Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục hình
Danh mục các biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1. Tổng quan về viêm khớp dạng thấp ......................................................... 3
1.1.1. Khái niệm .......................................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ ............................................................................................... 3
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 6
1.1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp .............................................. 8
1.1.6. Điều trị (Mục tiêu, phƣơng pháp và nguyên tắc điều trị) ............... 12
1.2. Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hƣởng trong viêm khớp dạng
thấp ........................................................................................................... 14
1.2.1. Sinh tổng hợp cortisol ..................................................................... 14
1.2.2. Các nghiệm pháp đánh giá chức năng vỏ thƣợng thận ................... 18
1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ cortisol máu............................ 21
1.3. Sinh lý ACTH và các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ ACTH .............. 24
1.3.1. Khái niệm ........................................................................................ 24
1.3.2. Các yếu tố điều hoà sự tiết ACTH .................................................. 24
1.3.3. Tác động của ACTH lên vỏ thƣợng thận và sản xuất hormon steroid ... 25
1.4. Một số nghiên cứu về nồng độ cortisol và ACTH ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp........................................................................................ 29
1.4.1. Nghiên cứu ở trong nƣớc ................................................................ 30
1.4.2. Nghiên cứu ngoài nƣớc ................................................................... 30

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. .......... 35
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu................... 35
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm chứng .......................... 35
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ nhóm nghiên cứu ............................................. 35
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ nhóm chứng ..................................................... 36
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................... 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 36
2.2.2.Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ........................................................ 36
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 36
2.3.1. Khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng .................................. 36
2.3.2. Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu............................................ 43
2.3.3. Xử lý số liệu .................................................................................... 47
2.3.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 47
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 50
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP .................... 50
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu .................................... 50
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu ......... 52
3.2. NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ ACTH
MÁU Ở BÊNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP .......................... 58
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ
CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG VÀ GIAI
ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ......................................... 72
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................... 79
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ............................................................................... 79
4.1.1. Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu ........................................... 79
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ hoạt động bệnh
theo EULAR ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp............................ 82

4.2. NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH MÁU
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP..................................... 90
4.2.1. So sánh nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h giữa các nhóm
nghiên cứu ....................................................................................... 90
4.2.2. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với một số
đặc điểm chung của bệnh ................................................................ 95
4.2.3. Nồng độ cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát
hiện bệnh và thời gian điều trị GC .................................................. 98
4.2.4. Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên
cứu theo thời gian phát hiện bệnh ................................................... 99
4.2.5. Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị
ở các nhóm nghiên cứu ................................................................. 102
4.2.6.Tỷ số trung bình nồng độ cortisol/ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm
nghiên cứu ..................................................................................... 104
4.2.7. Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h, 23h ở các nhóm
nghiên cứu ..................................................................................... 107
4.2.8. Các yếu tố tƣơng quan đơn biến, đa biến ở bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp ...................................................................................... 108
4.2.9. Giá trị chẩn đoán của nồng độ cortisol, ACTH máu lúc 8h đối với
các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có dùng GC ........................... 111
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ
CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH, GIAI
ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ....................................... 112
4.3.1. Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ
hoạt động bệnh .............................................................................. 112
4.3.2. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ
hoạt động bệnh .............................................................................. 113
4.3.3. Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu
với mức độ hoạt động bệnh .......................................................... 115

4.3.4. Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm
nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker ....... 117
4.3.5. Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm
nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker ....... 118
4.3.6. Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên
cứu theo giai đoạn bệnh ................................................................ 119
4.3.7. Điểm mạnh của đề tài ................................................................... 120
4.3.8. Hạn chế của đề tài ......................................................................... 121
KẾT LUẬN .................................................................................................... 122
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 124
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AAP

Amyloid A protein

ACTH

Adenocorticotropic Hormone (Hormone hƣớng vỏ thƣợng thận)

ACR

American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ)

EULAR

European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp
khớp châu Âu)

Anti-CCP

Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde

APCs

Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên)

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dƣới đƣờng cong)

AVP

Arginin Vasopressin

Biomarker Dấu ấn sinh học
BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CBG

Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid)

CDAI

Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng)

COMP

Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric của sụn)

COX

Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase)

CRH

Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng
corticotrophin)

CRP

C- Reactive Protein (Protein phản ứng C)

CTX-II

Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II

DMARD

Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải
thiện bệnh)

DAS

Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh)

DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu
ESR

Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu)

DHEA

Dehydroepiandrosteron DHA

DKK-1

Dickkopf-1

FGF

Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trƣởng nguyên bào sợi)

GC

Glucocorticoid/ corticoid

GM-CSF

Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố
kích động tạo cụm của dịng đại thực bào và dòng bạch cầu hạt)

GH

General Health (Tình trạng sức khỏe chung)

Hb

Hemoglobin (Huyết sắc tố)

HPA

Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến
thƣợng thận)

HPG

Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến
sinh dục)

