Dược động học căn bản

23-Mar-19

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN

DƯỢC ĐỘNG HỌC CĂN BẢN
Ths Ds Hồng Kim Long

Mục tiêu
1. Trình bày được định nghĩa, cơng thức tính và ý nghĩa
trong điều trị của 4 thơng số: SKD, thể tích phân bố,
độ thanh thải, thời gian bán thải của thuốc
2. Liệt kê và phân tích được các yếu tố có thể ảnh
hưởng đến các thông số dược động học khi sử dụng
thuốc

1. Sinh khả dụng
2. Thể tích phân bố
3. Độ thanh thải
4. Thời gian bán thải

1. SINH KHẢ DỤNG
Sinh khả dụng là thông số biểu
thị tỷ lệ thuốc vao được vịng
tuần hồn chung ở dạng còn
hoạt tinh so với liều đã dùng
( F%), tốc độ ( Tmax), và cường
độ ( Cmax) thuốc thâm nhập
được vào vịng tuần hồn chung.

1

23-Mar-19

SINH KHẢ DỤNG

SINH KHẢ DỤNG

Đối với một dạng bào chế được cho dùng bằng
đường uống, có 2 loại sinh khả dụng
• SKD tuyệt đối:

F=

𝐴𝑈𝐶(𝑃𝑂)
𝐴𝑈𝐶( IV)

𝐿𝑖ề𝑢 𝐼𝑉

x 𝐿𝑖ề𝑢 𝑃𝑂

Đối với một dạng bào chế được cho dùng bằng
đường uống, có 2 loại sinh khả dụng
• SKD tương đối: được tính so với dạng bào chế
mẫu được chọn, cùng liều và cùng đường cho
thuốc
F=

AREA UNDER THE CURVE
• AUC là diện tích dưới đường cong biểu
diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc

trong máu theo thời gian: Cp-t
• AUC biểu thị lượng thuốc vào được
vịng tuần hồn ở dạng cịn hoạt tính
sau một thời gian t
- PP hình thang ( từ NĐ thuốc trong máu
tại các thời điểm)
- Phần mềm ( từ NĐ thuốc trong máu tại
các thời điểm)
- Suy ra từ các công thức liên hệ với
những thông số dược động khác, suy
ra từ Cl, Dose

𝐴𝑈𝐶 𝑑ạ𝑛𝑔 𝑡ℎử 𝑛𝑔ℎ𝑖ệ𝑚 (𝑃𝑂)
𝐴𝑈𝐶 𝑑ạ𝑛𝑔 𝑚ẫ𝑢 ( 𝑃𝑂)

Cách tính AUC
S : diện tích 1 hình thang
C1+ C2
S= 2 ( t2-t1)
AUC là tổng diện tích các
mảnh hình thang
AUC=

( 𝑪𝒊+𝑪𝒊+𝟏)(𝒕𝒊+𝟏−𝒕𝒊) 𝑪𝒕
+
𝟐



Ct là NĐ thuốc lần lấy mẫu cuối cùng

 : hế số góc của đồ thị biểu diễn sự

suy giảm nồng độ thuốc theo thời gian

2


23-Mar-19

Cách tính AUC:
• AUC bằng nhau nhưng tác dụng khơng giống nhau
Quan tâm đến 3 thông số : AUC, Tmax, Cmax

Suy ra từ các thơng số khác

AUC=

𝐹𝐷
𝐶𝑙

Tính AUC
Thời gian (h)
0
1
2
3
5
10
15

20
25
30

Tính AUC

Nồng độ ( mg/l)
0
37
50
55
70
60
45
20
10
2

3


23-Mar-19

Ý NGHĨA SKD
- Là cơ sở để lựa chọn chế phẩm
VD: amoxicillin và ampicilin có cùng phổ tác dụng nhưng SKD của ampicillin
là 30-50%, amoxicillin là 60-90%, do đó amoxicillin được ưu tiên sử dụng

Ý NGHĨA SKD
- Tương đương sinh học: Cho biết khả năng thay thế của thuốc generic

TĐSH(BE) BE=

𝐹 % 𝑔𝑒𝑛𝑒𝑟𝑖𝑐
𝐹 % 𝑐ủ𝑎 𝑡ℎ𝑢ố𝑐 𝑝ℎá𝑡 𝑚𝑖𝑛ℎ

x100

Hai thuôc chứa cùng liều hoạt chất có TĐSH khi chúng có SKD

đường uống
Lincomycin và clindamycin( 30% so với 90%)
- Là cơ sở để chọn đường đưa thuốc
Khi SKD tuyệt đối > 80%, có thể coi là thuốc hấp thu tượng tự tiêm tĩnh mạch.
Chỉ IV khi khơng uống được
F< 50% : Khó đạt yêu cầu tác dụng toàn thân,F > 50 % :Cho tác dụng toàn thân

giồng nhau trên cùng 1 cá thế
Sự khác nhau về tốc độ và vận tốc hấp thu được cho phép trong giới
hạn ≤ 20%
(trong trường hợp xử lý số liệu có chuyển log người ta dùng
giới hạn sự chênh lệch là 80 - 125%)

