDL-C

Cholesterol chứa trong lipoprotein tỉ trọng thấp
Low-molecular-weight heparin

LMWH

Heparin trọng lượng phân tử thấp

Lp(a)

Lipoprotein (a)
Major adverse cardiovascular events

MACE

Biến cố tim mạch chính
Non-ST-segment elevation myocardial infarction

NSTEMI

Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên
Odds Ratio

OR

Tỉ số số chênh
Percutaneous coronary intervention

PCI

Can thiệp mạch vành qua da
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

PCSK9

Men chuyển tiền protein subtilisin/kexin típ 9
Receiver operating characteristic

ROC

Đặc trưng hoạt động thu nhận
ST-segment elevation myocardial infarction

STEMI

Nhồi máu cơ tim ST chênh lên
Variance inflation factor

VIF

Chỉ số phóng đại phương sai

VLDL

Very-low density lipoprotein

.


.

iv

Lipoprotein tỉ trọng rất thấp

.


.

v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Đặc điểm vật lý và sinh hóa của các loại lipoprotein huyết thanh người ...8
Bảng 2.1 Các biến số thu thập trong nghiên cứu ......................................................28
Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc học dân số nghiên cứu...............................................40
Bảng 3.2 Đặc điểm tiền căn dân số nghiên cứu ........................................................42
Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng dân số nghiên cứu ......................................................43

Bảng 3.4 Đặc điểm troponin I dân số nghiên cứu ....................................................45
Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm huyết học, sinh hóa cơ bản dân số nghiên cứu ......45
Bảng 3.6 Đặc điểm xét nghiệm mỡ máu dân số nghiên cứu ....................................46
Bảng 3.7 Đặc điểm phân suất tống máu thất trái dân số nghiên cứu........................47
Bảng 3.8 Đặc điểm thuốc điều trị dân số nghiên cứu ...............................................48
Bảng 3.9 Đặc điểm điều trị tái tưới máu mạch vành ................................................49
Bảng 3.10 Đặc điểm tổn thương mạch vành ............................................................49
Bảng 3.11 Tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp theo ngưỡng nồng độ lipoprotein
(a) khác nhau .............................................................................................................54
Bảng 3.12 Đặc điểm nhân trắc, tiền căn và lâm sàng của hai nhóm có nồng độ
lipoprotein (a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a)
<50 mg/dL (Nhóm Lp(a) thấp) .................................................................................55
Bảng 3.13 Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50
mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm
Lp(a) thấp) .................................................................................................................57
Bảng 3.14 Đặc điểm điều trị của hai nhóm có nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL
(Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL (Nhóm Lp(a)
thấp) ...........................................................................................................................59
Bảng 3.15 Đặc điểm tổn thương mạch vành của hai nhóm có nồng độ lipoprotein
(a) ≥50 mg/dL (Nhóm Lp(a) cao) và nhóm có nồng độ lipoprotein (a) <50 mg/dL
(Nhóm Lp(a) thấp) ....................................................................................................61
Bảng 3.16 Ngưỡng cắt LDL-C để dự đoán nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL trên
bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ................................................................................63
Bảng 3.17 Đặc điểm mơ hình hồi quy logistic .........................................................63
Bảng 3.18 Liên quan giữa lipoprotein (a) và biến cố tim mạch chính .....................65

.


.

vi

Bảng 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu chúng tôi và một số nghiên cứu trong nước,
quốc tế có dân số đích là bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ........................................69
Bảng 4.2 So sánh đặc điểm bệnh và điều trị của nghiên cứu FAST-MI với chúng tôi
...................................................................................................................................71
Bảng 4.3 Đặc điểm chính một số nghiên cứu liên quan lipoprotein (a) trên bệnh
nhân hội chứng vành cấp ...........................................................................................81
Bảng 0.1 Thang điểm GRACE nội viện .....................................................................b
Bảng 0.2 Thang điểm GRACE 6 tháng ...................................................................... c

.


.

