Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (3.98 MB, 98 trang )
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN
--------
NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – 2012
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN
--------
NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA
MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành
Hà Nợi – 2012
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ........................................................................................v
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ .................................................................... vii
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ...........................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................. 3
1.1.1. Cấu trúc sydnone .......................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất của sydnone .................................................................................. 5
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone .......................................................... 10
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ....................................... 11
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat .......................................................... 11
1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ....... 12
1.2.3. Tính chất hố học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ........ 14
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ....................................................... 16
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid ........................................................................ 16
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid .................................................................. 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON...................................................... 19
1.5. SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE ................ 20
Chƣơng 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................................24
-i-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 25
2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ............................................................... 25
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ....................................................... 36
2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZIDE ........................................................................................... 40
2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-galatopyranosyl bromide ............................ 40
2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl isothiocyanat ................... 41
2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid ............. 41
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ...................... 42
2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) ............................................................. 43
2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ............................................................. 43
2.3.3. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ............................................................. 43
2.3.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ............................................................. 43
2.3.5. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ............................................................. 44
2.3.6. Tổng hợp 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) ..................................................... 44
2.3.7. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) ........................................................ 44
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................45
- ii -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE............................................ 45
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ..... 45
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine ................................................... 46
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone........................................................ 48
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng ............. 50
3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT .................................................................................................... 51
3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZID ............................................................................................. 52
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON ..................... 54
3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
của 4-formylsydnone thế ...................................................................................... 54
3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................... 55
3.5. THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYL-SYDNONE
(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON . 66
3.5.1. Chuẩn bị mẫu.............................................................................................. 66
3.5.2. Phương pháp tiến hành .............................................................................. 66
3.5.3. Nhận xét ...................................................................................................... 66
3.5.4. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch ........................................... 68
KẾT LUẬN ...............................................................................................................72
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................73
Tiếng Việt .................................................................................................................... 73
- iii -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Tiếng Anh .................................................................................................................... 73
PHỤ LỤC ..................................................................................................................78
- iv -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13
C NMR
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic
Resonance)
COSY
DMF
DMSO
DMSO-d6
1
H NMR
HMBC
HRMS
HSQC
IR
MS
Phổ tƣơng quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
Dimethyl fomamid
Dimethyl sulfoxide
Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
Phổ cợng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic
Resonance)
13
Phổ tƣơng tác xa
Coherence)
C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond
Phổ khối lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
Phổ tƣơng tác gần
Correlation)
13
C-1H (Hetherronuclear Single Quantum
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry)
Đợ chuyển dịch hóa học
-v-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h ................45
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h ................47
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h ................49
Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h ................50
Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h ........................55
Bảng 3.6: Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ......................................................................56
Bảng 3.7 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của mợt số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...............60
Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của mợt sớ hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .............63
Bảng 3.9: Tƣơng tác HMBC (1H – 13C xa) của hợp chất 3-(4-methylphenyl)4formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon ..................65
Bảng 3.10: Kết quả thử hoạt tính chớng oxi hóa DPPH ...........................................68
Bảng 3.11 : Các thơng sớ hóa lý và thơng số không gian .........................................70
- vi -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Sự phân bớ electron trong phân tử sydnone. ...............................................3
Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vịng sydnone......................................................4
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b. ......................................................................46
Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (3b). .....................48
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................49
Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
isothiocyanat……………………………………………………………………….52
Hình 3.5. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. ........53
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
thiosemicarbazid…………………………………………………………………...53
Hình 3.9. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .................................................................59
Hình 3.10. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .............................................................59
Hình 3.11. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .............................................................60
- vii -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
MỞ ĐẦU
Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con
ngƣời đƣợc cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất
lƣợng c̣c sớng đã đƣợc cải thiện rõ rêt. Có đƣợc nhƣ vậy, mợt phần chính là nhờ
sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất
có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dƣợc học làm thuốc chữa trị
các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con ngƣời, vật
nuôi.
Thiosemicarbazon là mợt lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học
đa dạng, nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thƣ, chống
sốt rét, ức chế ăn mịn và chớng gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon đƣợc ứng
dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhƣ tinh thể học, hóa học đại phân
tử, và ngành quang electron. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon cịn có
khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính
sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng đƣợc quan tâm
nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm
tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính
sinh học cao để có thể ứng dụng đƣợc trong y học và dƣợc học.
Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất
nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic
điển hình, trong phân tử có chứa dị vịng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ
đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số
lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng
dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chớng vi rút, giảm đau, trừ
giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do
chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thƣớc tƣơng đới nhỏ, và sự phân bớ mật đợ
electron trong vịng là khơng đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cợng hƣởng của
sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học.