IFN

Interferon

IFN-γ

Interferon-gamma

IL-1

Interleukin 1

IQR

Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị)

JNC VII

Joint National Committee VII

LDL

Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LH

Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể)

MHC II

Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hịa hợp
mơ chính II)

MMPs

Matrix metalloproteinases

NFA

Non-Functional Adenomma (U chức năng tuyến không hoạt động)

NSAID

Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không
steroid)

Nodules

Hạt dƣới da

OPG

Osteoprotegerin

P

P- values

PGE2

Prostaglandin E2

RA

Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp)

RANKL

Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm
thể của phối tử yếu tố nhân kB)

RAPID3

Routine Assessment of Patient Index Data 3

RF

Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp)

ROC

Receiver Operating Characteristic Curve (Đƣờng cong ROC)

PDGF

Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trƣởng có nguồn gốc
tiểu cầu)


SDAI

Simplified Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản
hóa)

SF

Synovial fibroblast (Nguyên bào sợi)

SHC

Subclinical Hypercortisolism (Cƣờng tiết cortisol)

SST

Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH)

STAR

Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hoà sự sản
xuất hormon steroid cấp tính)

TCR

T cell receptor (Thụ thể tế bào T)

TGF

Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trƣởng biến đổi)

TNF- α

Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha)

VAS

Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ
đau )

BCĐN

Bạch cầu đa nhân

BN

Bệnh nhân

CS

Cộng sự

CKBS

Cứng khớp buổi sáng

ĐLC

Độ lệch chuẩn

GĐ

Giai đoạn

GTTV

Giá trị trung vị

HA

Huyết áp

HATT

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trƣơng

HCB

Hủy cốt bào

MĐHĐB

Mức độ hoạt động bệnh

NC

Nhóm chứng

SL

Số lƣợng

TB

Tế bào

TL

Tỷ lệ

TGPHB

Thời gian phát hiện bệnh

VKDT

Viêm khớp dạng thấp

XQ

X quang


DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

2.1.

Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII .................................................... 44

2.2.

Phân loại thiếu máu và mức độ thiếu máu .............................................. 44

2.3.

Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo các nƣớc ASEAN ............................. 44

2.4.

Biểu hiện của suy chức năng vỏ thƣợng thận thứ phát ........................... 45

3.1.

Đặc điểm tuổi và giới của nhóm nghiên cứu .......................................... 50

3.2.

Chỉ số nhân trắc nhóm nghiên cứu và nhóm chứng ............................... 51

3.3.

Mức độ tăng huyết áp ở nhóm nghiên cứu ............................................. 52

3.4.

Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh và thời gian điều trị bằng
DMARDs ở nhóm nghiên cứu ................................................................ 52

3.5.

Đặc điểm lâm sàng, mức độ hoạt động bệnh của nhóm nghiên cứu.......... 53

3.6.

Đặc điểm công thức máu của đối tƣợng nghiên cứu .............................. 54

3.7.

Mức độ thiếu máu của đối tƣợng nghiên cứu ......................................... 55

3.8.

RF và Nồng độ Anti - CCP huyết thanh của đối tƣợng nghiên cứu........... 55

3.9.

Các chỉ số viêm của đối tƣợng nghiên cứu. ............................................ 56

3.10. Chỉ số DAS 28-ESR của đối tƣợng nghiên cứu...................................... 57
3.11. Nồng độ ACTH và Cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu.............. 58
3.12. Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm
chung ....................................................................................................... 59
3.13. Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm
chung ....................................................................................................... 60
3.14. Nồng độ Cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện
bệnh và thời gian điều trị GC .................................................................. 61
3.15. Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát
hiện bệnh ................................................................................................. 62
3.16. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian
phát hiện bệnh ......................................................................................... 63
3.17. Giá trị tham chiếu nồng độ ACTH, Cortisol ở ngƣỡng tứ phân vị
dƣới, tứ phân vị trên của nhóm chứng .................................................... 63

Bảng

Tên bảng

Trang

3.18. Tỷ số trung bình nồng độ cortisol /ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm
nghiên cứu ............................................................................................... 66
3.19. Giá trị tham chiếu tỷ số cortisol/ ACTH ở ngƣỡng tứ phân vị dƣới, tứ
phân vị trên của nhóm chứng .................................................................. 67
3.20. Tƣơng quan đa biến giữa nồng độ cortisol lúc 8h sáng với CRP, antiCCP, RF, DAS28-ESR và VAS.............................................................. 69
3.21. Tƣơng quan đa biến giữa nồng độ ACTH lúc 8h với CRP, anti-CCP,
RF, DAS28-ESR và VAS ....................................................................... 70
3.22. Tƣơng quan đa biến giữa tỷ số cortisol/ACTH lúc 8h với CRP, antiCCP, RF, DAS28-ESR và VAS.............................................................. 71
3.23. Nồng độ ACTH 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh . 72
3.24. Nồng độ ACTH 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh. 73
3.25. Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh .. 74
3.26. Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh... 75
3.27. Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với
mức độ hoạt động bệnh ........................................................................... 75
3.28. Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu
với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker .................................... 76
3.29. Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu
với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker .................................... 77
3.30 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo
giai đoạn bệnh ......................................................................................... 78


DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp .................................................. 5

1.2.