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Mối liên quan giữa số quai Kringle IV típ 2 và nồng độ lipoprotein (a) 9
Biểu đồ 1.2 Biểu đồ tần suất nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh trong dân số
chung .........................................................................................................................10
Biểu đồ 1.3 Biểu đồ tần suất nồng độ lipoprotein (a) theo các dân tộc ....................11
Biểu đồ 1.4 Nồng độ lipoprotein (a) theo bách phân vị và tỉ số rủi ro nhồi máu cơ
tim hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác ..............................................13
Biểu đồ 1.5 Tỉ số nguy cơ sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch khác
của các nhóm nồng độ lipoprotein (a) (<15, 15-30, 30-50, >50 mg/dL) ở hai nhóm
khơng dùng và đang dùng statin................................................................................14
Biểu đồ 1.6 Liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) và nhồi máu cơ tim cấp theo

dân tộc .......................................................................................................................15
Biểu đồ 1.7 Kết quả nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh với phương pháp ELISA
dùng các kit kháng thể kháng nhau, đặc biệt khi số quai Kringle IV thấp ...............19
Biểu đồ 3.1 Biểu đồ tần suất phân bố nồng độ lipoprotein (a) trên bệnh nhân nhồi
máu cơ tim cấp ..........................................................................................................52
Biểu đồ 3.2 Biểu đồ hộp biểu diễn nồng độ lipoprotein (a) theo giới ......................53
Biểu đồ 3.3 Biểu đồ phân tán nồng độ lipoprotein (a) theo tuổi ..............................53
Biểu đồ 3.4 Đường cong ROC cho dùng nồng độ LDL-C để tìm ra bệnh nhân có
nồng độ lipoprotein (a) ≥50 mg/dL ...........................................................................62
Biểu đồ 3.5 Biểu đồ sống cịn theo hai nhóm Lp(a) cao và Lp(a) thấp ....................66

.


.

viii

DANH MỤC HÌNH
H n 1.1 Bên trái: bánh Kringle. Bên phải: chuỗi axit amin của một vùng Kringle
với 3 liên kết disulfide. ................................................................................................4
H n 1.2 Số lượng quai Kringle IV típ 2 khác nhau trong apolipoprotein (a) của
lipoprotein (a). .............................................................................................................6
H n 1.3 Cấu tạo lipoprotein (a) .................................................................................7
H n 1.4 Các cơ chế sinh lý bệnh đề xuất giải thích mối liên quan nhân quả giữa gia
tăng Lp(a) và bệnh lý xơ vữa mạch máu, hẹp động mạch chủ .................................12

.

.

ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Các bước thu thập số liệu nghiên cứu ......................................................37
Sơ đồ 3.1 Sơ đồ bệnh nhân có biến cố tim mạch chính (MACE) trong nghiên cứu 51

.


.

1

MỞ ĐẦU
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu
trên thế giới. Xấp xỉ 17,9 triệu người đã tử vong vì bệnh tim mạch mỗi năm. Cứ mỗi
5 người tử vong do bệnh tim mạch thì có 4 người tử vong do nhồi máu cơ tim và
đột quỵ, và một phần ba xảy ra ở người dưới 70 tuổi. Hơn ba phần tư tử vong vì
bệnh tim mạch xảy ra ở các quốc gia thu nhập trung bình, thấp. Nguy cơ mắc các
biến cố tim mạch mỗi người bao gồm gia tăng huyết áp, đường huyết, mỡ máu cũng
như thừa cân và béo phì. Hầu hết các yếu tố nguy cơ có thể dự phòng trước được
[64].
Rối loạn mỡ máu là một yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được. Vào năm 1994,
nghiên cứu bản lề “4S” (Scandinavian Simvastatin Survival Study) đã ghi nhận
rằng, việc làm giảm LDL-C làm giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân có bệnh mạch
vành và tăng cholesterol máu. Nghiên cứu bản lề này là nền tảng thúc đẩy hiểu biết
về vai trò nhân quả của LDL-C trong bệnh lý xơ vữa, khai phá kỉ nguyên mới trong
tim mạch học dự phịng. Ngày nay, đã có rất nhiều bằng chứng ủng hộ gia tăng