-1-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Từ khi đƣợc Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn
nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã
đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của
sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát
hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn
thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan
trọng trong quá trình tổng hợp pyrazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên
cứu về phản ứng thế và cợng đóng vịng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thớng liên hợp. Các thiosemicarbazon
của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực
của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực
nhƣ nƣớc, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất
quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học nhƣ acid nucleic, coenzyme, trong
thành phần cấu tạo của mợt sớ virut, mợt sớ vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất
này khơng những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó cịn đóng vai trị
quan trọng trong nơng nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của
cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, mợt hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên
cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn
đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế”
-2-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone[9] là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp
chất dị vịng, do có sự phân bớ điện tích đới lập trong phân tử mà sydnone thƣờng
đƣợc gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận
đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất. Mợt cơng thức đúng quy chuẩn khơng có điện tích
của mợt hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về cơng thức hợp
lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng
một vịng thơm mang điện tích dƣơng và mợt ngun tử oxy enolate ngoại vịng:
O
-
O
N
O
N
-
R
O
O
O
N
+
N
N
N
O6
R
R
C5 O 1
C4
N2
N3
O
O
R
O
+
-
O
N
+
N
N
R
+
N
O
R
O
-
+
N
N
R
Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.
-3-
1
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Sự phân bớ electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính tốn về
obitan phân tử (hình 1.1). Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính
tốn, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này đƣợc
khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5)
cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện
tích âm ln ở ngun tử oxi ngoài vịng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon (C4) có
dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhƣng nó lại khơng có những đặc
trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này
cịn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên
hợp bởi carbon bên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng
loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [14] điều này cũng ám chỉ
sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
O
-0.88 O
1.52
O
1.37
1.41
1.64
N
1.64 N 1.64
O+0.03
N -0.34
N+0.73
Ph
Ph
2
3
-0.71 O
-0.35 O
+0.21
O
+0.24
+0.11
+0.19
+0.03
O +0.35
+0.08
N -0.43
N +0.57
+0.01
N-0.14
N
+0.3
Ph
Ph
4
5
Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vịng sydnone.
Các cơng thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là mợt ngun tử nitro dạng
imine và do đó nó đóng vai trị nhƣ mợt nhóm thế hút electron trên vịng phenyl, gợi
ý này đã bị bác bỏ bởi cơng trình nghiên cứu của Wang và các cợng sự. Giả thiết
cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận
rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài
-4-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
ra, họ cịn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cợng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và
vịng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp
của các tính chất đƣợc dự đốn ở trên là đúng.
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone [10, 16,17] đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng
đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt đợ phịng,
tuy nhiên mợt vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy
sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học
này đã đƣợc tận dụng nhƣ mợt phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt
cũng khiến hệ vịng mesoionic phân hủy:
-
O
+
O
N
N
N
NH2
2
1
Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích
sự phân hủy sydnone và thấy rằng có mợt q trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là
do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc
phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể:
-
O
O
+
N
Br
N
O
NH
N
H
N
N
R
R
-5-
Nguyễn Hồng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bớ điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vịng sydnone vừa
có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
1) Thế electrophil của vịng thơm
2) Depronton hóa sau đó cợng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng
hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và
tính chất hóa học đặc biệt của dị vịng này.
1. Phản ứng thế electrophil của vịng thơm
+ Acyl hóa trực tiếp
-
-
O
CH3
O
+
O
H3C
N
N
aceton
N
OH
+
O
N
O
BF3, Et2O
Ar
Ar
1
2
Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng FriedelCrafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF3,
Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt
động cao oxocarbeni để tạo ra (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm
thanh (sonication) với acid percloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị
thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế
electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế :
O
-
O
O
+
N
N
Ac2O, HClO4
hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C
R
-6-
-
O
O
N
N
H3C
+
R
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
+ Halogen hóa
Mợt loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến
nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa
tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp mợt dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic,
CH3COONa và nguồn halogen phù hợp:
O
-
O
O
+
O
AcOH, NaOAc
N
N
R
O
-
XY
XY= Cl2, Br2 or ICl
N
N
R
O
+
N
N
X
-
O
-
O
AcOH, NaOAc
ICl
+
+
N
I
N
R
R
Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này
với hiệu suất tớt đến rất tớt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa đƣợc
nghiên cứu nhiều nhất của sydnone. Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của
vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy
phenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp mợt phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào
hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng
với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi phản ứng chuyển kim loại và các q
trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đới dễ dàng và
thƣờng đƣợc tiến hành với n-Butyl lithi.