Thƣớc đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS .............................. 11

1.3.

Cấu trúc hóa học cortisol ...................................................................... 14

1.4.

Sự thay đổi tiết cortisol trong ngày ....................................................... 17

1.5.

Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thƣợng thận ................................ 29


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Các yếu tố liên quan bệnh viêm khớp dạng thấp .................................. 50

3.2.

Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu của đối tƣợng nghiên cứu .......................... 54

3.3.

Giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker trên X quang ................. 56

3.4.

Mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28-ESR của nhóm nghiên cứu ...... 57

3.5.

Nồng độ ACTH 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở các nhóm nghiên
cứu ......................................................................................................... 64

3.6.

Nồng độ cortisol 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở ở các nhóm
nghiên cứu ............................................................................................. 65

3.7.

Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h ở các nhóm nghiên
cứu ......................................................................................................... 67

3.8.

Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 23h ở các nhóm
nghiên cứu ............................................................................................. 68

3.9.

Đồ thị đƣờng cong ROC của nồng độ cortisol máu lúc 8h đối với
các bệnh nhân VKDT có dùng GC ....................................................... 69

3.10.

Đồ thị đƣờng cong ROC của nồng độ ACTH máu lúc 8h đối với các
bệnh nhân VKDT có dùng GC ............................................................. 70

3.11.

Mối tƣơng giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm
khơng dùng corticoid ............................................................................ 71

3.12.

Mối tƣơng giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm
có dùng corticoid................................................................................... 72

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình,
với các biểu hiện viêm mạn tính ở nhiều khớp ngoại biên, kèm theo các biểu
hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp
gây hậu quả nặng nề, cần đƣợc theo dõi và điều trị tích cực ngay từ đầu bằng
các biện pháp hữu hiệu để làm ngƣng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổn
thƣơng phá hủy sụn khớp và đầu xƣơng, gây đau đớn, tàn phế và giảm chất
lƣợng sống của ngƣời bệnh[1], [2].
VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, một vài dân tộc Mỹ gốc
Pimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT khá cao, vào khoảng 5%-10% dân số
trƣởng thành. Ngƣợc với một số cộng đồng ở Nhật Bản, Trung Hoa, Việt
Nam lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn (khoảng 0,5% dân số trƣởng thành) [1],
[3]. VKDT là bệnh phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới, bệnh thƣờng xảy
ra quanh quá trình thai nghén, nặng lên ở thời kỳ sau khi sinh hoặc sau mãn
kinh, mức hoạt động của bệnh thƣờng liên quan tới sự thay đổi các hormone
trong cơ thể.
Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội mơi có
thể ảnh hƣởng đến chức năng các tuyến nội tiết, trong đó có trục hạ đồi-tuyến
yên-tuyến thƣợng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA). Thêm vào đó
có một thực tế là bệnh nhân VKDT thƣờng dùng glucocorticosteroid (GC) dài
hạn để điều trị bệnh, việc này cũng góp phần làm suy giảm hoạt động của trục
HPA [4]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy bản thân bệnh VKDT và việc sử dụng
corticoid đã làm suy giảm hoạt động của trục HPA [5], [6], [7]. Chính sự suy
giảm này càng làm cho diễn biến của bệnh phức tạp hơn, hoạt động của bệnh
VKDT khó kiểm sốt hơn. Hơn thế nữa, việc đánh giá khả năng đáp ứng của
trục HPA ở những bệnh nhân VKDT có vai trị khá quan trọng, để phát hiện

khả năng tiết cortisol nội sinh của vỏ thƣợng thận bị biến đổi nhƣ thế nào.


2

Cuối cùng giúp chúng ta hiểu rõ thêm về diễn tiến của bệnh, giúp cho q
trình chẩn đốn cũng nhƣ điều trị ngày càng tốt hơn.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đi sâu về cơ chế rối loạn miễn
dịch, sự biến đổi về hormone, miễn dịch tế bào và dịch thể, liên quan đến biểu
hiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh VKDT [5], [8]. Ở Việt
Nam cho đến nay đa số các nghiên cứu tập trung vào đánh giá các tổn thƣơng
trên lâm sàng, các tự kháng thể và các cytokine, hay hiệu quả của các trị liệu
[9]. Hiện nay chƣa có nghiên cứu nào tập trung vào sự biến đổi nồng độ
cortisol và hormone liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh, mối tƣơng tác giữa các
hormone chống viêm nội sinh của cơ thể ngƣời bệnh với giai đoạn và mức độ
hoạt động của bệnh VKDT. Chúng tôi thấy việc nghiên cứu sự biến đổi ngày
đêm nồng độ hormone cortisol và hormone kích thích nó là ACTH trên bệnh
nhân VKDT. Vì vậy, có thể làm sáng tỏ một số hiểu biết trong cơ chế sinh lý
bệnh về mối tƣơng tác giữa chức năng các tuyến nội tiết và mức độ hoạt động
của bệnh VKDT. Trong mọi trƣờng hợp, chúng ta có thể áp dụng những cách
tiếp cận hiệu quả hơn trong điều trị VKDT tại nƣớc ta. Đề tài “ Nghiên cứu sự
biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thƣợng thận ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” đƣợc tiến hành với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/
ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.