LDL-C là yếu tố nguy cơ tim mạch có thể điều chỉnh được, và các biện pháp điều trị
hiện tại, như thuốc ức chế PCSK9 đã có thể giảm trị số LDL-C đến mức chưa thể
đạt được trước đây [55].
Trị số LDL-C, xác định gián tiếp hay trực tiếp, gồm lượng cholesterol mang bởi
IDL, LDL và lipoprotein (a). Lipoprotein (a) là một lipoprotein đặc biệt, có thành
phần tương đồng với LDL và plasminogen. Chính cấu tạo này đã làm lipoprotein (a)
vừa sinh xơ vữa, vừa gây huyết khối, là hai cơ chế quan trọng gây ra hàng loạt biến
cố tim mạch. Nhiều nghiên cứu đã giúp thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa gia
tăng nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh với bệnh lý tim mạch, gồm nhồi máu cơ
tim, đột quỵ và hẹp van động mạch chủ. Một số thuốc đang được phát triển để làm
giảm đặc hiệu lipoprotein (a) huyết thanh, ban đầu cho kết quả rất hiệu quả với đặc
tính an toàn cao. Tuy vậy, cho đến ngày nay, chưa có nhiều bằng chứng lâm sàng

.


.

2

chứng minh việc làm giảm lipoprotein (a) huyết thanh có hiệu quả trong dự phòng
biến cố tim mạch. Lipoprotein (a) vẫn còn đang chờ thời cơ “4S”, dù thời cơ đó có
vẻ đang rất gần, với ít nhất một nghiên cứu đã ở giai đoạn thiết kế cuối cùng cho
bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp [55].
Các khuyến cáo về quản lý bệnh nhân hội chứng vành cấp, trong đó có nhồi máu
cơ tim cấp đều đề nghị xét nghiệm bộ mỡ máu thường quy gồm Cholesterol toàn
phần, HDL-C, LDL-C, Triglycerid với chiến lược can thiệp tích cực cho bệnh nhân.
Lipoprotein (a) huyết thanh chưa được khuyến cáo thực hiện thường quy trên bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp. Hiện tại, tại Việt Nam và trên thế giới, nghiên cứu mơ tả
nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh trên nhóm đối tượng này và liên quan với biến

cố tim mạch sau nhồi máu cơ tim cấp còn hạn chế.
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện nhằm trả lời câu hỏi “Bệnh nhân nhồi máu
cơ tim cấp có đặc điểm lipoprotein (a) huyết thanh như thế nào? Những bệnh nhân
nhồi máu cơ tim nào nên được xét nghiệm lipoprotein (a) huyết thanh? Lipoprotein
(a) có liên quan với biến cố tim mạch sau nhồi máu cơ tim cấp không?” qua khảo
sát tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có tăng lipoprotein (a), mô tả mối liên quan
với các thông số lâm sàng, huyết học, sinh hóa, hình thái sang thương động mạch
vành và khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) với biến cố tim mạch
chính, sống cịn của bệnh nhân. Nghiên cứu chúng tôi hy vọng sẽ giúp ích cho các
nghiên cứu can thiệp lên lipoprotein (a) sau này.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Mô tả nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp,
khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh và biến cố tim
mạch chính, tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.
Mục tiêu c uyên biệt
1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có nồng độ lipoprotein (a)
huyết thanh ≥50 mg/dL và mô tả mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a)
≥50 mg/dL và các thông số lâm sàng, huyết học, sinh hóa, hình thái sang
thương động mạch vành.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh ≥50 mg/dL
với biến cố tim mạch chính (gồm tử vong do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ

tim không tử vong, đột quỵ thiếu máu không tử vong) nội viện và trong vòng
30 ngày sau xuất viện, và với tử vong do mọi nguyên nhân trong 5 tháng theo
dõi.

.


.