VD: Quinolon có SKD> 80% nên ưu tiên đường uống

2. THỂ TÍCH PHÂN BỐ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

• Là thể tích giả định
- Là thể tích mà lượng thuốc đưa vào cơ

thể phải được phân tán để có nồng độ
bằng với nồng độ huyết tương

4


23-Mar-19

THỂ TÍCH PHÂN BỐ
• V càng lớn thì sự phân bố ở mơ càng mạnh
• V nhỏ nhất là thể tích huyết tương ( 3L or 0,04
l/kg)
• V< 1l/kg: phân bố kém ở mơ:
theophyllin,gentamicin, warfarin..
• V> 5l/kg: phân bố nhiều ở mơ ( tuy nhiên
khơng dự đốn được mơ nào): digoxin, lidocain,

THỂ TÍCH PHÂN BỐ
C=

𝒎
𝑽

→ V=

𝒎 𝑫𝑭
=
𝑪𝒑 𝑪𝒑

Ý nghĩa: Giúp tính được lượng thuốc cần dùng

để đạt nồng độ mong muốn trong huyết tương
Ví dụ: Thể tích phân bố của Digoxin là 7l/kg, tính
liều digoxin cần đưa theo đường TM để đạt NĐ
điều trị trong máu là 1mcg/l

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Vd

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Vd

Kích thước: Thuốc có kt lớn thì Vd nhỏ do dễ bị
loại khỏi tế bào như các imunoglobulin-G
Tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương:
• Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương
- Vd cao: imipramin( V= 2100L)
• Thuốc gắn ít vào protein huyết tương
- Vd thấp : kháng thể đơn dịng( V=5L)

• Tuổi tác:
- người lớn tuổi albumin máu giảm, Cp tăng, Vgiam
- Trẻ ss: bilirubin canh tranh gắn vào pro/ht lam tang nđ
thuốc ở dạng tự do, V giam
• Bệnh lý: thay đổi số lượng or cấu trúc albumin
• Tương tác thuốc
- Một số thuốc đẩy thuốc khác khỏi vị trí gắn trên protein
Valproat natri chiếm chỗ phenytoin
NSAID chiếm chỗ warfarin

5

23-Mar-19

3. ĐỘ THANH LỌC (CLEARANCE)
• Số ml huyết tương được cơ quan nào đó lọc để
loại bỏ hồn tồn chất đó trong một phút
• Xảy ra ở : gan, thận, tuyến mồ hơi, nước bọt,
ruột…
• ClT = ClR + ClER
• ClT =

𝐿𝑖ề𝑢 𝑋 𝐹
𝐴𝑈𝐶0−∞

4. THỜI GIAN BÁN THẢI - T1/2

Ý NGHĨA CỦA CL
• Tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể:
V(t)= Cl x Cp
Cp: tiêm truyền TM liên tục: lấy máu sau tiêm truyền
Uống, IM: 5 x t1/2
• Tính được tốc độ truyền ( TĐ truyền = TĐ thải trừ)
V= Cl. Css
Cl: DĐH bậc 1: hằng định, bậc 0: khơng hằng định
Css: NĐ cần duy trì

THỜI GIAN BÁN THẢI - T1/2

Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong
huyết tương giảm đi một nửa
T1/2= 0,693/ke

ke : hắng số tốc độ thải trừ

6


23-Mar-19

Ý NGHĨA T1/2
•
•

5xt1/2: thời điểm thuốc đạt tt cân bằng
7x t1/2: NĐ thuốc trong máu còn chưa đầy 1% so với NĐ thuốc ban đầu, thời
điêm thuốc bài xuất hoàn tồn

•

Xác định số lần sử dụng thuốc
T1/2

Số lần dùng thuốc/ngày

< 4 giờ

Nhiều liều lắp lại ( 3-4 lần/ngày)

4-10 giờ

2 liều mỗi 12h

> 12 giờ

1 liều/ngày

• Liên hệ giữa thời gian bán thải và độ thanh thải, thể tích phân bố
At=V x Ct
T1/2 = 0,693V/Clt
Vt= Clt x Ct