3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Khái niệm
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn
biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức
độ khác nhau. Bệnh diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề do đó cần đƣợc
điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp điều trị hữu hiệu để làm ngƣng
hay làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn phế và nâng cao chất lƣợng sống
cho ngƣời bệnh [1], [2].
Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm các tổn thƣơng tại khớp (viêm
màng hoạt dịch tại các khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiến
triển từng đợt, có xu hƣớng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp và đầu xƣơng
dẫn đến biến dạng và mất chức năng của khớp), các tổn thƣơng ngoài khớp
(viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim,
tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc và kết mạc mắt, hội chứng ống cổ
tay, chèn ép tủy cổ do trật khớp đội - trục…) và các biểu hiện toàn thân (mệt
mỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhƣợc, bệnh tim mạch, loãng
xƣơng…) [1], [10].
1.1.2. Dịch tễ
Bệnh VKDT gặp ở tất cả các quốc gia trên thế giới, mọi chủng tộc trên
mọi miền khí hậu. Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trƣởng thành. Việt Nam tỷ lệ
mắc bệnh chung là 0,5% dân số trƣởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnh
nhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú tại các bệnh viện có khoa Khớp (Bệnh
viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E..). Bệnh gặp chủ yếu ở nữ
giới chiếm khoảng 70-80% và phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trung
niên từ 25-50 tuổi, một số mang tính chất gia đình. Bệnh diễn biến mạn tính

4

và để lại hậu quả rất nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng và mất chức
năng vận động trong vòng 20 năm [2].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
* Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh chƣa rõ ràng, ngƣời ta coi VKDT là một bệnh
đều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch có
sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ.
Yếu tố thuận lợi: có giả thuyết cho rằng vi khuẩn (Epstein-Barr virus,
Parvo virus...) hay một số virus tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (phẫu
thuật, hút thuốc, mắc bệnh truyền nhiễm, cơ thể mệt mỏi, suy yếu, suy kiệt
chấn thƣơng) hoặc yếu tố môi trƣờng (lạnh ẩm kéo dài), thay đổi ca làm việc
ngày đêm [11], ăn quá nhiều đạm có thể làm khởi phát bệnh. Gần đây viêm
nha chu (do vi khuẩn Porphyromonas gingivalis - PG) [12] và hút thuốc đƣợc
coi là 2 yếu tố quan trọng nhất từ môi trƣờng.
Yếu tố di truyền: trong bệnh VKDT đƣợc chú ý từ lâu ảnh hƣởng với yếu
tố di truyền vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những ngƣời thân trong gia đình bệnh nhân,
mối liên quan giữa kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4 với bệnh VKDT
ở những cặp sinh đơi cùng trứng. Có khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT mang
yếu tố này trong khi ở ngƣời bình thƣờng lại thấp hơn chỉ có 15% [2].
Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi trong đó nữ gặp
nhiều hơn nam với tỷ lệ 2-3/1.
** Cơ chế bệnh sinh
Khởi phát của bệnh đƣợc cho là bắt đầu từ những lympho bào T CD4
nhận diện những kháng ngun lạ có đặc tính gây viêm khớp. Kháng nguyên
này vẫn chƣa đƣợc xác định, song có thể là những kháng nguyên ngoại sinh
nhƣ các protein của virus hay là những protein nội sinh nhƣ các peptid bị
citrolin hóa. Sự nhận diện kháng nguyên dẫn tới kích hoạt một loạt những

phản ứng đáp ứng miễn dịch trong đó kích thích tế bào lympho B sẽ sản xuất
ra các tự kháng thể (yếu tố dạng thấp, anti CCP…), kích thích bạch cầu đơn


5

nhân, đại thực bào sản sinh một loạt các cytokine gây viêm (TNF- α, IL-1, IL6). Hậu quả là màng hoạt dịch bị viêm, tăng sinh, dầy lên, các phức hợp miễn
dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thƣơng khớp [13], [14].
Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác
gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, nguyên bào xơ, tế bào sụn … tăng
sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên lại giải phóng ra
một loạt các enzyme nhƣ collagenase, elastase stromelysin… gây huỷ hoại
sụn khớp và đầu xƣơng.
Tế bào lympho T phóng thích ra các cytokine hoạt hố các tế bào nội mơ
mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế
bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại tiếp tục giải phóng ra các
cytokin khác. Hậu quả của các q trình này là hình thành màng mạch ở màng
hoạt dịch (pannus). Các pannus tăng sinh, phì đại và xâm lấn sâu vào đầu
xƣơng dƣới sụn gây nên các tổn thƣơng bào mịn xƣơng (erosion) và gây ra
hủy khớp, dẫn đến tình trạng đau dính, cứng và biến dạng khớp [3], [15].

