Đánh giá đáp ứng và tác dụng phụ của erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn III, IV tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp

PHỔI - LỒNG NGỰC

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA ERLOTINIB
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN III, IV
TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT TIỆP
ĐỖ THỊ PHƯƠNG CHUNG1, LÊ MINH QUANG2, NGUYỄN THỊ THU PHƯƠNG2
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng, sống thêm toàn bộ, đánh giá một số tác dụng phụ của Erlotinib.
Đối tượng và phương pháp: 40 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn III, IV được điều trị bước 2 bằng
Erlotinib 150 mg/ngày tới khi bệnh tiến triển.
Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng một phần là 70%, tỷ lệ kiểm soát bệnh là 87%. Sống thêm tồn bộ trung bình là
19,1 ± 1,4 tháng. Giảm triệu chứng cơ năng sau điều trị 1 tháng là 72,5%. Tác dụng phụ hay gặp của thuốc là
nổi ban, trứng cá trên da và buồn nôn là 17,5%, tiêu chảy: 12,5%.
SUMMARY
Objective: Evaluate OS, respone rate and side effect of Erlotinib.
Subjects and Methods: 40 patients with previous treated non-small cell lung cancer stage III, IV were
treated with Erlotinib 150mg/ngày until disease progression.
Result: The partial response rate was 70%. Clinical benefit was 87%. OS: 19,1±1,4 months. Side effect:
rash or ance 17,5% and diarrhea: 17,5%.
Conclusion: Erlotinib has efficacy in treatment the advanced adeno-carcinoma lung cancer.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu
do ung thư ở nhiều nước trên thế giới. Theo
Globocan năm 2012 cả thế giới có 1.824.701 ca mới
mắc ung thư phổi và 1.589.000 ca tử vong [1]. Tại Việt
Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 ở nữ và đứng
thứ nhất ở nam. Khoảng 40% ung thư phổi không tế
bào nhỏ khi được phát hiện đã có di căn khơng cịn
khả năng phẫu thuật. Khoảng 35% bệnh tiến triển tại
chỗ và 80 đến 85% bệnh nhân này sẽ tái phát sau
điều trị hóa xạ trị đồng thời tích cực. Với những bệnh

nhân ở giai đoạn muộn, điều trị hóa chất mang lại tỷ
lệ 30 đến 40% bệnh nhân có thời gian sống thêm 1
năm. Erlotinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase
của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì, được nghiên
cứu pha III so sánh ưu việt hơn so với hóa chất
Docetaxel trên bệnh nhân ung thư phổi đã thất bại
với hóa chất[2,3].

1
2

Đề tài chúng tơi nghiên cứu nhằm mục đích:
Đánh giá đáp ứng, sống thêm toàn bộ và đánh
giá một số tác dụng phụ của thuốc.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
40 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
sau khi đã thất bại với hóa chất bước một hoặc hai,
có đột biến EGFR, điều trị bằng Erlotinib từ tháng
1/2013 đến nay.
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hồi cứu và tiến cứu theo dõi dọc.
Tiêu chuẩn lựa chọn
Tuổi 18-70.

ThS.BS-PGĐ Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp
Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp

146

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


PHỞI - LỜNG NGỰC
Ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ giai đoạn
tiến xa sau khi thất bại với hóa chất.
GPB là ung thư biểu mơ tuyến, có đột biến
gen EGFR.

Tình trạng hút
thuốc
Đột biến gen

PS: 0-3.
Chức năng gan thận trong giới hạn bình thường.
Tiêu ch̉n loại trừ
Khơng có xét nghiệm đột biến gen EGFR hoặc
xét nghiệm gen EGFR khơng có đột biến.
Bệnh nhân được điều trị Erlotinib kèm tia xạ
triệu chứng.

Hút thuốc

35

87,5

Khơng hút

5

12,5

Exon 19

29

72,5

Exon 21

11

27,5

Nhận xét: Tuổi trung bình trong nghiên cứu:
51 ± 3,4. Nam chiếm tỷ lệ 80%, nữ chiếm tỷ lệ 20%.
Số bệnh nhân hút thuốc chiếm tỷ lệ cao 87,5%. Đột
biến gen trên exon 19 và exon 21 lần lượt là 72,5%
và 27,5%.
Vị trí di căn
Số bệnh nhân

%

Xương

12

30

Các bước tiến hành nghiên cứu

Gan

8

20

Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi khơng
phải tế bào nhỏ.

Hạch thượng địn

18

45

Màng tim

5

12,5

Màng phổi

12

30

40

100

Bệnh nhân PS 4.