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lipoprotein (a)
1.1.1. Vùng Kringle, apolipoprotein (a), lipoprotein (a)
Vùng Kringle là một cấu trúc quan trọng tạo nên apolipoprotein (a),
apolipoprotein (a) là thành phần quan trọng tạo nên lipoprotein (a).
Vùng Kringle (Kringle domain) là một đoạn của phân tử protein được gập lại
thành quai lớn giữ ổn định bởi 3 liên kết disulfide. Vùng Kringle được tìm thấy ở
nhiều protein tham gia vào quá trình đông máu và ly giải cục huyết khối, như
plasminogen, hepatocyte growth factor, prothrombin và apolipoprotein (a) [18].
Vùng Kringle được đặt tên theo một loại bánh ở vùng Scandinavi có cấu trúc
tương tự (Hình 1.1).

H n 1.1 Bên trái: bánh Kringle. Bên phải: chuỗi axit amin của một vùng Kringle
với 3 liên kết disulfide. Nguồn: Vetonmaki và cộng sự [63]
Khi nhắc đến cấu trúc phân tử của apolipoprotein (a) không thể khơng nhắc đến
plasminogen, vì cấu trúc phân tử plasminogen và apolipoprotein (a) có nhiều điểm
tương đồng, đặc biệt liên quan đến các vùng Kringle của 2 phân tử này. Gen quy
định tổng hợp apolipoprotein (a) rất đồng dạng với của plasminogen. Trong phân tử

.


.

5

plasminogen có 5 quai Kringle được đặt tên là quai Kringle I, Kringle II, Kringle
III, Kringle IV và Kringle V. Phân tử apolipoprotein (a) được tạo thành từ rất nhiều
quai Kringle có cấu trúc giống như quai Kringle IV của plasminogen, chia thành 10
típ (típ 1 đến típ 10), kèm một quai có cấu trúc như quai Kringle V của plasminogen
và vùng có hoạt tính protease tương tự như plasminogen (Hình 1.2). Điều đặc biệt,
số lượng quai Kringle IV típ 2 rất thay đổi theo cá thể, có thể từ 2 đến hơn 40 quai,
làm apolipoprotein (a) rất đa dạng (Hình 1.2) [34],[37].

.


.

6

H n 1.2 Số lượng quai Kringle IV típ 2 khác nhau trong apolipoprotein (a) của
lipoprotein (a). Trong hình: Trên: cấu trúc phân tử Plaminogen với 5 quai Kringle
được đặt tên Kringle I, II, III, IV, V và vùng có hoạt tính protease. Dưới: cấu trúc
lipoprotein (a) đa dạng do khác biệt về số lượng quai Kringle IV típ 2 của
apolipoprotein (a): 4, 8, 24, 40. Tên là quai Kringle IV vì cấu trúc quai Kringle này
trong apoliporotein(a) giống với quai Kringle thứ IV trong phân tử plasminogen.
Trong phân tử apolipoprotein (a) có 10 típ quai Kringle IV, từ típ 1 đến típ 10, trong

.


.

7

đó số lượng quai Kringle IV típ 2 (KIV2) được đề cập trong hình. Nguồn: Tsimikas
và cộng sự [58].
Phân tử apolipoprotein (a) liên kết với phần hạt cấu trúc giống LDL (LDL-like
particle) tạo nên lipoprotein (a). Hạt cấu trúc giống LDL (LDL-like particle) gồm
phần lõi chứa cholesteryl ester (CE) và triglyceride (TG) được bao quanh bởi
phospholipid (PL), cholesterol tự do (FC) và một phân tử apolipoprotein B (apoB).
Apolipoprotein (a) liên kết với apolipoprotein B (apoB) của phần hạt cấu trúc giống
LDL bằng liên kết disulfide (Hình 1.3) [42].

H n 1.3 Cấu tạo lipoprotein (a). Nguồn: Nordestgaard B. G. và cộng sự [42]
Chính vì cấu trúc rất tương đồng với LDL, ban đầu, khi mới được phát hiện bới
Berg và cộng sự vào 1963 [11], lipoprotein (a) được mô tả là một dạng của LDL
(“low density lipoprotein variant”) [39], tuy nhiên ngày nay, hầu hết các tác giả xem
lipoprotein (a) không phải là một LDL. Hội Tim Châu Âu (ESC) xem lipoprotein
(a) là một trong 6 lipoprotein chính có trong máu (gồm chylomicron, VLDL, IDL,
LDL, lipoprotein (a) và HDL) (Bảng 1.1) [35].