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
* Nguồn: theo Rommel C.và cs (2007)[16]

Ngồi vai trị của các cytokine hoạt hố các tế bào nội mơ mao mạch
màng hoạt dịch, tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch
khớp và gây tổn thƣơng khớp [8]. Vai trị của trục HPA cũng đóng góp khơng


6

kém phần quan trọng việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch, sự
rối loạn chức năng của trục HPA có liên quan đến bệnh sinh của VKDT [7].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
* Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện tại khớp
Tính chất viêm: sƣng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, ít khi đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng. Có dấu hiệu cứng khớp
buổi sáng, cho thấy mối quan hệ rõ ràng với tăng cao các cytokine tiền viêm,
do hậu quả của đợt tăng viêm.
Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thƣơng thƣờng gặp nhất là các khớp
nhỏ có tính chất đối xứng.
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển bệnh
nhân thƣờng sƣng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biến chứng
nội tạng các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác. Sau
nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng khớp.
Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp
Hạt thấp dƣới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): ở Việt Nam các
bệnh nhân ít gặp hạt này (khoảng 4% số bệnh nhân có hạt thấp dƣới da).
Viêm mao mạch: biểu hiện ở gan bàn chân, bàn tay dƣới dạng hồng ban.
Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch máu lớn gây hoại thƣ thật sự.
Teo các cơ cạnh khớp do giảm vận động, có thể gặp viêm gân (thƣờng
gặp ở gân Achille), đơi khi có đứt gân do các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo.
thƣờng gặp kén khoeo chân (kén Baker) có thể do tổn thƣơng dây chằng, bao
khớp, gân, cơ.
Biểu hiện nội tạng: tràn dịch màng phổi, xơ phổi, tràn dịch màng tim
(hiếm gặp), thƣờng gặp trong các đợt tiến triển của bệnh.
Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mãn tính hoặc xuất huyết tiêu
hóa do dùng thuốc methotrexate, corticoid hoặc NSAIDs chính là nguyên
nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT đa số gặp thiếu máu nhƣợc sắc hồng

7

cầu nhỏ, thƣờng kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, không đáp ứng
với điều trị sắt song đƣợc cải thiện khi điều trị viêm khớp. Các nghiên cứu
gần đây cho thấy thiếu máu liên quan đến các cytokine, mức độ hoạt động
bệnh và giảm erythropoietin có liên quan rõ rệt với nhau [17]. Quá trình viêm
làm ảnh hƣởng đến sự trao đổi chất sắt, các phân bào viêm, đặc biệt yếu tố
hoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin-1 (IL-1), và Interleukin-6 (IL-6)
đƣợc cho là góp phần vào bệnh sinh của thiếu máu mạn tính[18], [19].
Các biểu hiện ít gặp khác: rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hỏa...)
viêm mống mắt, khô mắt, khô miệng [20], nhiễm bột (thận), hội chứng đƣờng
hầm cổ tay, cổ chân [2], [21].
** Triệu chứng cận lâm sàng.
Xét nghiệm biểu hiện hội chứng viêm sinh học.
Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ tuỳ thuộc vào tình
trạng viêm khớp, trong đợt tiến triển tốc độ lắng máu giờ đầu thƣờng tăng
Tăng các protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C Reactive Protein),
fibrinogen, fibrin, gamma-globulin tăng [15].
Các xét nghiệm miễn dịch:
Tìm yếu tố dạng thấp trong huyết thanh bệnh nhân VKDT: yếu tố dạng
thấp RF (+) ở 70% số bệnh nhân bị bệnh VKDT với thời gian mắc bệnh trên 6
tháng. Ngồi ra yếu tố dạng thấp cịn dƣơng tính ở ngƣời già, lao phổi, phong,
sốt rét, giang mai, luput ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ, xơ gan.
Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide): đây
là một kháng thể đặc hiệu có trong huyết thanh bệnh nhân VKDT. Chỉ có một
tỉ lệ rất nhỏ anti-CCP dƣơng tính trong những ngƣời khoẻ mạnh và ngƣời có
bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho
VKDT. Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí là trƣớc khi có viêm

khớp và có giá trị tiên lƣợng VKDT có huỷ hoại khớp [22], [23]. Mối liên
quan giữa yếu tố dạng thấp, anti CCP, đáp ứng viêm hệ thống, mức độ hoạt
động bệnh, tỷ lệ tử vong...trong VKDT đang đƣợc nghiên cứu [24], [25].