Có đột biến EGFR.
Có bằng chứng bệnh tiến triển với hóa chất
bước 1.
Bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc Erlotinib
150mg, ngày uống 1 viên.
Trong thời gian điều trị, bệnh nhân được khám
đánh giá 2 tuần một lần, đánh giá bằng CT - Scan 3
tháng một lần.

Vị trí di căn

Tởng

Bệnh nhân di căn hạch thượng địn chiếm tỷ lệ
cao nhất: 18%, tiếp theo là di căn xương: 30%, di
căn màng phổi 30%.
Giai đoạn bệnh

Đánh giá có đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn
hoặc bệnh ổn định mỗi 3 tháng theo tiêu chuẩn đáp
ứng khối u đặc RECIST 1.1.

III

Đánh giá thời gian sống toàn bộ: là khoảng thời
gian từ khi dùng Erlotinib đến khi bệnh nhân tử vong.

IVB

IVA

Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.
Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS
16.0. Phân tích sống thêm theo phương pháp
Kaplan-Meier.
KẾT QUẢ

Nhận xét: Giai đoạn III, IVA, IVB tương ứng là
52,5%, 25%, 22,5%.
Thời gian xuất hiện đáp ứng cơ năng

Đặc điểm bệnh nhân
Giới
Tuổi

PS

Đặc điểm

Số bệnh nhân

%

Nam

32

80

Nữ

8

20

Tuổi trung bình

51±3.4

<60 tuổi

12

30

60 tuổi

28

70

0

8

20

1

12

30

2

20

50

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

Thời gian
xuất hiện đáp
ứng cơ năng

Thời gian

Số bệnh nhân

Tỷ lệ %

Sau 1 tháng

29

72,5%

Sau 2 tháng

8

20%

>3 tháng

3

7,5%

Tổng

40

100

Bệnh nhân đáp ứng cơ năng sau 1 tháng chiếm
tỷ lệ cao là 72,5%. Có 3 trường hợp đáp ứng sau 3
tháng, chiếm tỉ lệ 7,5%.
Đáp ứng thực thể sau điều trị 3 tháng
Đáp ứng
Hoàn toàn

Số bệnh nhân

%

0

0

147


PHỞI - LỜNG NGỰC

Một phần

28

70

Bệnh giữ ngun

7

17,5

Tiến triển

5

12,5

Kiểm sốt bệnh

35

87%

40

100%

n

Các tác dụng phụ đa phần ở độ I. Hay gặp nhất
là tác dụng phụ trên da với tỷ lệ 17,5%. Tiếp đó là
nơn chiếm tỷ lệ 17,5%. Tiêu chảy chiếm tỷ lệ 12,5%.
Giảm chức năng gan thận chiếm tỷ lệ 10% và chỉ ở
mức độ 2. Khơng có trường hợp nào bị viêm phổi
kẽ.

Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng một phần sau điều trị
là 70%, bệnh giữ nguyên 17,5%, có 5 bệnh nhân
tiến triển sau điều trị (12,5%). Lợi ích lâm sàng sau
điều trị đạt 87%.
Đáp ứng với điều trị và tình trạng đợt biến gen
EGFR
Đáp ứng

Khơng đáp ứng

Đột biến
Exon 19

22 (55%)

7 (17,5%)

Đột biến
Exon 21

6 (15%)

5 (12,5%)

Tổng

28 (70%)

12 (30%)

N
29 (72,5%)
11 (27,5%)
40 (100%)

Trong nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân đột biến
Exon 19 chiếm tỷ lệ cao hơn so với đột biến Exon
21. Tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hơn hẳn nằm trong
nhóm đột biến exon 19 (55%).
Thời gian sống thêm tồn bợ

Thời gian sống tồn bộ trung vị là 22,0 tháng.

Thời gian sống tồn bộ trung bình là 19,1 ± 1,4 tháng.
Tác dụng phụ của thuốc
Đợc tính

Đợ I

Đợ II

Đợ III

Độ IV

Tổng

Trên da (trứng
cá, ngứa, khô
da, nổi ban)

7

2

0

0

7/40
(17,5%)

7

0

0

5

0

0

0

0

0

0

4

0

Buồn nôn, nôn
Tiêu chảy
Viêm phổi kẽ
Giảm chức
năng gan

148

0

7/40
(17,5%)

0

5/40
(12,5%)

0

0/40
(0%)

0

4/40
(10%)