5. Các yếu tố sinh lý, bệnh lý, ngoại lai
ảnh hưởng đến DĐH
Sinh lý

- pH dạ dày, cơ chế làm trống dạ dày
- pH máu, pH nước tiểu
- Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở
cầu thận
- Protein huyết thấp
- Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi

- Thiểu năng thận
- Thiểu năng gan
- Bệnh khác: đau nửa đầu, thiểu năng tim, béo
phì, giáp trạng
Yếu tố ngoại lai Thức ăn, rượu, thuốc lá, thuốc
Bệnh lý

Sinh lý

Sinh lý

- pH dạ dày, cơ chế làm trống dạ dày
- pH máu, pH nước tiểu
- Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu
thận
- Protein huyết thấp
- Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi

- pH dạ dày, cơ chế làm trống dạ dày: số lượng,
vận tốc hấp thu
SKD F
- pH máu, pH nước tiểu: sự phân bố ở mô và
tái hấp thu ở ống thận
V, Cl
- Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu
thận
hấp thu, đào thải thuốc
F, Cl
- Protein huyết thấp: tỷ lệ thuốc dạng tự do V,
Cl

7


23-Mar-19

Sinh lý
- Tuổi tác: sơ sinh, TE, người cao tuổi: quan
trọng nhất làm biến đổi về DĐH
- Sơ sinh: pH dạ dày ↑

thời gian lưu ở dd ↑
Hệ vk ruột kém hơn
Sự hấp thu

Các thuốc

↑

Ampicillin, erythromycin...

↓

Paracetamol, phenobarbital,...

Sinh lý
• Người cao tuổi
pH dd ↑
Lượng máu ở ruột giảm
Cơ chế làm rỗng dạ dày và nhu động ruột giảm
→ vận tốc hấp thu giảm( F ít thay đổi)
Lưu lượng lọc cầu thận giảm, tái hấp thu, bài tiết
của tiểu quản thận giảm
KL gan giảm, hoạt tính enzym gan giảm
→ t1/2 tăng

Sinh lý
• Trẻ em
pH nước tiểu ↓
Chuyển hóa ở gan ↓
Độ lọc thận ↓

Thuốc

Trẻ sơ sinh( t1/2)
h

Người lớn( t1/2)
h

Amoxicillin

4

1

Amikacin

6

2

Bệnh lý
• Thiểu năng thận
Giảm sức lọc cầu thận
Giảm thải trừ qua ống thận
→ t1/2 tăng
Các thuốc thải chủ yếu qua thận
Aminosid,penicillin, cephalosporin, Vancomycin,
Sulfonamid
Hiệu chỉnh liều: giảm liều, giảm số lần dùng hoặc
cả hai

8


23-Mar-19

Bệnh lý
• Thiểu năng gan
Sự hấp thu: F tăng, Tmax giảm
Sự phân bố: % gắn protein giảm → V tăng
Độ thanh thải: thường giảm
Thời gian bán thải thường tăng
Hiệu chỉnh liều khó thực hiện do khơng có thơng số đánh
giá chính xác tình trạng và mức độ tổn thương gan ( như
thông số Clcr ở thận)
BP: - Chọn thuốc thải qua thận chủ yếu or thải qua gan
dạng liên hợp glucuronic
- Tránh kê đơn các thuốc: bị khử hoạt mạnh bởi vịng
tuần hồn đầu or liên kết protein cao
- Giảm liều những thuốc CH qua gan qua Cyp P450

Các yếu tố ngoại lai- Rượu
Uống 1 lần

Nghiện

Ức chế
enzym

Cảm ứng

enzym

T1/2

Các yếu tố ngoại lai- Dinh dưỡng
CCLR dạ dày
Sự tiết mật
Tạo phức

Cảm ứng- Ức
chế enzym
gan, ruột

hấp thu

Hiệu ứng
VQLĐ

SKD

Các yếu tố ngoại lai- Thuốc lá
• Các TP trong khói thuốc lá cảm ứng hay ức
chế enzym gan
• Giảm albumin huyết→ giảm gắn thuốc
• Tăng phóng thích acid béo → cạnh tranh điểm
gắn thuốc
• Giảm ure, acid uric, creatinin huyết → rl cn
thận

9

23-Mar-19

• Các TP trong khói thuốc lá cảm ứng hay ức
chế enzym gan
• Giảm albumin huyết→ giảm gắn thuốc
• Tăng phóng thích acid béo → cạnh tranh điểm
gắn thuốc
• Giảm ure, acid uric, creatinin huyết → rl cn
thận

10