8

Ngày nay một số marker sinh học đang đƣợc nghiên cứu để chẩn đoán
bệnh VKDT giai đoạn sớm [26], [27].
X quang quy ƣớc: chụp khớp tại cổ tay, bàn tay hoặc khớp tổn thƣơng; hình
bào mịn, hình hốc, hình khuyết đầu xƣơng, mất chất khoáng đầu xƣơng, hẹp
khe khớp.Tổn thƣơng bào mòn xƣơng đƣợc coi là tổn thƣơng đặc hiệu trong
bệnh VKDT, là một trong tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR
1987. Ở giai đoạn muộn trên X quang quy ƣớc cho thấy hình ảnh phá hủy khớp
nặng nề: lệch trục, biến dạng khớp [2].
Chụp cộng hƣởng từ (MRI): có độ nhạy cao trong phát hiện viêm màng
hoạt dịch và tràn dịch khớp cũng nhƣ biến đổi sớm ở sụn khớp và đầu xƣơng.
Siêu âm khớp: với độ phân giải cao siêu âm có thể phát hiện hiện tƣợng
tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thƣơng vỏ xƣơng, tổn thƣơng bào mịn
xƣơng ngay khi chƣa có biểu hiện lâm sàng hay trên X quang quy ƣớc. Siêu
âm còn đƣợc sử dụng để hƣớng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, tránh tiêm vào
mô, nhất là các khớp ở sâu nhƣ là khớp háng, khớp vai…[2], [15].
1.1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
 Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ
(American College of Rheumatology) năm 1987 (ACR 1987), gồm 7 yếu tố:
Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
Sƣng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay,
cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
Sƣng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay
Sƣng đau (viêm) có tính chất đối xứng.

Có hạt thấp dƣới da.
Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dƣơng tính.
X quang cổ - bàn tay điển hình.
Chẩn đốn xác định khi có ít nhất 4 trong 7 yếu tố, thời gian diễn biến
của bệnh ít nhất từ 6 tuần trở lên [2], [21].
 Từ năm 2010, Theo ACR và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu
(European League Against Rhumatism - EULAR) đã đƣa ra tiêu chuẩn mới


9

ACR/EULAR 2010 [15], [28] tiêu chuẩn này có thể chẩn đoán VKDT ở giai
đoạn sớm, các khớp viêm dƣới 06 tuần và thể ít khớp. Tuy nhiên cần ln theo
dõi đánh giá lại chẩn đốn vì nhiều trƣờng hợp đây cũng có thể là biểu hiện
sớm của một bệnh lý khớp khác không phải VKDT.
Đối tƣợng là các bệnh nhân
- Có ít nhất 1 khớp đƣợc xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng
- Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác
Biểu hiện

Điểm

A. Biểu hiện tại khớp
1 khớp lớn

0

2−10 khớp lớn

1

1−3 khớp nhỏ (có hoặc khơng có biểu hiện tại các khớp lớn)

2

4−10 khớp nhỏ (có hoặc khơng có biểu hiện tại các khớp lớn)

3

>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính

0

RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dƣơng tính thấp*

2

RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dƣơng tính cao*

3

C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường

0

CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tăng

1

D. Thời gian biểu hiện các triệu chứng
< 6 tuần

0

≥ 6 tuần

1

Chẩn đoán xác định là Viêm khớp dạng thấp khi số điểm ≥ 6/10
* Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường
* Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường


10

 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo EULAR [28].
Có ít nhất 3 khớp sƣng đau và ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:
Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
Tốc độ máu lắng giờ đầu ≥ 28 mm
Chỉ số Ritchie ≥ 9
Chỉ số Ritchie: đau tối đa là 78 điểm, hồn tồn khơng đau là 0 điểm,
giai đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên [15].
 Đánh giá mức độ hoạt động của viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố đánh giá mức độ hoạt động của VKDT: số lƣợng khớp đau,

số lƣợng khớp sƣng, các chỉ số xét nghiệm bao gồm ESR, CRP, mức độ đau
trên thang điểm VAS. Trên cơ sở các thơng số trên, ngƣời ta tính các chỉ số
kết hợp DAS, DAS28 hiệu chỉnh cho 28 khớp, SDAI, CDAI [29], [30].
Hai phƣơng pháp để tính DAS dựa vào CRP-hs, hoặc ESR, hiện nay trên
thế giới đều sử dụng song song hai phƣơng pháp này.
Cơng thức tính DAS 28-ESR=[0,56√