BÀN LUẬN
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đột biến
EGFR trên exon 19 chiếm tỷ lệ cao hơn đột biến trên
exon 20. Theo Mai Trọng Khoa và cs, trong 121
bệnh nhân UTP được xét nghiệm, tỷ lệ đột biến
EGFR là 64,2%[4]. Theo Mok TS, trong số 261 bệnh
nhân UTP Châu Á có đột biến gen EGFR, 56,3% đột
biến trên exon 19 và 42,5% các trường hợp có đột
biến L858R ở exon 21[5]. Nghiên cứu EURTAC trên

dân số Châu Âu, đột biến L858R trên exon 21 là
34%, đột biến trên exon 19 là 66%[2].
Trong nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân đột biến
Exon 19 chiếm tỷ lệ cao hơn so với đột biến Exon
21. Tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hơn hẳn nằm trong
nhóm đột biến exon 19 (55%). Một số nghiên cứu
trong đó Jackman DM, Riely GJ cho thấy những
bệnh nhân có đột biến gen EGFR sẽ cho tỷ lệ đáp
ứng thuốc cao hơn so với nhóm khơng làm xét
nghiệm gen, và đột biến exon 19 cũng cho tỷ lệ đáp
ứng với Erlotinib cao hơn so với vị trí khác[6,7].
Đáp ứng cơ năng sau điều trị là điều mà các
bác sỹ điều trị mong muốn cho bệnh nhân ở giai
đoạn muộn, đã thất bại với điều trị hóa chất. Các
triệu chứng cơ năng của bệnh nhân trong nghiên
cứu của chúng tôi bao gồm: ho, đau ngực, khó thở,
ho ra máu, đau do di căn. Hầu hết các bệnh nhân
giảm nhẹ triệu chứng trong tháng đầu chiếm tỷ lệ
72,4%. Có 8 bệnh nhân đáp ứng sau tháng thứ 2.
Một nghiên cứu ở Trung Quốc từ tháng 11/2003 đến
tháng 5/2005, Yang L tiến hành trên 91 bệnh nhân
KTBN tái phát, di căn sau khi đã thất bại với điều trị
hóa chất bước một, những bệnh nhân này được chỉ
định dùng thuốc kháng TKi, các triệu chứng của
bệnh được cải thiện 72,7%[8].
Đáp ứng thực thể chiếm tỷ lệ 30%, khơng có
bệnh nhân nào đáp ứng hồn tồn, 30% bệnh nhân
đáp ứng một phần. Lợi ích lâm sàng là 87%, bệnh
giữ nguyên là 65%. Trong nghiên cứu của chúng tơi
khơng có bệnh nhân nào đáp ứng hồn tồn, đó là

do bệnh nhân trong nghiên cứu được lựa chọn là
bệnh nhân giai đoạn 3, 4. Trong giai đoạn muộn, để
ổn định bệnh cũng là mục tiêu của bác sỹ điều trị. Vì
vậy hiệu quả thuốc được tính trên lợi ích lâm sàng.
Nghiên cứu của chúng tôi, lợi ích lâm sàng khá cao
là 87%, bệnh giữ nguyên là 65% cao hơn so với
nghiên cứu TRUST (69%)[9], nghiên cứu được thực
hiện trên bệnh nhân da trắng, nhưng tương tự kết
quả trong nghiên cứu của Mok trên bệnh nhân Châu
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


PHỞI - LỜNG NGỰC
Á. Điều đó cũng cho thấy kết quả có liên quan đến
chủng tộc, đáp ứng với thuốc của bệnh nhân Châu Á
tốt hơn.

EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer
(EURTAC): a multicentre, open-label, randomised
phase 3 trial. Lancet Oncol.2012;13 (3): 239.

Thời gian sống tồn bộ trung bình trong nghiên
cứu của chúng tơi là 19,1 ± 1,4 tháng. Thời gian
sống tồn bộ trung vị là 22,0 tháng. Thời gian sống
thêm trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với
nghiên cứu của tác giả Mok là 14,7 tháng, nghiên
cứu Maemondo trung vị sống thêm là 30 tháng với
bệnh nhân điều trị Tkis, bệnh nhân điều trị hóa chất
là 23,6 tháng[10].

3. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus
chemotherapy as first-line treatment for patients
with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a
multicentre, open-label, randomised, phase 3
study. Lancet Oncol. 2011;12 (8):735.