-
-
O
+
O
O
+
n BuLi, -50 °C
N
O
Li
N
R
N
N
R
-7-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Mợt vài phƣơng pháp để loại brom khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện. Kato và
Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra
rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản
ứng bằng nƣớc, tái tạo lại đƣợc sydnone khơng thế ban đầu, có thể là qua tác nhân
Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện đƣợc bằng
hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất khơng
đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của Nphenyl sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ brom. Tien đã
phát triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tớc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để
loại brom khỏi một loạt các sydnone:
-
-
O
+
O
Br
O
N
N
+
O
Zn power
MeOH
R
N
N
R
Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã đƣợc sử dụng nhƣ mợt cách để
sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có
thể đƣợc dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn
các cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành cơng với nhiều điều kiện xúc
tác khác nhau. Cả phƣơng pháp truyền thớng và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành
sản phẩm với hiệu suất cao (trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa,
Moran đã phát hiện một phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp
cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có
thể phản ứng cho hiệu suất cao. Mợt nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nới
vào vịng thành cơng và mợt ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn ra với
-8-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
hiệu suất khá.
4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của CH3COONH4 và CH3COOH tạo ra imidazole với hiệu suất cao:
O
O
-
O
O
+
Ar1
N
N
-
N
N
NH4OAc/AcOH
R1
N
+
Ar2
N
H
Ar
Việc đƣa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm
imidazole. Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành clorooxim và nghiên
cứu hoạt tính trong phản ứng cợng hợp-đóng vịng của nitril oxide và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vịng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cợng đóng
vịng với alkyn. Q trình này tạo ra pyrazole qua phản ứng cợng đóng vịng- cợng
đóng vịng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm
1962 bởi Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cợng hợp-đóng vịng phù hợp với
mợt loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có
chứa nhóm chức rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những
sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm cơng nghiệp lẫn
khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ
một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học.
Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng
hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc
biệt nhấn mạnh vào kiểm sốt chiều hƣớng phản ứng.
Phản ứng cợng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn
-9-
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với
liên kết ba carbon-carbon . Ví dụ, các chất có đợ hoạt đợng cao nhƣ dienophil,
dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất
này đã đƣợc tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N
N
O
+
CO 2Me
benzen, reflux, 6h
S
O
-
N
N
CO 2Me
CO 2Me
S
CO 2Me
-
O
MeO2C
+
CO 2Me
O
N
I
CO 2Me
N
CO 2Me
I
benzen, reflux, 6h
R
N
N
R
Alkynyl ester khơng đới xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp
vì chúng cung cấp mợt phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của
sản phẩm pyrazole. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản
ứng của phản ứng cợng đóng vịng của sydnone. Loại cợng đóng vịng này gần đây
đã đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn. Đặc biệt, một dãy các
amino acid đã đƣợc cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng
ứng. Phản ứng cợng loại nƣớc và cợng đóng vịng sau đó tạo ra pyrazole mà sau đó
đƣợc giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế
aminoacid:
O
-
O
N
H
CO 2H
N
R1
R2
NaNO2, H2O
HCl
CO 2H
N
R1
R2
+
c2O,
O
R2
N
N
R1
Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vịng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo
ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp
- 10 -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
phổ biến nhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc
giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ
yếu để tăng tớc đợ đóng vịng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo
cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc
minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thƣờng đƣợc
tách ra dƣới dạng tinh thể có màu):
O
N
H
CO 2H
N
R1
IAN
DME
O
CO 2H
N
R1
O
TFAA
R2
R2
R2
+
N
N
R1
Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua mợt phản
ứng , đó là mợt trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:
NH
CO 2H
R1
DBH, NaNO2
O
Ac2O, DCM, 0-5 °C
-
O
+
N
N
R1
Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin đợc hại và
tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, ngun tử nitrogen
có đợ âm điện cao nên mang điện tích âm và ngun tử carbon mang điện tích
dƣơng (Đợ âm điện của các nguyên tử N, C và S tƣơng ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58).
- 11 -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
N
R
+
C
S
Khi tác nhân nucleophin có ngun tử hydro linh đợng tấn cơng vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R
N
C
S
+
HX
R
NH
C
X
S
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân
cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận đƣợc
hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hố ở mức đợ nào đó thành
isothiocyanat tƣơng ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vơ cơ
có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hố thành isothiocyanat. Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothiocyanat đƣợc điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl bromide phản ứng với bạc
thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất
thiocyanat tƣơng ứng nhận đƣợc từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl
bromide và kali thiocyanat trong aceton:
OAc
H
AcO
AcO
AgSCN
OAc
H
AcO
AcO
H
H
H
H
O
N=C=S
OAc
H
H
O
H
OAc
H
OAc
H
Br
KSCN
AcO
AcO
H
H
H
O
S
C
N
OAc
H
Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-galactopyranozơ
hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-3,4,6- 12 -
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
tri-O-acetyl-2-deoxy--D-galactopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng này xảy
ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
OA c
H
AcO
AcO
H
H
O
H
H
OA c
H
AgXCN AcO
AcO
OA c
NH 3 Br
H
H
H
OA c
H
O
AgXCN AcO
AcO
N=C=X
H
NHA c
H
H
H
O
H
OA c
NH 3 Cl
Một phƣơng pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat khơng no:
N
OMs
C S
OMs
O
H
H
H
H
H
H
OEt
H
O
NCS
H
H
H
OEt
Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycarbonylvinyl)--D-galactopyranosylamin để điều chế glycosyl thiocyanat.