+0,28 √

+ 0,7 ln (máu lắng 1h)] + 0,014 (GH)
GH (General Health): đánh giá chung về tình trạng bệnh theo cảm nhận
của ngƣời bệnh dựa trên thang điểm VAS (Visual Analogue Scale), có giá trị
từ 0-100 mm.
Trong đó: số khớp sƣng, số khớp đau đƣợc đánh giá trên 28 khớp bao
gồm: khớp vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, khớp bàn ngón tay 1 đến 5, khớp liên
đốt gần ngón tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả 2 bên).
Vào trang http:// www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html, điền đủ các
thơng số của bệnh nhân để tính chỉ số DAS 28 của bệnh nhân đó
Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28 [31]
DAS28 < 2,6: Bệnh không hoạt động
2,6 ≤ DAS28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình
DAS28 > 5,1 : Hoạt động bệnh mức độ mạnh [30].


11

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS [32]
Trong cùng ngày bệnh nhân đƣợc thăm khám lâm sàng cẩn thận, tỷ mỉ
cân nặng. Chỉ số đau VAS theo thƣớc đo từ 0 đến 100mm, mặt sau của thƣớc

dài 100mm, chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau 10mm [33]

Hình 1.2. Thƣớc đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS
*Nguồn: theo Anderson J. K.và cs (2011) [29]

Các giai đoạn bệnh VKDT[34]: Có bốn giai đoạn tiến triển của bệnh
Giai đoạn 1: là giai đoạn sớm của bệnh VKDT. Giai đoạn này liên quan
đến tình trạng viêm ban đầu ở bao khớp và màng hoạt dịch, gây ra các triệu
chứng đau khớp, sƣng và cứng khớp.
Giai đoạn 2: là giai đoạn tồn phát của bệnh, tình trạng viêm của màng
hoạt dịch trở nên nặng nề hơn thông qua các màng mạch gây tổn thƣơng sụn
khớp, tình trạng sƣng đau và hạn chế vận động khớp ngày càng nặng và
thƣờng xuyên hơn.
Giai đoạn 3: đƣợc coi là VKDT nặng. Tình trạng viêm trong màng hoạt
dịch không chỉ phá hủy sụn khớp mà cả đầu xƣơng. Các triệu chứng của giai
đoạn này bao gồm đau, sƣng, giảm khả năng vận động, biến dạng khớp, yếu
cơ và teo cơ.
Giai đoạn 4: là giai đoạn cuối của VKDT, q trình viêm có thể giảm
nhƣng hậu quả là các khớp cứng, biến dang, đau và mất hoạt động hoàn toàn.


12

1.1.6. Điều trị (Mục tiêu, phƣơng pháp và nguyên tắc điều trị)
Mục tiêu:
Hạn chế tình trạng viêm và đau bằng các thuốc chống viêm giảm đau.
Cải thiện chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân, hạn chế dính khớp, biến
dạng khớp và sự tàn phế, vật lý trị liệu dự phòng mất chức năng của khớp.
Phƣơng pháp điều trị: Phối hợp các biện pháp không dùng thuốc (vật
lý trị liệu, phục hồi chức năng, tƣ vấn giáo dục, quản lý bệnh nhân..) và thuốc

Nguyên tắc điều trị thuốc:
Các thuốc DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) ngay từ
giai đoạn đầu, kết hợp với nhiều nhóm thuốc thuốc điều trị triệu chứng (chống
viêm giảm đau). Các thuốc điều trị có thể duy trì nhiều năm, thậm chí dùng
thuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu
quả. Riêng GC thƣờng chỉ sử dụng trong những đợt bệnh nặng tiến triển.
Các thuốc DMARDs kinh điển phác đồ thƣờng dùng có hiệu quả ít tác
dụng khơng mong muốn. Tuy nhiên trong trƣờng hợp có yếu tố tiên lƣợng
bệnh nặng cần điều trị tích cực ngay từ đầu xem xét chỉ định dùng thuốc
DMARDs sinh học sớm [35], [36].
Các quan điểm hiện nay về điều trị VKDT
* Điều trị triệu chứng:
Thuốc giảm đau: tùy mức độ đau của bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợp
Thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAIDs): có tác dụng ức chế tổng
hợp Prostaglandin bằng cách ức chế men Cyclooxygenase (COX).
Thuốc NSAIDs kinh điển có tác dụng ức chế COX1 và COX2 do đó vừa
có tác dụng chống viêm giảm đau vừa có nguy cơ viêm loét, chảy máu, thủng
dạ dày tá tràng. Thuốc ức chế chọn lọc COX2 (meloxicam, celecoxib,
Etoricoxib) là những thuốc có tác dụng chống viêm giảm đau, nhƣng hạn chế
tác dụng phụ trên dạ dày tá tràng.
Glucocorticoid (GC): thƣờng sử dụng liều thấp ngắn hạn hiện nay đƣợc
khuyến cáo, trong lúc chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có hiệu lực, nó có thể