Tác dụng phụ thường gặp là nổi trứng cá, ban,
ngứa trên da ở mức độ I, II. Nổi ban, trứng cá trên
da thường xuất hiện vào ngày 15 sau dùng thuốc,
bệnh nhân được dùng corticoid bôi và tiêm các triệu
chứng trên da sẽ giảm dần. Mặc dù mới theo dõi
được số lượng bệnh nhân nhỏ, kết quả của chúng
tôi tương đương với một số nghiên cứu của các tác
giả Edward S Kịm, Yang L[11], nghiên cứu Riichiroh
Maruyama trên 489 bệnh nhân UTPKTBN độc tính
hay gặp trên nhóm dùng Erlotinib là nổi ban với tỷ lệ
76,2%. Ba bệnh nhân trong nhóm chết do tác dụng
phụ viêm phổi kẽ[12]. Nghiên cứu của Edward S Kim
trên 1466 bệnh nhân cũng cho thấy độc tính chủ yếu
của thuốc là nổi ban, trứng cá, chiếm tỷ lệ 49%, tiêu
chảy chiếm tỷ lệ 35%, hạ bạch cầu trung tính chiếm
tỷ lệ thấp 5% so với nhóm dùng Docetaxel tỷ lệ này
cao hơn nhiều 74%. Rụng tóc ít, chiếm tỷ lệ 3%[11].
Nghiên cứu của Tony S và cộng sự trên 1217
bênh nhân, độc tính chủ yếu của kháng TKi là sẩn
đỏ, trứng cá với tỷ lệ 66,2%, tiêu chảy có tỷ lệ
46,6%[8].
Số bệnh nhân dùng thuốc bị nơn, buồn nôn
chiếm tỷ lệ 17,5%. Tiêu chảy ở mức độ I chiếm tỷ lệ
thấp 12,5%. Bệnh nhân chỉ bị đi ngoài phân nát 2

đến 3 lần trong ngày. Ảnh hưởng lên chức năng
gan, thận ít gặp, có 4 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 10%.
Biểu hiện tăng men gan đến 100u/ml.
KẾT LUẬN
Điều trị Erlotinib cho bệnh nhân UTP giai đoạn
muộn đem lại hiệu quả giảm đáng kể các triệu
chứng cơ năng, nâng cao chất lượng sống cho
người bệnh. Các tác dụng phụ thường nhẹ, khơng
ảnh hưởng đến liệu trình dùng thuốc và sinh hoạt
của bệnh nhân.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. GLOBOCAN 2012 (IARC) Section of Cancer
information.
2. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib
versus standard chemotherapy as first-line
treatment for European patients with advanced
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

4. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Thị Lan Anh. Nghiên cứu
dịch tễ học phân tử đột biến gen tăng trưởng biểu
bì (EGFR) ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô
tuyến giai đoạn tiến triển. Tạp chí Ung thư học Việt
Nam. Số 1, 2012; 233-238.
5. Jackman DM. Exon 19 deletion mutations of
epidermal grow factor receptor are associated with
prolonged survival in non-small cell lung cancer
patients treated with gefitinib or erlotinib. Clin
Cancer Res 12, 3908-3914.
6. Riely GJ. Clinical course of patients with non small
cell lung cancer apidermal grow factor exon 19 and

exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib.
Clin Cancer Res 12, 839-844.
7. Yang L, Liu XY (2006), “Gefitinib in the treatment
of advanced non small cell
lung cancer”,
Zhonghua Zhongliu Zazhi 2006; 28(6): 474-7.
8. Boyer M, Horwood K et al (2012). “Efficacy of
erlotinib in patients with advanced non-small-cell
lung cancer: analysis of the Australian
subpopulation of the TRUST study”. Asia Pac J
Clin Oncol, 8(3), 248-254.
9. Maemondo M, Kobayashi K, Oizumi S, et al.
Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung
Cancer with Mutated EGFR, N Engl J Med.
2010;362(10): 2380-8.
10. Edward S Kim, Vera Hirsh, Tony Mok (2008),
“Gefitinib versus docetaxel in previously treated
non-small-cell-lung
cancer
(INTEREST):
a
randomised phase III trial”. Lancet 2008; 372:
1809-18.
11. Riichiroh Maruyama, Yutaka Nishiwaki, Tomohide
Tamura (2008), “Phase III Study, V-15-32, of
Gefitinib Versus Docetaxel in Previously Treated
Japenese Patients With Non-Small-Cell Lung
Cancer”, J Clin Onco 26: 4244-4252.
12. Reck M, Van Zandwijk N et al (2010). Erlotinib in
advanced non-small cell lung cancer: efficacy and

safety findings of the global phase IV Taceva Lung
Cancer Survival Treatment study. J Thorac Oncol,
5(10), 1616.

149