Bƣớc đầu ngƣời ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz),
sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong mơi trƣờng
base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
OPh3
H
RO
H
RO
H
H
OAc
H
O
Br 2 (hcCl2)
NH CH C(OEt)2
RO
RO
H
H
CXCl2/OH-
O
NH3Br
CH2Cl2
OR H
H
OR H
OAc
H
RO
RO
H
H
H
O
NCX
OR H
Khi sử dụng ḿi kim loại kiềm, ngƣời ta thƣờng dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thƣờng.
OAc
H
AcO
AcO
H
H
H
OAc
H
O
KSCN
H
OAc
xt
Br
AcO
AcO
H
H
- 13 -
H
O
N=C=S
OAc
H
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trị trong việc đồng phân hoá dẫn xuất
cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác
chuyển pha thƣờng dùng là dialkyl ether của polyetylen glycol, các ether vịng, các
ḿi tetraalkyl halide bậc 4. Các muối kim loại kiềm thƣờng đƣợc sử dụng là natri
thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thƣờng từ 70-80%.
1.2.3. Tính chất hố học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tƣơng tự nhƣ các aryl isocyanat và isothiocyanat, các galactosyl isocyanat và
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong
các dung môi trơ (nhƣ xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
OAc
H
AcO
AcO
H
O
H
OAc
H
R-NH2
N=C=S
AcO
AcO
H
OAc
H
H
H
H
O
NH
NHR
OAc
H
S
1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Galactosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tƣơng tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,Lalanin methyl ester hydrocloride:
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
NCX
+ H3C
CH COOMe
C6H6 khan
+
H
OAc H
NH3
OAc
H
AcO
AcO
H
H
X= S, O
- 14 -
H
O
CH3
NH C NH
OAc H
X
CH
COOMe
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
1.2.3.3. Phản ứng với amid
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-galactopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng
đƣợc điều chế từ phenacylamin hydrocloride trong mơi trƣờng khí trơ:
OH
H
AcO
AcO
H
H
OH
H
O
H
PhCONH2. HCl
NCX
AcO
AcO
dung dÞch NaHCO3
OAc H
H
H
O
NH C NH CO-Ph
H
OAc H
X
X= S, O
1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hành trong mơi trƣờng khí trơ với dẫn xuất của
galactopyranosyl isothiocyanat:
OH
H
RO
RO
H
H
N=C=S
OR
H
OH
H
O
CH3COCH2NH2.HCl
RO
RO
H
H
Me
H
O
N
OR
H
H
NH
S
1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nƣớc-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
OBz
H
OBz
OBz
H
H
O
N=C=S
OBz
H
+ ClCH2CH2NH2.HCl
H
t0, 12h H2O-ete
OBz
H
OBz
OBz
H
H
H
O
H
S
OBz
OBz
NH
OBz
OBz
H
N
H
S
H
H
N
H
O
N
OBz
N
H
BzO
H
S
O
H
H
HOH2 C
- 15 -
BzO
BzO
H
Nguyễn Hoàng Minh Huệ
Luận văn Thạc sĩ khoa học
1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin nhƣ o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tƣơng ứng. Sự vịng hố kèm theo desulfide hố
của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tƣơng ứng:
S
H2N
C
R
N
NH
H2N
N
H
NH2
R N C S
NHR
S
C
H2N
H2N
R
NH
N
N
N
N
NH2
N
H
NHR
R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid [9, 30, 31].là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng
tinh thể màu trắng, có Điểm nóng chảy khoảng 183C và đợ tan trong nƣớc khoảng
10%
Thiosemicarbazid có thể điều chế đƣợc từ hydrazin và kali thiocyanat:
HN=C=S
+
H2N-NH 2
H2N-CS-NH-NH 2
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngƣng tụ với hợp chất carbonyl, sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi là thiosemicarbazon.
R1
H2N-CS-NH-NH 2
+
R1
O=C
R2
- 16 -
H2N-CS-NH-N=C
R2