13

đóng vai trị là một liệu pháp thay thế sự hiện diện của sản xuất cortisol tuyến
thƣợng thận nội sinh giảm [37], [38]. Sử dụng dài hạn (thƣờng ở những bệnh
nhân phụ thuộc GC hoặc có suy thƣợng thận do dùng GC kéo dài): tùy thuộc
từng cá thể có thể bắt đầu ở liều uống prednisolone 20 mg tƣơng đƣơng

methylprednisolone 16mg hàng ngày vào 8 giờ sáng. Khi đạt đƣợc đáp ứng
với lâm sàng và xét nghiệm, lúc đó giảm dần liều, duy trì liều thấp nhất (< 5
mg hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngƣng (nếu có thể) khi điều trị cơ bản có
hiệu lực [2], [15], [39].
* Các thuốc điều trị cơ bản bệnh DMARDs
Các thuốc DMARDs kinh điển bao gồm methotrexat, thuốc chống sốt rét
tổng hợp hydroxychlorroquin, sulfasalazine, leflunomid, cyclosporin A.
Trong đó Methotrexat đóng vai trị quan trọng trong ổn định bệnh.
Sử dụng các thuốc DMARDs sinh học là phƣơng pháp mới còn đƣợc gọi
là điều trị sinh học. Trên cơ sở hiểu biết cơ chế bệnh sinh, chức năng của mỗi
tế bào, mỗi cytokin mà hiện nay các thuốc sinh học đã tạo ra cuộc cách mạng
trong điều trị VKDT nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh, dung nạp tốt, đạt hiệu
quả kiểm soát tốt bệnh, tránh tổn thƣơng khớp, cải thiện triệu chứng, hạn chế
tàn phế, nâng cao chất lƣợng cuộc sống cho bệnh nhân. Chỉ định trong trƣờng
hợp bệnh VKDT kháng với các điều trị thông thƣờng và thƣờng kết hợp với
methotrexat nếu không có chống chỉ định. Sử dụng thuốc sinh học sớm đƣợc
khuyến cáo cho những bệnh nhân có các yếu tố tiên lƣợng nặng. Có thể lựa
chọn một loại thuốc khác nếu khơng đáp ứng sau ít nhất sau 3 tháng [36],
[40], [41]. Tác dụng phụ: nhiễm khuẩn cơ hội, nhiễm virus (viêm gan B, C),
lao. Điều trị sinh học có nguy cơ ung thƣ da đang đƣợc nghiên cứu [42].
Các thuốc ức chế TNF- alpha
+ Etanercept
Cơ chế tác dụng: etanercept liên kết với TNF- alpha. Tình trạng viêm
khớp giảm ngay sau mũi tiêm đầu tiên.
+ Infliximab
Cơ chế tác dụng: ngăn chặn TNF- alpha gắn với thụ thể của nó trong tế bào


14

Thuốc ức chế tế bào B: Rituximab là kháng thể đơn dòng khảm hoạt
động chống lại protein CD 20 chủ yếu đƣợc tìm thấy trên các tế bào lympho
B. Chỉ định với bệnh nhân có ít nhất RF hoặc anti CCP dƣơng tính. Khơng
dùng cho ngƣời nhiễm trùng nặng hoặc suy tim nặng. Khơng dùng cho trẻ em,
phụ nữ có thai và cho con bú.
Thuốc ức chế các Interleukin 6: Tocilizumab là kháng thể đơn dòng
kháng thụ thể IL-6. IL-6 là cytokin đa chức năng, phối hợp với methotrexat
chỉ định cho VKDT tiến triển từ trung bình đến nặng, ở bệnh nhân trƣởng
thành không đáp ứng DMARDs kinh điển hoặc thuốc kháng TNF - alpha [15].
1.2. Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hƣởng trong viêm khớp dạng thấp
1.2.1. Sinh tổng hợp cortisol
Vỏ thƣợng thận gồm 3 phần, phần ngồi là vùng cầu, phần giữa là vùng
bó và phần trong cùng là vùng lƣới. Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu
đƣợc điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali. Tuy nhiên,
vùng bó và vùng lƣới hoạt động nhƣ một thể thống nhất. Vùng bó và vùng
lƣới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ Adenocortico
tropic Hormone (ACTH) [43], [44].
Cấu tạo hóa học cortisol

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học cortisol
*Nguồn: theo Dvorak J. (2006) [45]

Cortisol là chất thuộc nhóm GC, cơng thức cấu tạo gồm 21 nguyên tử
cacbon có nhân cơ bản là prenan, nhóm “-OH” gắn ở vị trí 11, 17 và 21, đƣợc
tiết ra chủ yếu ở vùng bó và một số ít ở vùng lƣới của vỏ thƣợng thận [46]