.


.

8

Bảng 1.1 Đặc điểm vật lý và sinh hóa của các loại lipoprotein huyết thanh người.
Nguồn: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias [35]

Tỉ trọng
(g/mL)

Đƣờng
kính
(nm)

TG
(%)

CE
(%)

PL
(%)

Chol
(%)

<0,95

80–100

90–95

2–4

2–6

VLDL

0,95–1,006

30–80

50–65

8–14

IDL

1,006–1,019

25–30

25–40

LDL

1,019–1,063

20–25

HDL

1,063–1,210

Lp(a)

1,006–1,125

Lipoprotein

Chylomicron

Apolipoprotein
Chính

Khác

1

ApoB48

ApoA-I, A-II,
A-IV, A-V

12–16

4–7

ApoB100

ApoA-I, C-II,
C-III, E, A-V

20–35

16–24

7–11

ApoB100

ApoC-II, CIII, E

4–6

34–35

22–26

6–15

ApoB100

8–13

7

10–20

55

5

ApoA-I

ApoA-II, CIII, E, M

25–30

4–8

35–46

17–24

6–9

Apo(a)

ApoB-100

(TG: triglyceride, CE: cholesterylester, PL: phospholipid, Chol: cholesterol)

Như vậy, lipoprotein (a) là một loại lipoprotein đặc biệt, từng được xem là một
dạng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), tuy nhiên, chính phần apolipoprotein (a) của
lipoprotein (a) làm lipoprotein này khác biệt với LDL và được xếp là một loại
lipoprotein riêng [42]. Cấu tạo phân tử lipoprotein (a) rất đa dạng vì số quai Kringle
IV típ 2 của apolipoprotein (a) thay đổi, điều này gây ra khó khăn khi thống nhất kết
quả giữa các phương pháp xét nghiệm khác nhau [35].
1.1.2. Nồng độ lipoprotein (a) uyết t an
Nghiên cứu đã ghi nhận số lượng quai Kringle IV típ 2 trong phân tử
apolipoprotein (a) có liên quan đến nồng độ lipoprotein (a) máu cơ thể tổng hợp
[29]. Số lượng quai được quy định bởi gen LPA [34]. Người có phân tử

apolipoprotein (a) chứa nhiều quai Kringle IV típ 2 sẽ có nồng độ lipoprotein (a)
máu thấp và ngược lại, người có phân tử apolipoprotein (a) chứa ít quai Kringle IV
típ 2 sẽ có nồng độ lipoprotein (a) máu cao (Biểu đồ 1.1). Một giả thuyết lý giải

.


.

9

điều này là phân tử apolipoprotein (a) càng có nhiều quai Kringle IV típ 2 thì càng
mất nhiều thời gian để hồn chỉnh tổng hợp lipoprotein (a), do đó nồng độ
lipoprotein (a) máu sẽ thấp hơn [15].

Biểu đồ 1.1 Mối liên quan giữa số quai Kringle IV típ 2 và nồng độ lipoprotein (a).
Nguồn: Kamstrup và cộng sự [29]
Bộ gen người chứa 2 allele quy định số quai Kringle IV típ 2 của phân tử
apolipoprotein (a) cơ thể tổng hợp. Allele quy định số quai Kringle IV típ 2 nhiều sẽ
cho ra lượng lipoprotein (a) ít, allele quy định số quai Kringle IV típ 2 ít sẽ cho ra
lượng lipoprotein (a) nhiều. Tổng lượng lipoprotein (a) mỗi người sẽ do 2 allele này
cộng gộp tạo nên. Người có cả hai allele quy định số quai Kringle IV típ 2 của phân
tử apolipoprotein (a) thấp sẽ có nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh cao nhất [34].
Nồng độ lipoprotein (a) huyết thanh được quy định chủ yếu bởi gen (80-90%),
rất ít bị ảnh hưởng bởi môi trường. Tế bào gan là nơi sản xuất 99% lượng
lipoprotein (a) của cơ thể [61]. Nồng độ lipoprotein (a) được duy trì ổn định khơng

.